WYKA
ADY Z IMMUNOLOGII
Wzniosły zaiste jest to pogląd, że Stwórca natchnął życiem kilka form lub jedną tylko i że gdy
planeta nasza, podlegając ścisłym prawom ciążenia, dokonywała swoich obrotów, z tak
prostego początku zdołał się rozwinąć i wciąż się jeszcze rozwija nieskończony szereg form
najpiękniejszych i najbardziej godnych podziwu. K. Darwin - O powstawaniu gatunków
" Lineusz opisał w XVIII w 9000 gatunków dziś znamy ponad 1,4 miliona ale wg.
specjalistów np. R. May jest ich około 100 milionów jakże więc wielkie pole do
działania!
" Ewolucja z pojęcia Darwina jest przerywana od czasu do czasu okresami wielkich
wymierań (np. perm i to które wymazało dinozaury) wtedy dochodzi do  gry
losowej opartej na szczęściu  kto je ma ten przetrwa  myśmy to jest nasi przodkowie
je mieli, np. aby istniał człowiek pierwszą wielką loterię przeżyła Pikaja dając
początek wszystkim strunowcom a w kredzie Purgarius pierwszy znany
przedstawiciel naczelnych.
Hierarchia układu
" 700 mil. lat początek biomineralizaci SiO2
" 595 mil. lat == koniec wielkich zlodowaceń
" 575 mil. lat == początek biomineralizacji CaCO3 w organizmach zwierząt
tkankowych ( Cloudina i w glonach)
" Istoty  dwuwarstwowe) fauna z Ediacara ok.575  550 mil. lat.
" Eksplozji życia zwana kambryjską około 530 mil. lat.
" Mezenchyma około 530 mil. lat temu w czasie przełomowego wydarzenia tzw.
Grupa kręgowców Tkanka limfoidalna
Grasica śledziona szpik węzły GALT nerka-wątroba
Ssaki + + + + + +
Ptaki + + + + + +
Gady + + + +/- + +
Żaby/ropuchy + + + +/- + +
traszki
salamandry + + - - +/- +
ryby
płucodyszne + + - - +/- +
ryby
żuchwowe + + - - +/- +
rekiny
raje + + - - +/- +
ryby
beezszczękowe - +/- - - - +
" Pierwsze komórki o charakterze komórek biorących udział w reakcjach
odpornościowych powstają u człowieka z komórek zlokalizowanych w mezenchymie
w obrębie woreczka żółtkowego pomiędzy 4 a 6 tygodniem życia płodowego  są to
komórki wykazujące zdolność fagocytozy. Pierwsze typowe limfocyty tak T jak i B
dają się wyodrębnić ( za pomocą techniki z zastosowaniem przeciwciał
monoklonalnych) pomiędzy 7 a 10 tygodniem ciąży. Z kolei komórki
immunologicznie kompetentne przemieszczają się do wątroby i śledziony płodowej
oraz przewodu piersiowego ( ductus thoracicus) . W okresie organopoesy powstaje
główny zrąb anatomiczny układu odpornościowego  w tym obok centralnych i
obwodowych narządów immunologicznych również drogi chłonne.
Ogólny podział odporności:
" A. nieswoista B. swoista
" ciągłość tkanek 1. humoralna
" (skóra, bł. śluzowe) ( limf. B, przeciwciała)
" 2. humoralna 2. komórkowa
" ( komplement, enzymy ( limf. T)
" proteolityczne)
" 3. komórkowa
" ( granulocyty, makrofagi)
Mechanizm nadzoru nad stałością ag. organizmu:
" Białka de novo syntetyzowane w komórce >>> w siateczce śródplazmatycznej >>>
pocięcie na fragmenty >>>prezentacja ag. MHC kl.
" Proteoliza jednak głównie w cytoplazmie >>> ubikwatyny
" Ubikwatyny==== wykazano iż jest to jedna z najbardziej konserwatywnych białek
przeszło 3 miliardy lat!!! Obecna we wszystkich badanych komórkach
" (zwierzęta, drożdże, rośliny)
" Do lizyn w białku przyłączana jest ubikwityna ( mono lub poliobikwityna)
" Białko + ubikwityna>>> proteosom kompleks nielizosomalnych enzymów
proteolitycznych
" Proteoliza w proteosomie >> dotyczy tak białek nieprawidłowych, obcych jak i np.
czynników transkrypcyjnych, protoonkogenów>>>proteosom wewnątrzkomórkowy
układ odpornościowy .
" Proteosomy nie są otoczone błoną. Obecne w cytoplazmie. Procesy zachodzące w
proteosomach wymagają energii z ATP.
" W komórce obecne tak endogenne jak i egzogenne białka.
" Białko >>> proteosom >>> liza >> powstałe ag. >>> siateczka śródplazmatyczna >>
łączenie z ag. MHC kl I >>>do aparatu Golgiego >>> transport do pęcherzyka
wydzielniczego >>> transport >>> wbudowanie ag. w powierzchnię komórki >>
Antygen prezentowany w kontekście cząsteczki MHC kl.I
Kilka liczb:
" W organizmie dorosłego człowieka jest obecnych 10 do 12 to jest 1 bilion limfocytów.
Suma długości wszystkich naczyń w naszym organizmie oceniana jest na sto
milionów metrów!!! Krążące limfocyty mogą obiegać nasz organizm nawet w ciągu
30 minut. !!! Co dziennie wytwarzanych jest 10 miliardów limfocytów i tyle samo
ginie.
