Ćwiczenie nr 3

SULFONAMIDY

PODZIAŁ SULFONAMIDÓW

I.

Niewchłanialne z przewodu pokarmowego

sulfaguanidyna

formosulfatiazol
ftalilosulfatiazol
sukcynylosulfatiazol

salazosulfapirydyna (sulfasalazyna) –

w jelicie grubym rozpada si

ę

na sulfapirydyn

ę

i kwas

5-aminosalicylowy

II.

Wchłanialne z przewodu pokarmowego

1. Krótko działaj

ą

ce

(okres półtrwania do 8 godz.)

sulfatiazol

sulfafurazol

sulfakarbamid

sulfadimidyna

2. O

ś

rednio długim działaniu

(okres półtrwania 8-20 godz.)

sulfadiazyna

sulfafenazol

sulfametoksazol

sulfaproksylina

3. O długim działaniu

(okres półtrwania powy

ż

ej 20 godz.)

sulfadimetoksyna

sulfametoksydiazyna

sulfametoksypirydazyna

III.

Stosowane miejscowo

mafenid

sulfanilamid

sulfacetamid

sól srebrowa sulfadiazyny

SPEKTRUM DZIAŁANIA

szerokie,
bakterie + niektóre pierwotniaki (kokcydia, toksoplazma)

Wra

ż

liwe:

Brucella spp. Bacillus spp., E. rhusiopathiae,
L. monocytogenes, Nocardia spp., Streptococcus
pyogenes., Chlamydia spp., Pneumocystis carini,
Cryptosporidium, kokcydia

Ś

rednio wra

ż

liwe:

- G-dodatnie tlenowe: gronkowce, enterokoki
- G-ujemne tlenowe: E. coli, Enterobacter spp., Proteus
spp., Klebsiella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus
spp., Pasteurella spp. Pseudomonas spp.

(ale P. aeruginosa oporny)

- Beztlenowe: Bacteroides spp., Fusobacterium spp.,
Clostridium perfringens

EFEKT DZIAŁANIA

: BAKTERIOSTATYCZNY

MECHANIZM DZIAŁANIA

Konkurencyjny antagonizm z kwasem
p-aminobenzoesowym (PABA)
(o miejsce wi

ą

zania na syntazie kwasu

dihydropteroilowego)

Brak PABA

→

zaburzenie syntezy kwasu foliowego

→

zaburzenie syntezy nukleotydów

→

hamowanie wzrostu

i podziału bakterii

Wi

ę

kszo

ść

bakterii korzysta z egzogennego PABA.

Drobnoustroje maj

ą

ce zdolno

ść

syntezy PABA

s

ą

niewra

ż

liwe na działanie sulfonamidów.

Sulfonamidy wywołuj

ą

stan bakteriostazy

drobnoustrojów, do ich całkowitej likwidacji
dochodzi przez komórki układu immunologicznego
gospodarza.

OPORNO

ŚĆ

- zmniejszenie powinowactwa syntazy kwasu

pteroilowego do sulfonamidów

- spadek przenikania leków do komórki bakt.

Oporno

ść

ma charakter krzy

ż

owy, rozwija si

ę

wolno

i wielostopniowo.

Oporno

ść

nabyta drobnoustrojów niegdy

ś

wra

ż

liwych

na sulfonamidy jest obecnie tak powszechna,

ż

e ich

warto

ść

terapeutyczna stosowanych pojedynczo (bez

poł

ą

czenia z antymetabolitami grupy folianowej -

diaminopirymidynami) jest stosunkowo niewielka.

FARMAKOKINETYKA

Wchłanianie
- niewchłanialne lub wchłanialne z p.pok.,
- sulfonamidy wchłanialne biodost

ę

pno

ść

po p.o. 70-90 %

- najszybciej wchłaniaj

ą

si

ę

krótko działaj

ą

ce

Dystrybucja
- po wchłoni

ę

ciu w ró

ż

nym stopniu wi

ążą

si

ę

z białkami

krwi (np. sulfakarbamid - 5%, sulfadimetoksyna - 98%)

- rozmieszczaj

ą

si

ę

w całym organizmie, najlepiej

przenikaj

ą

c do tkanek zmienionych zapalnie

- osi

ą

gaj

ą

wysokie st

ęż

enia w surowiczych jamach ciała

- w płynie mózgowo-rdzeniowym najwy

ż

sze st

ęż

enie

osi

ą

ga sulfadiazyna

-

ź

le przenikaj

ą

do ognisk martwiczych

- produkty rozpadu komórek i ropa znosz

ą

ich działanie

przeciwbakteryjne (wyj

ą

tek - mafenid)

Metabolizm

Zachodzi w w

ą

trobie.

