Diagnostyka 18.01.2005

Diagnostyka schorzeń wątroby

Żółtaczka- żółte zabarwienie skóry i/lub twardówki gdy stężeni bilirubiny >2-2,5mg/dl

• Diagnostyka- po pierwsze należy ustalić czy obraz kliniczny odpowiada hiperbilirubinemii z przewagą bilirubiny związanej, czy nieziązanej

• Żółtaczka= hiperbilirubinemia

• Cholestaza- wzrost stężenia kwasów żółciowych w surowicy

• Wzrost stężenia bilirubiny w surowicy może być spowodowany jej nadprodukcją (przyczyna przedwątrobowa), nieprawidłowym wychwytem, sprzęganiem z kwasem glukuronowym lub wydalaniem do żółci (przyczyny wątrobowe i zawątrobowe)

• Bilirubina- główny produkt degradacji hemu w 80% jest metabolitem Hb starzejących się erytrocytów w układzie siateczkowo- śródbłonkowym, w 15% pochodzi z nieefektywnej erytropoezy, w 5% z cytochromów i innych związków zawierających hem.

• Transport osoczowy- bilirubina niezwiązana wytwarzana w układzie siateczkowo- śródbłonkowym jest uwalniana do krwi i transportowana przez albuminy, tworząc z nimi ścisłe lecz odwracalne wiązanie. U zdrowych ta forma stanowi 90% bilirubiny w surowicy. Pozostałe 10% stanowi bilirubina związana z kwasem glukuronowym- ta część jest rozpuszczalna w wodzie, więc ulega filtracji i wydalaniu przez nerki.

• Wychwyt wątrobowy- bilirubina niezwiązana jest szybko wychwytywana przez hepatocyty w 2 etapach:

1. transport przez błonę zatokową hepatocytów z udziałem nośników

2. wychwyt wewnątrzkomórkowy- nasilany przez 2 białka wiążące w cytozolu- ligandyny Y i Z

• Koniugacja wątrobowa- przed wydaleniem do żółci bilirubina jest koniugowana z kwasem glukuronowym w retikulum endoplazmatycznym hepatocytów przez glukuronylotransferazę (UDP-GT) i w postaci dwuglikuronianu bilirubiny (80%) oraz monoglikuronianu bilirubiny (20%) wydalana do żółci

• Bilirubina w jelicie przekształcana jest do streptobilinogenu, który w części wydalany jest wraz ze stolcem, a w części wchłaniany do krążenia wrotnego, skąd może przedostawać się do wątroby i tu przekształcany jest z powrotem do bilirubiny, lub do nerek gdzie powstaje urobilinogen wydalany z moczem.

Bilirubina całkowita:

Noworodki 1 doba- 6,8-68,0 umol/l, 0,4-4mg/dl

Noworodki 3 doba- 17,1-171umol/l; 1,0-10,0mg/dl

Niemowlęta 1 miesiąc- 5,2-17,1umol/l; 0,3-1,0mg/dl

Dorośli- 3,4-17,0umol/l; 0,2-1,0mg/dl

Bilirubina bezpośrednia:

Dorośli- 0-0,68umol/l; 0-0,4mg/dl

Materiał- krew żylna na skrzep. Hemoliza zawyża wynik, a pr. UV zaniżają (przechowywać bez dostępu światła).

HIPERBILIRUBINEMIA NIEZWIĄZANA- przyczyny:

1. wzrost produkcji w wyniku rozpadu Hb lub innych białek hemu:

• hemoliza

• nieefektywna erytropoeza

• wzrost przemiany wątrobowej hemu

2. nieprawidłowy wychwyt wątrobowy:

• obniżony dowóz do wątroby

• leki

• zespół Gilberta typ I

3. nieprawidłowa koniugacja wątrobowa:

• okres noworodkowy

• mleko matki

• zespół Crigler- Najjara

• zespół Gilberta typ II

• leki

• zespół Lucey'a- Driscolla

HIPERBILIRUBINEMIA ZWIĄZANA- przyczyny:

1. defekty wydalania wątrobowego:

• niedrożność dróg żółciowych

• zanik dróg żółciowych

• żółtaczka wątrobowa

• pierwotna marskość żółciowa

• pierwotne stwardniające zapalenia dróg żółciowych

• zespół Rotora

• zespół Dubin- Johnsona

NADPRODUKCJA BILIRUBINY:

1. hemoliza- choroby układu krwiotwórczego, zaburzenia metaboliczne, zatrucia

2. wzrost stężenia bilirubiny wynikający ze skrócenia czasu życia krwinek na ogół jest niewystarczający do wywołania żółtaczki, ponieważ wątroba ma duży potencjał wychwytu bilirubiny, jej koniugacji i wydalania do żółci (talasemie, niedokrwistość sierpowata, hemoglobinopatie)

