POWIKŁANIA

ZAKRZEPOWO-

ZATOROWE W CHOROBIE

NOWOTWOROWEJ

Zakrzepica u chorych na

nowotwory

• Najczęstsze powikłanie i druga przyczyna

zgonów w tej grupie

• U ok. 15% chorych występują kliniczne

objawy zakrzepicy, w badaniach
autopsyjnych nawet u 90% chorych z ch.
nowotworową zakrzepica, a u ok. 50%
zatorowość płucna

• W chorobach rozrostowych ukł.

krwiotwórczego: gł. krwawienia, w guzach
litych: gł. powikłania zakrzepowo-zatorowe

Zakrzepica u chorych na

nowotwory

• Zespoły paraneoplastyczne pod postacią

idiopatycznej zakrzepicy żylnej mogą
wyprzedzać rozpoznanie nowotworu o miesiące
lub lata (w okresie 6-24 mies. po epizodzie DVT
u 10-20% wykrywany jest nowotwór)

• Prowadzenie intensywnej diagnostyki u

chorych z idiopatyczną DVT nie ma
uzasadnienia zarówno pod względem korzyści
klinicznych, ekonomicznych jak i
psychologicznych

Zakrzepica u chorych na

nowotwory

• Okresowe badania kontrolne zaleca się w

przypadkach gdy zakrzepica idiopatyczna:

–

wystąpiła u osoby > 50 rż.

–

miała charakter wieloogniskowy lub nawracający

–

miała nietypową lokalizację (wędrujące zapalenie
żył powierzchownych, zakrzepica małych tętnic
mózgowych i palców, zator płucny)

• Badania: rtg kl. piersiowej, USG j. brzusznej,

mammografia, kał na krew utajoną, markery:
CEA, PSA, LDH

Zakrzepica u chorych na

nowotwory

• Nowotwory w przebiegu których najczęściej

pojawiają się zaburzenia krzepnięcia:

– rak trzustki - ok. 30%
– rak płuca - ok. 30%
– rak żołądka - ok. 15%
– rak jelita grubego - od 3 do 16%
– rak jajnika - ok. 7%
– rak macicy - ok. 7%
– rak prostaty - od 2 do 7%

Zakrzepica u chorych na

nowotwory

• Ze strony gospodarza na częstość

zaburzeń hemostazy wpływają:

– stan odżywienia
– wydolność wątroby i nerek
– stan hormonalny organizmu
– wydolność fizyczna
– mobilność chorego

Patomechanizmy zakrzepicy

w chorobie nowotworowej

• Triada Virchowa - wystąpienie

zakrzepicy jest konsekwencją:

– zaburzeń przepływu krwi
– nieprawidłowości dotyczących

ściany naczyniowej

– niewłaściwego składu krwi

Triada Virchowa w aspekcie

powikłań zakrzepowo-

zatorowych w chorobie

nowotworowej

Zaburzenia

przepływu krwi

Zaburzenia ściany

naczyniowej

Nieprawidłowości

składu krwi

Unieruchomienie

(stan ogólny, ból)

Naciekanie

naczyń z zewn.

Obecność

prokoagulantów

(np. TF, CP)

Zastój

naczyniowy

(ucisk

przez guz)

Uszkodzenie

śródbłonka nacz.

Nadmierna

lepkość krwi

(

Ht, WBC, PLT,

paraproteinemia)

Niedotlenienie

(niedokrwistość)

 stęż. kortyzolu

( tPA,

 napięcie

naczynia)

Zatory z komórek

nowotworowych

Droga

aktywacji krzepnięcia

w chorobie nowotworowej

• komórki nowotworowe wytwarzają

cz. tkankowy (tissue factor - TF),
tworzy się kompleks TF-VIIa –
aktywacja toru
zewnątrzpochodnego krzepnięcia