Głównie reakcje acetylacji z dalszym sprz

ę

ganiem

z kwasem glukuronowym
(ale te

ż

inne reakcje np. hydroksylacji)

Metabolity powstałe w procesie acetylacji -
acetylopochodne - s

ą

znacznie gorzej rozpuszczalne

→

mo

ż

liwo

ść

krystalizacji w nerkach

→

działanie

nefrotoksyczne.

Mo

ż

liwo

ść

krystalizacji wzrasta w moczu o charakterze

kwa

ś

nym.

Wydalanie

Głównie z moczem, zarówno w formie niezmienionej,
jak i w formie metabolitów (glukuroniany dobrze
rozpuszczalne – łatwo wydalane).

Niezwi

ą

zana z białkami frakcja sulfonamidów podlega

przede wszystkim przes

ą

czaniu kł

ę

buszkowemu, co ma

znaczenie w terapii infekcji dróg moczowych.
Mog

ą

by

ć

te

ż

wydalane w procesie aktywnego transportu

w kanalikach proksymalnych.

Nieskoniugowane cz

ą

steczki niezdysocjowane ulegaj

ą

wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych
i wracaj

ą

do układu kr

ąż

enia.

- Wyst

ę

puj

ą

du

ż

e ró

ż

nice gatunkowe w długo

ś

ci okresu

półtrwania

INTERAKCJE

- synergizm hyperaddycyjny z diaminopirymidynami

(trimetoprim)

- antagonizm z lekami, których degradacja metaboliczna

prowadzi do powstania PABA np. z prokain

ą

czy penicylin

ą

prokainow

ą

- niesteroidowe leki przeciwzapalne nasilaj

ą

niepo

żą

dane

działanie sulfonamidów w stosunku do układu
krwiotwórczego

- pot

ę

guj

ą

hipoglikemiczne działanie sulfonylomocznika

- pot

ę

guj

ą

działanie leków przeciwzakrzepowych

STOSOWANIE

- stosowanie sulfonamidów ogólnie (systemowo)

rozpoczyna si

ę

od dawki uderzeniowej,

najcz

ęś

ciej 2-krotnie wy

ż

szej od kolejnych dawek

- podtrzymuj

ą

cych

- cz

ę

stotliwo

ść

podawania kolejnych dawek zale

ż

y

od szybko

ś

ci eliminacji leku,

sulfonamidy krótko działaj

ą

ce podaje si

ę

co 8 lub

12 godzin, dłu

ż

ej działaj

ą

ce co 24 godziny

DZIAŁANIA NIEPO

ŻĄ

DANE

-

działanie nefrotoksyczne -

zwłaszcza w moczu o charakterze kwa

ś

nym (zwi

ę

kszona

krystalizacja acetylopochodnych sulfonamidów), co mo

ż

e

objawia

ć

si

ę

bólem okolicy nerek, białkomoczem,

krwiomoczem (zwłaszcza sulfonamidy o krótkim działaniu)
zmniejszenie ryzyka nefrotoksyczno

ś

ci: zapewni

ć

dost

ę

p do wody, nie podawa

ć

subst. zakwaszaj

ą

cych

mocz, alkalizacja moczu

- alergie (wysypka, zaczerwienienia, obrz

ę

ki błon

ś

luz.,

stawów, w

ę

złów chłonnych)

- zaburzenia układu krwiotwórczego (niedokrwisto

ść

hemolityczna, granulocytopenia, trombocytopenia)

- zaburzenia ze strony p.pok. - nudno

ś

ci, biegunka,

spadek apetytu

DZIAŁANIA NIEPO

ŻĄ

DANE

- po podaniu kombinacji trimetoprim-sulfonamidy – u 0,25%

psów i kotów wyst

ę

puj

ą

ci

ęż

kie działania niepo

żą

dane

objawiaj

ą

ce si

ę

sztywnym chodem, zapaleniem stawów,

kulawiznami, wrzodziej

ą

cym wysi

ę

kowym zapaleniem skóry,

a tak

ż

e innymi zmianami skórnymi

- po podaniu sulfadiazyny lub sulfasalazyny u psów

mniejszych ras mo

ż

e pojawi

ć

si

ę

keratoconjuctivitis sicca

- stosunkowo rzadko – mo

ż

liwo

ść

martwicy w

ą

troby

i niedoczynno

ś

ci tarczycy

- u

ś

wi

ń

obserwowano działanie wolotwórcze po podaniu

z pasz

ą

sulfadimetoksyny i ormetoprimu

DZIAŁANIA NIEPO

ŻĄ

DANE

- po podaniu sulfonamidów mog

ą

wyst

ą

pi

ć

tak

ż

e

reakcje o charakterze idiosynkrazji (niezale

ż

ne od

wysoko

ś

ci dawki)

Stwierdzono je u psów rasy doberman pinczer po

zastosowaniu sulfadiazyny.