" Limfocyty --- recyrkulują
" Granulocuty i monocyty --- głównie komórki  jednokierunkowe
" Szpik>>> układ krążenia>>> obwodowe narządy
Odpowiedz
immunologiczna
" Ogólny podział odporności
" A. nieswoista B. swoista
" ciągłość tkanek 1. humoralna
" (skóra, bł. śluzowe) ( limf. B, przeciwciała)
" 2. humoralna 2. komórkowa
" ( komplement, enzymy ( limf. T)
" proteolityczne)
" 3. komórkowa
" ( granulocyty, makrofagi)
"
"
" Odporność nieswoista
" Działa szybko, często aktywowana jest przez substancje nie występujące w
komórkach ssaków jak LPS czy kwas teikoinowy ---- ę! aktywności układu MALT ==
ważne ogniwo na tym etapie procesu.
" Kolektyny białka rozpuszczalne wiążące oligosacharydy bakteryjne , najlepiej
poznane == białko wiążące mannozę == opłaszcza mikroorganizm==powstały
kompleks łączy się z makrofagiem=== stymulacja fagocytozy i zabijania bakterii.
" Białka ostrej fazy ----- ułatwienie fagocytozy
" BPI ( czynnik bakteriobójczy zwiększający przepuszczalność)  bakterie gram
ujemne == neutralizuje== np. hamowanie oddychania, neutralizacja endotoksyn.
" Białko wiążące LPS === Lipod A LPS `u + CD14 na makrofagach--- stymulacja
komórki>> fagocytoza , synteza TNF ą orac IL-1
" SIgA działanie antyadhezyjne
" Przeciw wirusowe
" Jest aglutyniną.
" 6. Tkanka łączna bogata w IgE
" błon śluzowych i kom. tuczne
" uwalnianie mediatorów zapalenia.
" 7. Uwalnianie mediatorów Zwiększenie przechodzenie
" Img,, składowych C. przepuszczalności
" naczyń==
" 8. Układ dopełniacza Droga Alternatywna
" lektynowa
" Klasyczna
CYTOKINY:
" Są to czynniki o podstawowym znaczeniu dla funkcjonowania układu ---
" Podstawowe cechy===
" plejotrowość >>> wielokierunkowość działania -- efekt zależy od
stymulowanej komórki ( ta sama cytokin różny wpływ a odmienne komórki)
" mikrośrodowiska
" . Przykład: IFN-ł hamuje rozwój limfocytów Th2, przyśpiesza natomiast rozwój
limfocytów Th1 i aktywuje makrofagi.
" Redundancja>>> różne cytokin oddziałują jednakowo na różne komórki
" , mogą jednak różnić się wpływem na inne komórki. Przykład: zarówno IFN-ą,
jak i IFN-� pobudzają komórki NK.
" Synergizm>>> np. : IL-6 i IL-7 razem pobudzają limfopoezę silniej niż każda z
osobna.
" Antagonizm>>> przeciwstawnym działaniu dwóch lub więcej cytokin. Przykład:
TNF jest cytokiną aktywującą wiele rodzajów komórek, zaś TGF-� działa supresyjnie.
Gdy zadziałają razem, efekt będzie zależał od tego, która z cytokin występuje w
większym stężeniu.
" sprzężenie zwrotne dodatnie>>> że cytokina wydzielana przez jedną komórkę
stymuluje wydzielanie innej cytokiny z drugiej komórki i odwrotnie
" sprzężenie zwrotne ujemne>>>> cytokin A powoduje ę! wydzielania B a B hamuje
A
" Działanie autokrynowe >>> działanie cytokin na
" Do tych efektów należy jeszcze dodać możliwość działania cytokin na komórkę je
wytwarzającą (autokrynia), na inną komórkę położoną w pobliżu (parakrynia) oraz
na oddalone komórki organizmu poprzez układ krwionośny (endokrynia)
" Sieć cytokin>>> jednoczasowo obecność komórek i cytokin w środowisku ,
reakcja komórki >>> gdy posiada odp. R . Sieć to a. ilość cytokin,
" b. receptorów dla cytokin
" c. rodzaj komórek
Wrodzone mechanizmy ukł. odporności:
" szybkie, nie wymagające wstępnej aktywacji;
" receptory dziedziczone, niezmienne w życiu osobnika;
" niespecyficzne, selektywne;
" nie indukują trwałej odpowiedzi immunologicznej;
" głównymi komórkami są fagocyty i komórki NK;
" głównymi czynnikami humoralnymi są składniki układu dopełniacza, peptydy.
" Czynnikami redukującymi ekspresję TLR`ów są IL-10, TGF-� i inne.
" Neutrofile dzieci z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby C > wysoka
ekspresja TLR2 i TLR4 >> zwiększenie uwalnianie cytokin pozapalnych jak i
wolnych rodników >> nasilenie zmian zapalno-martwuczych
" Stymulacja TLT2 = ę! syntezy IL-12 >> polaryzacja odpowiedi limf. T > protekcja
Th1 > podstawowa rola w odpowiedzi na czynniki wewnątrzkomórkowe.
" Lipopolisacharydy
" Peptydoglikany
" Kwasy tejchojowe
" Mannany
" Bakteryjne DNA
" Dwuniciowe RNA
" Niemetylowane sekwencje CpG
TLR
" Kluczowe receptory wzbudzające odporność szczególnie przeciw mikroorganizmom.