• prokoagulant nowotworowy (Cancer

procoagulant –CP) bezpośrednio
aktywuje cz. X niezależnie od cz. VII

Droga

aktywacji krzepnięcia

w chorobie nowotworowej

•

komórki nowotworowe aktywują kaskadę

krzepnięcia na drodze pośredniej przez

sekrecję czynnika martwicy nowotworu (TNF

alfa) i IL1, cytokiny te aktywują monocyty i

komórki nabłonka naczyń do wytwarzania

czynnika tkankowego i aktywacji cz. VIIa

•

krążące komórki nowotworowe, monocyty i

komórki nabłonka naczyń z aktywnością

prokoagulacyjną indukują adhezję płytek

krwi i powstawanie małych ilości trombiny na

błonie komórek nowotworowych

Postacie zakrzepicy w

chorobie nowotworowej

• zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych -

najczęściej

– zwłaszcza nowotwory w miednicy małej i jamie

brzusznej, często powikłana zatorowością płucną

• zakrzepica żył kończyn górnych - znacznie

rzadziej

– sprzyja - powiększenie pachowych węzłów

chłonnych (np. chłoniaki), guzy śródpiersia,
cewniki centralne

– powikłania - zatorowość płucna-8-36%, przewlekła

niewydolność żylna 20-50%

Postacie zakrzepicy w

chorobie nowotworowej

• wędrujące zakrzepowe zapalenie żył

powierzchownych (zespół Trousseau)

– często nietypowa lokalizacja, np. klatka

piersiowa

– oporność na leczenie antykoagulacyjne
– możliwe spontaniczne regresje
– najczęściej nowotwory trzustki i inne p.

pokarmowego

Postacie zakrzepicy w

chorobie nowotworowej

• niebakteryjne zakrzepowe zapalenie

wsierdzia (endocarditis marantica )

– głównie gruczolaki p. pokarmowego

produkujące śluz, rak płuca, nowotwór
rozsiany

– zmiany wytwórcze na zastawkach
– osłuchowo: nowe szmery nad zastawką

mitralną i aortalną

– powikłania - rozsiana zatorowość tętnic

mózgowych, sercowych, śledzionowych,

nerkowych, kończyn dolnych (martwica)

Postacie zakrzepicy w

chorobie nowotworowej

• Zakrzepica żył wątrobowych - zespół

Budd-Chiari

– objawy - szybko narastające wodobrzusze,

powiększenie wątroby i śledziony, bóle
brzucha, zespół nadciśnienia wrotnego,
niewydolność wątroby, zagrożenie życia

– najczęściej w zespołach

mieloproliferacyjnych, hepatoma, w rakach
i mięsakach nerki i nadnercza, w raku płuca

Postacie zakrzepicy w

chorobie nowotworowej

• zakrzepica żyły wrotnej, śledzionowej,

trzewnych, nerkowych

– objawy – splenomegalia, wodobrzusze, bóle

brzucha, żylaki przełyku

– występuje najczęściej w przebiegu

przewlekłych zespołów

mieloproliferacyjnych oraz w nowotworach

wątroby, nerki, nadnerczy, także przy

ucisku guza na żyłę wrotną oraz w

przypadku zatoru żyły wrotnej komórkami

nowotworowymi

Postacie zakrzepicy w

chorobie nowotworowej

• zakrzepica drobnych tętnic mózgowych

– objawy przemijającego niedokrwienia oun

• zakrzepica drobnych naczyń palców

– pieczenie dłoni i stóp, bóle, rumień, martwica

– najczęściej w

zespołach mieloproliferacyjnych

• mikroangiopatia zakrzepowa oraz pojawienie się

antykoagulanta toczniowego

– niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna
– TTP/HUS (przyczyną jest agregacja płytek z powodu

braku metaloproteinazy osoczowej rozkładającej
wielkocząsteczkowe multimery cz. v. Willebranda)

Jatrogenne przyczyny

zaburzeń hemostazy u

chorych na nowotwory

• leczenie chirurgiczne  3-5x prawdopodobieństwo

zakrzepicy u chorych operowanych z powodu
nowotworu w stosunku do pacjentów operowanych z
przyczyn nienowotworowych

– rozległość zabiegu
– czas unieruchomienia

• chemio-, hormono- i radioterapia  ryzyko zakrzepicy

– uwolnienie prokoagulantów i cytokin,  aktywność

fizjologicznych inhibitorów (AT III, białko C),
upośledzenie fibrynolizy, zab. metabolizmu wit. K
w wątrobie, toksyczne uszkodzenie śródbłonka