Objawy: zapalenie stawów, kł

ę

buszkowe zapalenie

nerek, ogniskowe zapalenie siatkówki, zapalenie
mi

ęś

ni, wysypki skórne.

PRZECIWWSKAZANIA

- choroby nerek
- choroby w

ą

troby

- samice ci

ęż

arne, noworodki

- zwierz

ę

ta wyniszczone i/lub z dysfunkcj

ą

układu

immunologicznego

- nie ł

ą

czy

ć

z PABA i analogami PABA m.in.

prokain

ą

, penicylin

ą

prokainow

ą

- nadwra

ż

liwo

ść

gatunkowa u kóz

Sulfonamidowe preparaty

wieloskładnikowe

Polisulfamid

(sulfadimidyna + sulfacetamid + sulfatiazol –
rozwtór do wstrzykiwa

ń

)

Polisulfalent

(sulfadimetoksyna + sulfadimidyna + sulfatiazol –
rozwtór do wstrzykiwa

ń

)

Antymetabolity grupy folianowej –

DIAMINOPIRYMIDYNY

TRIMETOPRIM

(w Polsce)

ORMETOPRIM
BAKWILOPRIM
ADITOPRIM
PIRYMETAMINA
DIAWERYDYNA

MECHANIZM DZIAŁANIA

Hamowanie reduktazy kwasu dihydrofoliowego
w syntezie kwasu foliowego

→

zahamowanie syntezy

nukleotydów

→

działanie bakteriostatyczne

Hamuj

ą

ten sam szlak metaboliczny co sulfonamidy,

ale na innym etapie.

EFEKT DZIAŁANIA

: BAKTERIOSTATYCZNY

dihydropterydyna +
PABA

sulfonamidy

kwas dihydropteroilowy + kwas glutaminowy

kwas dihydrofoliowy

trimetoprim

kwas tetrahydrofoliowy

SPEKTRUM DZIAŁANIA

szerokie
- tlenowe bakterie Gram-dodatnie i ujemne, słabiej na

bakterie beztlenowe

(nie obejmuj

ą

spektrum Mycoplasma sp., Mycobacterium sp.,

Chlamydia sp.i Pseudomonas aeruginosa)

Wra

ż

liwe drobnoustroje: MIC trimetoprimu

≤

1 µg/ml

OPORNO

ŚĆ

podj

ę

cie produkcji reduktazy niewra

ż

liwej na działanie

diaminopirymidyn

FARMAKOKINETYKA

Wchłanianie
- z przewodu pok. trimetoprim wchłania si

ę

w stopniu dobrym

Dystrybucja
- łatwo przechodzi przez błony komórkowe
- w ok. 60% ł

ą

czy si

ę

z białkami osocza

Metabolizm

- w w

ą

trobie przechodzi cz

ęś

ciowo przemiany metaboliczne,

głównie oksydacja, a nast

ę

pnie sprz

ę

ganie z kw. glukuronowym

U prze

ż

uwaczy trimetoprim jest bardzo szybko metylowany i ma

krótki okres półtrwania ok. 1 godz.
Alternatyw

ą

s

ą

inne zwi

ą

zki: bakwiloprim: u bydła okres półtrwania

10 godz., u

ś

wi

ń

2-5 godz.; aditoprim - u bydła 4-7 godz., u

ś

wi

ń

8-9

godz. a u koni 9-14 godz.

Wydalanie: przez nerki

SULFONAMIDY POTENCJONOWANE

sulfonamid (wchłanialny z p.pok.) + diaminopirymidyna

5 : 1

- mo

ż

liwo

ść

działania bakteriobójczego

- szersze spektrum - wzrost lub przywrócenie wra

ż

liwo

ś

ci

drobnoustrojów na sulfonamidy i trimetoprim

- mo

ż

liwo

ść

zmniejszenia wielko

ś

ci dawki - ni

ż

sza

toksyczno

ść

Synergizm hiperaddycyjny

• Trimetoprim, ormetoprim, bakwiloprim i aditoprim

stosowane s

ą

w kombinacjach z sulfonamidami

w infekcjach bakteryjnych, gdy

ż

wykazuj

ą

powinowactwo do bakteryjnej reduktazy kwasu
dihydrofoliowego

• Pirymetamina podawana jest głównie

z sulfonamidami stosowanymi przeciw

pierwotniakom, gdy

ż

wykazuje aktywno

ść

wobec

reduktazy kwasu dihydrofoliowego obecnej

u pierwotniaków (głównie kokcydiów)