" W 1996 r J. Hoffman z zespołem stwierdził że ten system jest odpowiedzialny za
odporność przeciw zakażeniom grzybiczym u owadów.
" Są to receptory odporności naturalnej (głównie) >>> rozpoznają struktury związane z
patogenami tzw. PAMP ( patogen associated molecular patterns) >>> obecnie
podstawowa funkcja w odporności przeciw drobnoustrojom.
" Udowodniono w ( 01. Arika, i 04. Hoebe) ich rolę w wzbudzaniu odporności swoistej
" U ssaków homologiczne receptory nazwano Tolla podobne ( Toll like).
" TLR są białkami konserwatywnymi należącymi do nadgodzina IL-1R.
" U ssaków znamy 13 TLR a u ludzi 11.
" Zdecydowana większość z komórek naszego organizmu wykazuje ekspresje co
najmniej jednego TLR`u.
" Najwięcej ich rodzajów i najwyższa ekspresja na fagocytach i komórkach
dendrytycznych.
" Na limfocytach  głównie T z receptorami ł� oraz T regulatorowe o fenotypie
TregCD4+25+.
" Stadium dojrzałości komórki oraz jej mikrośrodowisko wpływa na kształtowanie się
ekspresji TLR.
" Ligandy TLR >> typowe dla drobnoustrojów struktury np.: składowe ściany
komórkowej bakterii, produkty ich metabolizmu, czy struktury chemiczne grzybów,
białka wirusowe.
" Ligandami >TLR2 LPS, peptydoglikan, kwas lipoteichojowy, zymosan, poryny
bakteryjne, niektóre wirusy (np. HCV) . Również białka endogenne uwalniane z
uszkodzonych tkanek ( stres martwica) .
" TLR4 głównie LPS w obecności białka CD14 białka wiążącego lipopolisacharyd .
Również fibronektyna kwas hialuronowy, fibrynogen są R dla TLR4
" TLR3, -7,-8, -9 grupa R rozpoznających kwasy nukleinowe mikroorganizmów.
" TLR3 > podwójna nić RNA
" TLR7 - -8 > pojedyncza nić RNA
" TLR9 = aktywowany przez motyw CpG DNA
" Sam DNA ligand dla RLR9 a RNA dla TLR7
" TLR5 > llegalina bakterii G- a TLR11 > uropatogenne E.coli oraz Toksoplazma gondi
( białko profilinopodobne)
Transmisja sygnału:
" Aktywacja TLR > indukcja NF-�B oraz innych czynników transkrypcyjnych>>
zmiana ekspresji genów uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej tym procesy
proliferacji komórek i apoptozy.
" Czynnikami redukującymi ekspresję TLR`ów są IL-10, TGF-� i inne.
" Stymulacja TLT2 = ę! syntezy IL-12 >> polaryzacja odpowiedzi limf. T > protekcja
Th1 > podstawowa rola w odpowiedzi na czynniki wewnątrzkomórkowe.
Regulacja:
" Czynnikami redukującymi ekspresję TLR`ów są IL-10, TGF-� i inne.
" Stymulacja TLR2 = ę! syntezy IL-12 >> polaryzacja odpowiedzi limf. T > protekcja
Th1 > podstawowa rola w odpowiedzi na czynniki wewnątrzkomórkowe
PRR (pattern-recognition receptors)
" znajdują się na większości komórek obronnych organizmu;
" część rozpuszczona jest we krwi i funkcjonują tam jako opsoniny aktywując układ
dopełniacza.
RECEPTOR LIGAND
TLR 1 składniki bakteryjnej ściany komórkowej
TLR 2 składniki bakteryjnej ściany komórkowej, także
składniki ściany drożdży i mykobakterii
TLR 3 ds RNA
TLR 4 LPS i kwas lipotejchojowy
TLR 5 flagellina
TLR 6 składniki bakteryjnej ściany komórkowej
TLR 7 małe syntetyczne cząsteczki wirusowe
TLR 8 małe syntetyczne cząsteczki wirusowe
TLR 9 niemetylowane CpG (drobnoustrojów)
TLR 10 ?
TLR11 ?
Ekspresja receptorów
Komórki dendrytyczne są jedynymi komórkami, na których powierzchni znajdują się
wszystkie receptory TL.
" TLR-2 ma miejsce przede wszystkim w mózgu, sercu, mięśniach i płucach;
" TLR-3  komórki dendrytyczne;
" TLR-4 i TLR-5 występują mniej licznie niż poprzednie, TLR-4 preferencyjnie w
łożysku i obwodowych leukocytach krwi, podczas gdy komórki jajników i monocyty
wykazują znaczną ekspresję TLR-5;
" TLR-6 znajduję się na powierzchni komórek trzustki, grasicy, jajników i płuc;
IL-1
" Wydzielana przez > komórki różn. Tkanek
" makrofagi
" Makrofagi> synteza prostaglandyn,ę! cytotohsyczności, chemotaksia
" Th >> produkcja limfokin,proliferacja, wzrost ekspresji IL-2R
" IL-1> B >>różnicowanie, proliferacja>> do kom. AFC
" NK>> ę! cytotoksyczności
" Mastocyty>> chemotaksia, aktywaca metabolizmu
" IL-1 > senność, gorączka,
" > ę! syntezy somatostatyny,
" kofaktor w przewodzeniu synaptycznym
" Indukcja limfokin z aktywowanych kom.T(IL-R,IL-3,-5,-6)
" Kofaktor wzrostu kom.T
" Białka ostrej fazy
" Kachektyna
" ę!syntezy kortykosteroidów i prostaglandyn
" ę!C3c,czynnika B
" > fibroblasty>> C3c
IL-2
" Synteza w Th>> aktywacja makrofagów
" > ę! wydzielania cytokin np.. INFł
" > aktywacja kom. B,> do AFC
" > aktywacja NK
" > aktywacja kom. K
" > czynnik wzrostu komórek T i tymocytów
" Działa jedynie związany z IL-2R
IL-3
" > Wzrost i proliferacja prekursorów: neutrofili, makrofagów, megakariocytów, kom.