Jatrogenne przyczyny

zaburzeń hemostazy u

chorych na nowotwory

– np. zsp. Budd-Chiari po ARA-C, dakarbazynie
– mikroangiopatia zakrzepowa po mitomycynie,

doksorubicynie, napromienianiu całego ciała

– VOD - gł. po zabiegach transplantacji szpiku

(busulfan, napromienianie całego ciała)

– połączenie hormono- i chemioterapii: ryzyko

zakrzepicy 10%

• stosowanie czynników wzrostu (G-CSF,

erytropoetyny) oraz cewników żylnych

Profilaktyka p-zakrzepowa u

chorych na nowotwory

• Wskazania:

– okres okołooperacyjny do pełnego

uruchomienia

– chorzy leżący poddawani chemioterapii
– chorzy z przebytym w przeszłości epizodem

zakrzepowo-zatorowym

– gdy masa guza upośledza odpływ żylny z

dolnych partii ciała

– chorzy z cewnikami centralnymi

Leczenie zakrzepicy u

chorych na nowotwory

• heparyna

– niefrakcjonowana 7-10 dni: 5000 j. bolus,

potem 30000 j./24h pod kontrolą APTT (>
1,5 do 2x). Po 5-6 dniach antykoagulanty
pod kontrolą INR z uwzględnieniem p-
wskazań

– heparyny niskocząsteczkowe

• leczenie trombolityczne

– do tygodnia od wystąpienia objawów

Zespół wykrzepiania

śródnaczyniowego

• Występuje u 10-75% chorych na

nowotwory

• Szczególna skłonność w przebiegu:

– chłoniaków immunoblastycznych,

czerniaka, ostrych białaczek
(promielocytarna, mielomonocytowa)
raka jajnika, płuca (zwł.
drobnokomórkowego), piersi, żołądka

DIC - PATOGENEZA

Czynniki powodujące masywną aktywację

krzepnięcia i  produkcję trombiny:

  uwalnianie lub ekspresja cz. tkankowego

(tissue factor) z powodu:

– Wnikania do krążenia tromboplastyn

tkankowych, rozległego uszkodzenia

śródbłonków powodującego  odsłonięcie

cz. tkankowego,  ekspresji cz.

tkankowego przez monocyty w

odpowiedzi na endotoksyny lub działanie

cytokin

DIC - PATOGENEZA

• Wtórna aktywacja fibrynolizy:

– Uszkodzenie tkanek   uwalnianie t-

PA   produkcja plazminy  wtórna

aktywacja fibrynolizy 

rozpuszczanie fibryny ale też
czynników krzepnięcia oraz
produkcja FDP, które zaburzają
polimeryzację fibryny i upośledzają
funkcję płytek  krwawienie

P athop6.gif

DIC - PATOGENEZA

DIC – proces dynamiczny. Przebieg zależy od:

– Przyczyny
– Szybkości szerzenia się

• Gdy powoli  pojawia się nadmiar prokoagulantów 

tendencja do zakrzepicy. Dopóki watroba kompensuje

utrate czynników krzepniecia a szpik kostny utrate plytek

krwawienie nie wystepuje 

obraz przewleklego

skompensowanego DIC. Klinicznie bez objawów albo

powiklania zakrzepowe zylne lub tetnicze

• Gdy przebieg gwałtowny  masywna zakrzepica,

niewydolnosc narzadowa, skaza krwotoczna 

obraz

ostrego zdekompensowanego DIC

OSTRY DIC – OBRAZ

KLINICZNY

• Krwawienie

– Wybroczyny, krwiaki, krwawienie z ran,

wkłuć dożylnych, z p. pokarmowego, do OUN,
po operacjach – krwawienie wokół drenów,
cewników, tracheostomii, do jam ciała

• Ostra niewydolność nerek u 25-40%

– Mechanizmy: mikrozakrzepy w naczyniach

nerkowych powodujące niedokrwienie i
martwicę kory, spadek ciśnienia i sepsa mogą
powodować ostrą martwicę cewek nerkowych