3. hiperbilirubinemia niezwiązana- ASPat, ALAT, GGTP, fosfataza alkaiczna (FA)- w normie

NIEPRAWIDŁOWY WYCHWYT WĄTROBOWY:

1. spadek dostarczania bilirubiny niezwiązanej (zastoinowa niewydolność krążenia, zespolenia wrotno- układowe)

2. defekt układu wychwytującego- konkurencja leków o miejsce wiązania lub choroby wrodzone (zesp. Gilberta I)

3. zesp. Gilberta typ I:

• bezobjawowa, łagodna hiperbilirubinemia

• dieta niskokaloryczna powoduje wzrost stężenia bilirubiny, a fenobarbital jej spadek

• większości osób nie trzeba leczyć

• w pacjentów z bilirubiną w surowicy >3-4mg/dl ze złym samopoczuciem, osłabieniem, dyspepsją, niekiedy tkliwością brzucha korzystne może być stosowanie fenobarbitalu (15mg/kg)

NIEPRAWIDŁOWA KONIUGACJA:

1. fizjologiczna żółtaczka noworodków- niedojrzałość UDP-GT. Wzrost stężenia bilirubiny bo 5-6mg.dl, a następnie w ciągu 7-10 dni spadek do wartości prawidłowych. U wcześniaków może trwać dłużej.

2. hirerbilirubinemia u niemowląt karmionych piersią- zahamowanie UDG-GT przez 3-alfa-20-beta-pregnanediol obecny w mleku

3. zesp. Lucey'a-Driscolla- niezidentyfikowany inhibitor UDP-GT w mleku matki

4. zesp. Crigler- Najjara typ I- ciężka żółtaczka, enzymy wątrobowe i kwasy żółciowe w normie, bilirubina niezwiązana >20mg/dl, oporny na fenobarbital, niewykrywalna aktywność UDP-GT, żółć bezbarwna

5. zesp Crigler- Najjara typ II- bilirubina <20mg/dl, odpowiada na fenobarbital, żółć zabarwiona, zawiera głównie monoglukuronian bilirubiny

DEFEKTY WYDALANIA WĄTROBOWEGO:

1. niedrożność wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych- przewaga bilirubiny związanej, ciemny mocz, kał w kolorze gliny, wzrost stężenia kwasów żółciowych, wzrost FA i GGTP, często też AspAT i ALAT

2. zanik zewnatrzwątrobowych dróg żółciowych- często u niemowląt

3. niemowlęce zapalenie wątroby- towarzyszy mu wzrost stężenia AFP >40mg/ml i często niedobór alfa-1-antytrypsyny

4. żółtaczka wątrobowa:

• pierwotne uszkodzenie hepatocytów i kanalików żółciowych

• usuwanie bilirubiny wolniejsze niż jej synteza=> przewaga bilirubiny związanej nad niezwiązaną

• mocz ciemny, stolec jasny, powyżej 10x wzrost AspAT i ALAT (ALAT>AspAT), często wzrost GGTP, FA i kwasów żółciowych

• przyczyny- virusy, toksyny, procesy autoimmunologiczne

• dalsza diagnostyka- markery WZW, przeciwciała przeciw mm gładkim, DNA, mikrosomom, wywiad w kierunku nadużywania alkoholu i leków

5. wrodzone nieprawidłowości wydalania sprzężonych anionów organicznych i koproporfiryny:

• zesp. Dubin- Johnsona- bezobjawowa, przewlekła, nieznaczna hiperbilirubinemia związana, pozostałe parametry biochemiczne w normie, w trakcie doustnej cholecystografii nawet przy podwójnej dawce kontrastu nie udaje się uwidocznić woreczka żółciowego, koproporfirynuria całkowita w normie, ale ok. 80% to izomer typu I (norma do 40%)

• zesp. Rotora- podobny ale mniej nasilony

6. cholestaza:

• to mikroskopowo stwierdzony zastój żółci w wątrobie i przedostawanie się do dwunastnicy zmniejszonej ilości żółci

• może być ostra i przewlekła

• obraz kliniczny:

cholestaza ostra- żółtaczka, świąd, może być ból kolkowy. Przy współistnieniu zakażenia przewodów żółciowych i/lub zapalenia pęcherzyka żółciowego- gorączka, słabość, senność, inne objawy ostrej fazy

cholestaza przewlekła- chudnięcie, biegunka tłuszczowa, utrata apetytu, osteomalacja, zaburzenia krzepnięcia krwi, ślepota, osłabienia nn-mm

• Biochemia:

Ostra- wzrost FA i GGTP, często hiperbilirubinemia związana, może wystąpić wzrost AspAT i ALAT, przy zakażeniu leukocytoza, wzrost OB i CRP