Tucznych
" Aktywacja Th1 i Th2
IL-4
" Produkcja w aktywowanych Th, mastocytach
" Wpływ na komórki: B> aktywacja, różnicowanie, synteza IgE i IgG1
" > aktywator kom. T, i komórek cytotoksycznych T
" Makrofagi> wzrost ekspresji CD23(Fc�RII) na sub. B, T, akt. M, Eo.; DR
" Neutrofila > aktywacja, rodniki O
" Hematopoetyczny czynnik wzrostu + IL-3=
Różnicowanie leukocytów w kierunku eozynofili i bazofili
" Aktywacja i różnicowanie fibroblastów
" Komórki endotelialne > wzrost ekspresji cząsteczek adhezyjnych
IL-5
" IL-3 i/lub G-CSF>> wzmaga działanie IL-5
" Produkcja w limfocytach T
" Ag + IL-5 = indukcja wzrostu + różnicowania kom. B
" IL-2 + IL-5 = indukcja cytotoksycznych komórek T
" Należy do  kompleksu eozynofila.
" TGF-� + IL-5 ę! synteza Iga
IL-6
" Działanie prozapalne
" W CUN >> NGF-� warunkuje rozwój neuronów współczulnych, ośrodkowych
neuronów cholinergicznych, obwodowych neuronów czuciowych
" IL-6> CDF( czynnik różnicowania cholinergicznego) > różnicowanie
cholinergicznych neuronów ruchowych i czuciowych
" NCIF  rzęskowy czynnik neurotropowy >> różnicowanie kmórek gleju,
" IL-6 + TNF >>wzrost syntezy prowadzi do wstrząsu septycznego zablokowanie
przeciwciałami monoklonalnymi znamienne zmniejszenie natężenia objawów sepsy a
w CUN �!objawów demielinizacji
" IL-6  kacheksja
IL-7
" Czynnik wzrostu limfocytów synteza w komórkach podścieliska szpiku:
" Komórki B > na wczesne i póz
ne pre B oraz B IgM+ stymulująco
" Synergizm z IL-2,
" ę! liczbę komórek B w krwi
" Komórki T > CD4-CD8- dojrzewanie, dla CD4+ i CD8 + drugi sygnał dojrzewania
" NK > na dojrzałe komórki NK
IL-8
" Wydzielanie ę! IL-1, TNF-ą.
" Dwa podtypy: 1. ser-IL-8  72 aminokwasów , 2. Ala-IL-8  77 ak.
" Monocyty >>> ser-IL-8
" Kom. śródbłonka Ala-IL-8 działanie podobne.
" >>> na neutrofile
" chemotaksja
" procesy oddechowe
" degranulacji
" uwalnianie enzymów lizosomalnych
" ekspresja CR1 i CR3
" działanie cytotoksyczne
" Ponadto >> chemotaktycznie na limfocyty T, NK, i bazofile
" Stymulacja przechodzenia limf. T przez wysoki śródbłonek żyłek pozawłosowatych ,
" Bazofile >>> stymulacja madiatorów reakcji anafilotoksycznej: histaminy, leukotrienu
B4.
" Stymulacja proliferacji keratenocytów.
cdn
" Dwa typy IL-8R  IL-8RA i IL-8RB
" działanie > aktywacja białek G, fosfolipazy C, kinazy białkowej C
" Erytrocyty posiadają R wiążący tak IL-8 jak i chemokiny CC i CXC > mechanizm ich
usuwania z krążenia
" IL-9 === głównie przez Th2
" Stymuluje:
" Wzrost komórek układu czerwonokrwinkowego
" Komórek tucznych odpowiadających na IL-3
" Tymocytów płodowych odpowiadających na IL-2
" Th
" Jednak Autokrynowy czynnik wzrostu niektórych chłoniaków, hamuje apoptozę
komórek hłoniaka indukowanego steroidami
" IL-9 + IL-4 === wzrost wytwarzania IgE
" IL-9 + IL-3 === proliferacja komórek tucznych + ich różnicowanie się.
" Fizjologicznie--------- regulacja odpowiedzi przeciw pasożytniczej.
" Stymuluje wydzielanie IL-22
IL-9
" Synteza>> aktywowane kom. T
" Stymuluje wzrost>>>> komórki szeregu erytrocytarnego
Kom. Tycznych odpowiadających na IL-3
Tymocytów
Niektórych Th.
" IL-10 wytwarzana przez Th2 ale ( słabiej) przez monocyty, limfocyty B,
keratynoctyt.
" Funkcje:
" Hamowanie wytwarzania ING-gamma, IL-2
" Hamowanie powstawania limfocytów Th1
" Hamowanie wytwarzanie przez makrofagi IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, G-CSF, GM-CSF,
TNF, reaktywnych związków tlenu i tlenku azotu
" Hamuje ekspresję cząsteczek MHC kl. II, ======= hamuje ich zdolności w systemie
APC
" Stymulacja antagonisty IL-1R
" Pobudza wzrost i różnicowanie aktywnych limfocytów B i NK Tc.