OSTRY DIC – OBRAZ

KLINICZNY

• Uszkodzenie wątroby – u 19%

– Często żółtaczka z powodu uszkodzenia

wątroby i hemolizy

• Powikłania pulmonologiczne – u 16%

– Krwotok płucny, krwioplucie, duszność, ARDS

• Zajęcie OUN – u 2%

– Drgawki, śpiączka objawy ogniskowe
– Krwawienie do OUN szczególnie częste w M3

(u 40%)

PRZEWLEKŁY DIC –

OBRAZ KLINICZNY

• Pacjenci często bezobjawowi
• Powikłania zakrzepowe:

– Żylne: zakrzepica żył kończyn dolnych
– Wędrujące zapalenie żył

powierzchownych (zsp. Trousseau)

– Tętnicze: w obrębie kończyn, naczyń

nerkowych, OUN

• Rzadko krwawienia, gł. śluzówkowe

OSTRY DIC -

ROZPOZNANIE

• Małopłytkowość
• Anemia hemolityczna mikroangiopatyczna
• Badania układu krzepnięcia wykazujące zarówno 

powstawanie trombiny jak i pobudzenie fibrynolizy

  D-dimer (ELISA)– najczęstszy nieprawidłowy

parametr u pacjentów z DIC

  FDP
  PT i APTT
  fibrynogen
  poziom fizjologicznych inhibitorów krzepnięcia:
– AT III ( aktywność na początku wstrząsu septycznego

 zły czynnik prognostyczny),  białko C i S

INNE STANY PRZEBIEGAJĄCE

ZE WZROSTEM FDP LUB D-

DIMERÓW

• Zatorowość płucna
• Zawał serca
• Niektóre choroby nerek
• Zakrzepica żył kończyn dolnych
• Uszkodzenie wątroby
• Doustne leki antykoncepcyjne

DIC - ROZPOZNANIE





D-dimer





FDP

N lub 



Fibrynogen

N



TT

N



APTT

N



PT

N lub 



Liczba płytek

Przewlekły DIC

Ostry DIC

Parametr

DIC - LECZENIE

• Część pacjentów nie wymaga szczególnego

leczenia koagulopatii ze względu na krótki czas jej

trwania lub małe ryzyko krwawienia lub zakrzepicy

• Zasadnicze znaczenie ma leczenie przyczynowe

• Koncentraty krwinek płytkowych i czynników

krzepnięcia

– Nie jest celowe ich podawanie u pacjentów,

którzy nie krwawią

– Wskazane u chorych krwawiących lub

poddawanych procedurom inwazyjnym

– Wskazane utrzymywanie stężenia fibrynogenu na

poziomie > 100 mg/dl

DIC - LECZENIE

Heparyna
• Teoretycznie podawanie w celu przerwania

wykrzepiania logiczne

• Ograniczenia: nasilenie krwawienia,

niedostateczny efekt p-zakrzepowy ze

względu na brak AT III

• Praktycznie brak kontrolowanych badań

wykazujących jej skuteczność w hamowaniu

wykrzepiania i mało dowodów, że poprawia

funkcję narządów wewnętrznych

DIC - LECZENIE

Heparyna – dawkowanie:
• iv

– Aktywność AT III powinna być blisko

normy (tj. 80-100%)

– Bez bolusu
– Dawka początkowa 500j / h  APTT ok.

45s. Gdy widoczny efekt  uzupełnienie

czynników krzepnięcia

• Heparyny niskocząsteczkowe: skuteczność

podobna, mniejsze ryzyko krwawień

DIC - LECZENIE

Koncentrat aktywowanego białka C

• Aktywność przeciwzapalna i przeciwzakrzepowa
• Przeciwzapalna: poprzez bezpośredni wpływ na

komórki śródbłonka i hamowanie ekspresji cząstek
adhezyjnych

• Wskazane gł. we wstrząsie septycznym
• Drotrekogin alfa (Xigris), dawka 24 g/kg mc./h

Antytrombina III

• Oprócz działania p-zakrzepowego może mieć też

działanie p-zapalne poprzez  poziomu interleukiny 6

i TNF

DIC - ROKOWANIE

• Ostry DIC – śmiertelność 40 – 80%

w zależności od choroby
podstawowej

• Czynniki ryzyka zgonu: wiek,

stopień niewydolności narządowej