Przewlekła- wzrost FA i GGTP, może wystąpić hiperbilirubinemia związana, hipercholesterolemia, hipokalcemia, wzrost czasu protrombinowego

• Stany z cholestazą:

• Wewnątrzwątrobowe- pierwotna marskość żółciowa, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, cholestaza polekowa, ciężarnych, poalkoholowa, w przebiego niewirusowych chorób zakaźnych

• Zewnątrzwątrobowe- kamica, neo, awężenia pooperacyjne, zapalenie trzustki, torbiele przewodu żółciowego wspólnego, zesp. Mirizziego

Typ żółtaczki	Bilirubina związana	Wydalanie z moczem		Sterkobilinogen w kale
					Bilirubiny	urobilinogenu
Przedwątrobowa	<0,20	brak	↑lub n	↑
Wątrobowa	0,20-0,70	Ewentualnie obecna	↑lub n	↓lub n- im większa cholestaza tym mniej sterkobilinogenu
Pozawątrobowa	>0,50	Obecna	↓lub n	↓

Bilirubina daje ciemne zabarwienie moczu.

AMINOTRANSFERAZY:

• Wykrywanie uszkodzenia hepatocytów, w razie chorób przewlekłych ich ocena nie odzwierciedla stopnia zaawansowania choroby

• W stanach ostrych wzrastają nawet 100x, w stanach przewlekłych wzrost jest niższy

• Stosunek AspAT/ALATprzydatny w różnicowaniu wirusowego i alkoholowego zapalenia wątroby. W WZW >1,0 wskazuje na początek rozwoju marskości, u alkoholików zazwyczaj >2,0

FOSFATAZA ALKAICZNA:

• Jej stężenie wzrasta też w innych chorobach, głównie kości, a jej wartości zmieniają się z wiekiem, ilością wypalanych papierosów, zależą od wzrostu i wagi

• Przy zaburzeniach wydalania żółci jej stężenie wzrasta nawet 15x

• Jest pierwszym biochemicznym markerem cholestazy

• W marskości jej aktywność poniżej normy

Niedrożność:	FA	Bilirubina
Przewodu wątrobowego	↑	N
Przewodu żółciowego wspólnego	↑	↑

5-NUKLEOTYDAZA:

• Enzym obecny w wielu narządach

• Wykazuje dużą zgodność z poziomem FA

• Oznaczenie przydatne dla potwierdzenia etiologii chorób w których wzrasta FA oraz monitorowania przebiego przerzutów do wątroby

INNE:

• LDH- szczególnie izoenzym 5, marker mało czuły, oznaczany dla wykrycia neo wątrobi i martwicy hepatocytów

• Cholinesteraza- spada w marskości

• Aminopeptydaza leucynowa- wzrasta w przewlekłych chorobach wątrody, szczególnie z cholestazą

	AspAT	ALAT	LDH	FA	GGTP	ChE
Ostre zap.	↑↑↑	↑↑↑	↑	↑ lub n	↑ lub n	n
Przewlekłe zap.	↑↑	↑↑	↑	↑	↑↑	↓ lub n
Uszkodzenie poalkohol.	↑	↑	↑	n	↑↑↑	n
Cholestaza	↑ lub n	↑	n	↑↑	↑↑↑	n
Marskość	↑ lub n	↑ lub n	↑ lub n	↑↑	↑↑	↓
Nowotwór	↑ lub n	↑	↑↑↑	↑↑	↑↑↑↑	↓↓

BIAŁKA:

• Albuminy (12-15g/d), czynniki krzepnięcia I, II, V, VII, IX, XI, transferyna, ceruloplazmina, hepatoglobina alfa-1-antytrypsyna

• Marskość- ↓albuminyi alfa-1-globuliny, wzrastają gamma-globuliny

• Cholestaza- wzrost alfa-2-beta-globuliny

• Choroba alkoholowa- wzrost IgA

• Oznaczenie czasu protrombinowego metodą Quika- ocena wątrobowych czynników krzepnięcia

• Poziom produktów degradacji fibrynogenu

LIPIDY:

• Marskość- cholesterol- ok., w fazie niewyrównanej spada

• Cholestaza- ↑cholesterol i fosfolipidy, często lub ↑ TG, ↓HDL, czuły marker lipoproteina X

KWASY ŻÓŁCIOWE:

• Badanie na czczo- różne metody enzymatyczne i radioimmunologiczne

• Są bardziej czułe niż bilirubina w diagnostyce chorób wątrobowokomórkowych

• Marskość ↑↑, największy w marskości żółciowej i pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych

• Normy: po posiłku 1-12umol/l, na czczo 1-9umol/l.
  

---