" Wraz z IL-3, -4,-9 stymuluje powstawanie prekursorów komórek tucznych.
IL-10
" W stymulowanych kom. T, głównie Th2, ale i w kom. B. monocytach,
keratenocytach.
" >>> hamuje wytwarzanie cytokin Th1 (INF-ł, IL-2, IL-3,
" >>> hamuje proliferację Th1 stymulowan Ag.
" >>> hamuje wytwarzanie cytokin przez monocyty/ makrofagi wtyk: IL-1ą, IL-6, IL-8,
IL-12, G-CSF, GM-CSF, TNF-ą,
" >>> hamuje ekspresję MHC kl. II na monocytach== �! jako APC,
" >>> ę! syntezy antagonisty IL-1R
" >>> ę! wzrostu i różnicowania akty. Kom. B, Tc NK
" IL-10 & z IL-3 -4,-9 stymulacja prekursorów prekursorów różnicowanie się komóek
tucznych
" Gen BCRF1 wirusa Ebr jesr podobny do dla IL-10 a wirusowe białko BCRF1
właściwości IL-10 --- wirusowa IL-10.
" IL-11
" Powstaje w komórkach zrębu macierzy krwionośnej
" Właściwości:
" synergistycznie z innymi czynnikami krwiotwórczymi np. IL-3, stymuluje
powstawanie kolonii makrokariocytowych i płytek krwi
" Stymuluje powstawanie GM-CSF
" -+ etytropoetyna = kolonie erytroblastyczne
" zwiększa syntezę białek ostrej fazy
" wzmaga wytwarzanie przeciwciał przez limfocyty B
" zwiększa wchłanianie Fe w przzewodzie pokarmowym
" indukuje przerost kardiomiocytów
" wpływa na różnicowanie neuronów
" minus ==== może powodować rozwój nowotworów hematologicznych
IL-12
" Proliferacja komórek NK
" > kom. T > ę! syntezy INF-ł
" > ę! aktywności limfocytów T naciekających guz
"
" makrofagi INF-ł odo.
" Bakrerie IL-12 Th1 IL-2 komór
" Wirusy Th0 TNF kowa
" Pierwotniaki Th2
" IL-4 IL-4 odo.
" mastocyty IL-5 humo-
" IL-6 ralna
IL=10
IL-13
" Proliferacja wczesnych kom.szpiku
" ę! ekspresją ag. MHC kl.II na B i M
" ę! ekspresję Fc�RII
" ę! proliferację B dziewoczych sIgD+
" Indukuje syntezę IgE
" IL-13 + IL-4>> kom.B>> synteza IL-2
" >ę! INF-ł, �! IL-4
" IL-14 == wielkocząsteczkowy czynnik wzrostu limfocytów B
" Stymulacja aktywnych komórek B
" L-14 wątpliwości co do jej istnienia.
" IL-15>>> wytwarzana przez monocyty/makrofagi, fibroblasty.
" Posiada identyczne z IL-2 podjednostki = � i ł, ą- odmienna.
" Istotna rola w różnicowaniu się komórek progenitorowych  CD34 w kierunku NK
" Pobudza cytotoksyczność i proliferację komórek CTL ( Limfocyty T cytotoksyczne, i
LAK 
" Zwiększa wydzielanie cytokin: INF-gamma, TNF przez NK
" Pobudzanie w wydzielanie przeciwciał bez IgE i IgG4,
" Wraz z IL-3 i SCF( czynnik komórek macierzystych) w różnicowaniu i proliferacji
komórek tucznych
" Działa anaboliczne  zwiększa masę mięśni
" Pobudza angiogenezę
" Sprzyja rozwojowi reumatoidalnego zapalenia stawów
" IL-16 Jeden z najsilniejszych czynników chemotaktycznych dla granulocytów.
" Powstaje w CD8, jak i CD4 oraz komórkach nabłonka oskrzeli i eozynofilach.
" IL-16 > limf ^ ekspresje cząsteczek MHC kl.II oraz Il-2R
" IL-16  hamuje proliferacje limf.T
" IL-17 > przez aktywowane limf, (CD4+
" Stymuluje kom. Nabłonkowe, sródbłonkowe, fibroblasty do produkcji cytokin: IL-
6, 8, G-CSF oraz pg E2
" Zwiększa poziom ICAM np powierzchni komórek docelowych.
" W kom. Docelowych ^ czynnik jądrowy  NF-�B
" IL-18
" Podobna do IL-12 == funkcyjnie
" Strukturalnie do IL-1.
" Produkowana przez głównie >> makrofagi, mniej przez keratenocyty, osteoblasty i
kom. Nabłonkowe.
" Powstaje w formie nieaktywnej>>>> kaspaza 1 >>> aktywacja.
" Alternatywnie pro-IL-18 aktywowana prze kaspazę aktywowaną poprzez receptor
Fas,
" Apoptoza >>IL-18 wczesny sygnał zakażenia.
" LPS np. P.acnes
" MAKROFAG >> stymulacja poprzez IL-18 następujących komórek:
" Limfocyty B >>> synteza IgG
" Th0 INF-gamma Th1
" Th1 >>>>>> INF-gamma, IL-2, GM-CSF,
" T CD8>>> cytotoksyczność, ę! INF-gamma>>> makrofagi
" NK>>> stymulacja cytotoksyczność
" IL-19
" ======= homolog IL-10 synteza w monocytach po stymulacji LPS`em. IL-19 >>>
IL-4 + IL-13 = ę! działanie IL-19.
" IL-20
" Homolog IL-10, Synteza w keratynocytach>>> ich autoktynowy czynnik wzrostu
" Indukuje TNF oraz MCP-1
" Wzrost jej poziomu w przebiegu łuszczycy.
" IL-21
" Podstawowy R dla IL-21 na kom. B i NK i aktywowanych limf. T
" Hamuje podziały limf. B. po stymulacji IL-4
" >>> cytotoksyczność NK
" IL-22
" Homolog IL-10 jednak odmiennie od -10 działa prozapalnie
" Wzrost białek ostrej fazy.
" IL-23 Powstaje w komórkach dendrytycznych.
" Podobna do IL-12 == heterodimer
" >>> proliferacja i cytotoksyczność kom. T.
" silny aktywator INF-gamma
" Stymuluje wytwarzanie płytek krwi i neutrofile.
" Nadmiar == niedokrwistość
" >>> białka ostrej fazy
" - homolog IL-10 wiąże się również z IL-20R i IL-22R.
" hipotetyczny udział w różnicowaniu komórek nowotworowych.
" IL-24 działa antyangiogennie, przeciw nowotworowe >>pro Th1
" IL-25
" Wytwarzana przez Th2
" >>> wydzielanie IL-4, -5, -13
" >>> eozynofilów, syntezy IgE i IgA.
" IL- 27 , 28,
" W 2003 roku wykryto 3 nowe cytokin IL-28A, IL-28B i IL-29.( Zespół pod
kierunkiem Sheppard P)
" Czynniki te są podobne do IL-10
" Pobudzają odporność przeciwwirusową. a ich synteza właśnie jest stymulowana
przez ten typ zakażenia.
" Synteza w komórkach APC.
" Kolejność >> Kom. APC > receptor WSX >>> Th1
" IL-27 oraz jej receptor WSX-1 jako protektor (aktywator) drogi Th1, i różnicowania
się dziewiczych CD4+ wyniki wskazują, że sygnał przekazywany przez ten receptor
określa intensywność i natężenie aktywacji komórek T.
Interferony
" interferony to grupa pięciu cytokin zaangażowanych w obronę przeciwwirusową.
Oznaczane są symbolem "IFN" i literą alfabetu greckiego:
" interferony typu I (oznaczone literami ą, �, � i �) są wydzielane przez leukocyty i inne
komórki zakażone wirusem
" interferon typu II (IFN-ł) - wydzielany przez limfocyty T, NKT i komórki NK po
pobudzeniu antygenem wirusowym
Interferony
" INF-ą > wytwarzany  leukocyty, typ. I, indukowany >>> wirusy, chromosom (
człowiek) 9,
" INF-� > wytwarzany - fibroblasty , typ I , stymulacja wyrusy, chromosom  9
" INF- ł > immunologiczny, Typ II, w limfocytach T , stymulacja - antygen,
chromosom 12.
" Receptory
" Receptor dla INFą i � kodowany przez gen na chromosomie 21
" Dla INF-ł na chromosomie 6
" INF >> wzrost aktywności komórek K, NK limfocytów Tc >> komórki te są
zdolne do zabijania własnych komórek organizmu zakażonych wisusem
" ---- ę!ę! cytotoksyczności i aktywności fagocytarnej makrofagów .
" INF-ł
ł znacznie aktywniejszy niż pozostałe
ł
ł
" Wpływ na układ odpornościowy
 wzmagają cytotoksyczność  Tc K, NK
 wzmagają ekspresję cząsteczek MHCkl.I a INF-ł
ł również kl.II.
ł
ł
 wzrost ekspresji FcR
 aktywują makrofagi
 wzmagają fagocytozę
 indukują ekspresję cytokin jak IL-1, IL-6, TNF.
" Dodatkowo >> ułatwia różnicowanie się limfocytów Tc , ę! reakcję ADCC, LAK (
komórka cytotoksyczna aktywowana limfokiną.
" INFł >> NK ę!ekspresji MHC na kom docelowych==�! wrażliwości na NK
" INFł >> ę! aktywacji makrofagów == wzrost syntezy NO, rodników tlenowych, TNF,
IL-1
" INFą i � to działanie znacznie słabsze
" Interferony ogólne hamują proliferację komórek
Hematopoetyczne czynniki wzrostu
" GM-SCF - czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów -
pobudza powstawanie granulocytów i makrofagów oraz wpływa na limfocyty
" G-CSF - czynnik stymulujący powstawanie kolonii granulocytów - pobudza tworzenie
granulocytów w szpiku
" M-CSF - czynnik stymulujący powstawanie kolonii makrofagów - pobudza szlak
tworzenia monocytów i wpływa na dojrzałe monocyty i makrofagi
" erytropoetyna - pobudza rozwój eytrocytów
" SCF - czynnik komórek macierzystych - wpływa na komórki macierzyste hemopoezy
TNF
" Limfocyty> ę! ekspresji MHC i prezentacji Ag
" > ę! aktywności NK i Tk
" > sndothelium ę! adhezji leukocytów
" > mózg> regulacja hormonu pituitary
" > komórki tkanek>>synergizm z INF- ł w indukowaniu ekspreski ag. MHC
" Kom. Tłuszczowe �!lipazy lipoproteinowej
TFNR
" Obecne na wszystkich komórkach organizmu z wyjątkiem erytrocytów
" Dwa receptory >>>> TNFR1 (CD120a) 55kDa  podstawowy w odporności ( w
zapaleniu, rozwój komórek dendrytycznych grudki, podtrzymywanie sekrecji
przeciwciał. ), łączy się tak z błonową jak i rozpuszczalną formą TNF-ą
" TNFR2 (CD120b) 75kDa >>> preferencyjnie wiąże się z formą błonową ----
ograniczenie do oddziaływań typu komórka----komórka.
Chemokiny
" to cytokiny biorące udział w pobudzeniu leukocytów i wyznaczające gradient
chemotaktyczny, którego śladem leukocyty podążają do miejsca zapalenia. Znanych
jest ponad 40 ludzkich chemokin, z których najważniejsze to:
" IL-8 > stymulacja leukocytów + chemotaksja
" SDF-1- czynnik wzrostowy w szpiku kostnym dla prekursorów limfocytów,
" Chemokiny nakeżące do grupy MCP >
aktywują limfocyty NK, T, eozynofle, mastocyty i monocyty
" RANTES > aktywuje limfocyty T pamięci
" Eotaksyna> najsilniejsza chemokina działająca na eozynofile i biorąca udział w
patogenezie alergii
TGF-beta
" Rodzina TGF ===
" TGF-alfa - homologiczny z EGF ( epidermalny czynnnik wzrostu) działa poprzez
receptor dla EGF
" .TGF beta nie działa poprzez powyższy receptor
" .TGF gamma
TGF-beta
" TGF-beta >>> makrofag>>>IL-10 >> równowaga Th1/Th2 w kierunku Th2, wzrost
w kom B wydzielanie IL-4 i IL-2, >>> glikozylacja IgA
" Kawanishi i wsp. Hipoteza = Kom. T obecna w grudkach Peyera odgrywają kluczową
rolę w przełączaniu syntetyzowanych klas img. na produkcję IgA.
" Kom. dendrytyczne + kom. T w grudkach Peyera są zdolne do syntezy IgA w
większym stopniu niż IgM. Natomiast w śledzionie synteza IgM jest od 10 do 100
krotnie wyższa niż IgA  Spading 1984 i 1986.
Laktoferyna
" Występuje powszechnie w wydzielinach  ślina, łzy, mleko jak i w ziarnistościach
wtórnych (swoistych) neutrofili.
" Należy do rodziny transferyn
" LF  z dwu domen połączonych krótkim łącznikiem
" LF  jest glikoproteiną różniącą się wzorem glikolizacji >>> szereg izorm o różnym
stopniu glikolizacji
" Laktoferyna>>> aktywność enzymatyczna>>> DNaza, RNaza, ATPaza, fosfataza,
prteaza i inne.
Receptory dla LR
" LF >>> wiąże się z specyficznymi R na monocytach obecności jonów Fe>>>
stymuluje chemiluminescencję
" Receptory dla LF obecne również na limfocytach T po aktywacji PHA identyczna jak
na płytkach krwi
" Znacznie więcej LFR na limfocytach T z Tł� >>> rola LF w odpowiedzi układu
MALT.( LF powszechnie obecna w wydzielinach błon śluzowych i surowiczych.
" LFR obecne również na limfocytach B i komórkach NK CD56+
" Niskie stężenie LF wyraz
ny wzrost cytotoksyczności NK.
" Na neutrofilach>>>LFR >> zwiększa fagocytozę (LF jest również opsoniną)
LF>>> immunomodulator
" LF działanie w odporności nieswoistej >>> bezpośrednie działanie przeciw
bakteryjne, przeciwwirusowe i pasożytnicze.
" Immunomodolacyjne działanie LF silne w zakresie MALT, :
" 1. wzrost wydzielania kaspazy-1 >>> sekrecja IL-18 w błonach śluzowych.
" 2. oraz ę! wydzielania INF-ł === aktywacja limfocytów T oraz komórek NK (
między innymi działanie przeciw nowotworowe szczególnie jelita i płuca).
" Doustne podanie LF ==== ę! ilości kom. NK oraz CD4+ jak i CD8+ w krwi jak i w
śledzionie.
Oddziaływanie cytokin z krwinkami białymi w inicjowaniu
odpowiedzi immunologicznej.
" Th1 Odporność komórkowa
" CD4+ Th0 * INF-gamma, Il-2,TNF-alfa
" Th2 Odporność humoralna
" Il-4,Il-5,Il-10,Il-13
" CD8+ Ramie supresorowe
" * Na schemacie zaznaczono jedynie najważniejsze procesy.
" Niekiedy komórki reagujące na stymulację powodowaną przez TGF- beta
nazywane sąTh3.
Dopełniacz
" Trzy drogi aktywacji :
" A. droga klasyczna
" B. droga alternatywna
" C. droga lektynowa
Dopełniacz
" > grupa ~30 białek tak w surowicy jak i w płynach ustrojowych
Oznaczonych dużą literą C + odpowiednia cyfra
Aktywność = proteazy ( większość)
Działanie > wg. Kolejności> reakcja łańcuchowa efekt głównie na błonie komórkowej : 1.
cytoliza, bakterioliza
2. chemotaksja, 3. degranulacja ( głównie bazofile i kom. tuczne
Droga klasyczna
" Ag. Pow + pc> C1 (q+r+s)
" C4+C2 >> C4b2a
" C3a C5a
" C3 >> C3b C5>>> C5b
" C5b6>> + C5b,6,7>> +C8
" + C9 = C5-9
" Kompleks atakujący błonę
Droga alternatywna
" C3konwertaza > czynnik B +Mg > z C3 >>
" D >> rozkład B na Bb i Ba>> C3Bb= konwertaza rozkłada > C3 do C3b powstaje
C3bBb aktywny == ostateczna konwertaza C3 połączona z błoną komórkową
" > rozkład kolejnych C i dalej jak w drodze klasycznej
Droga lektynowa
" Fikoliny to grupa białek mających domeny podobna do kolagenu oraz fibrynogenu
" 3 typy == L-fikolina, H-fikolina i M-fikolina.
" W tym L i M fikoliny uczestniczą w lektynowej drodze aktywacji C.
" M-fikoline nie surowicza > leukocyty  ziarnistości wydzielnicze, cytoplazma, i w
monocytach, i pneumocyty typu drugiego
" M-fikolina + MBL >>> MASP-1 i MASP-2 . Kompleks M-fikolina + MASP-1 (2)
>> kompleks z acetyloglukozaminą>>> C4 aktywacja kaskady C
" M-fikolina poprzez acetylglukozaminę wiąże A.aureus .
" Fikoliny >>> wiążą LPS aktywacja lektynowej drogi C
" Kwas lipoteicholowy >> przez domeny rozpoznające węglowodany >
" bakteryjne
" Komórki wykazujące apoptozę >>> rozpoznania>>> MBL + L i H fikolony>>>
aktywacja C4 droga lektynowa
" Ludzka M-fikolina jest białkiem wydzielniczym
" które aktywuje lektynową drogę przemiany
" komplementu.
" 3 typy == L-fikolina, H-fikolina i M-fikolina.
" W tym L i M fikoliny uczestniczą w lektynowej drodze aktywacji M-fikoline nie
surowicza, leukocyty  ziarnistości wydzielnicze ,cytoplazma, i w monocytach, i
pneumocyty typu drugiego
" M-fikolina + MBL >>> MASP-1 i MASP-2 . Kompleks M-fikolina + MASP-1 (2)
>> kompleks z acetyloglukozaminą>>> C4 aktywacja kaskady
" M-fikolina poprzez acetylglukozaminę wiąże A.aureus .
" Fikoliny >>> wiążą LPS
" aktywacja lektynowej drogi C
" Kwas lipoteicholowy
" Poprzez domeny rozpoznające węglowodany bakteryjne
" Komórki wykazujące apoptozę >>> rozpoznania>>> MBL + L i H fikolony>>>
aktywacja C4 droga lektynowa
Komórki immunologicznie kompetentne.
Hematopoetyczna
komórka pnia
T cytotoksyczne/supresorowe
Płytki
Granulocyty: Eosynofile
T helper
Neutrofile
1* 2*
 Bazofile Limf. B
Monocyty
Makrofagi Kom. dentrytyczne Komórki NK Plasmocyty
*1 komórka macierzysta linii mieloidalnej
*2 komórka macierzysta linii limfoidalnej
Migracja komórek >>> krążenie>>> ognisko
" Dwa stadia:
" 1. a. Przyczepienia się do nabłonka
" b.  przeciskanie się pomiędzy lub poprzez komórki śródbłonka
" 2. chemotaksja do ogniska zapalnego
" Miejsce migracji > śródbłonek naczyniowy zależy od miejsca: w obwodowych tk.
Limfoidalnych przeważają żyłki z HEV
" Tkanki pozostałe > znaczne różnice w cząsteczek powierzchniowych migracja zależy
od: ładunku powierzchniowego uczestniczących komórek
" Siły hemodynamicznej
" Ekspresji komplementarnych cząstek adhezyjnych
(leukocyt/śródbłonek)
Kom. tuczne
" Dwa typy:
" .Komórki tuczne tkanki łącznej ( TCMC  Connective tissue mast
cells)
" .Komórki tuczne błon śluzowych ( MMC  mucosal mast cells)
" Różnice == a. Lokalizacja, B. Barwliwość, c. Zawartość proteaz
" Ad.1 komórki CTMC == W TKANKACH dookoła naczyń krwionośnych - wzrost
ich liczby w reumatoidalnym zapaleniu stawów( w maziówce stawowej)
" Ad.2 komórki MMC w śluzówce jelita i w płucach ich liczba wzrasta w Crohna i
wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego
 Różnice pomiędzy kom. tycznymi
 Komórki tuczne
" Błon śluzowych tkanki łącznej
" Lokalizacja jelito, płuca rozsiane
" Zależność od tak nie Limfocytów T
" Liczba Fc� 25 x 10 piątej 3 x 10 czwartej
" Zawartość + ++
" histaminy
" IgE w cytoplazmie + -
" stosunek
" LTC4 / PGD2 25: 1 1: 40
" Główny siarczan chondroidyny heparyna
" proteoglikan
" Neutrofile eozynofile bazofile komórki tuczne
" C3aR + + + +
" CD1 + + + +
" CD3 + + + +
" LFA-1 + + + +
" VLA-4 + + ns
" FcłRII + + +
" FcłRIII + +/- + +
" Fc�RI - - + +
" Fc�RII - + - -
" LFA = antygeny czynnościowe leukocytów>>> trzy cząstki >>wiązanie leukocyt z:
LFA-1- CD11a/18, LFA-2  CD-2 i CD-3  CD-58
" VLA =integryny VLA-4 >>> fibrinektyną oraz VCAM-1 na limfocycie wiązanie do
śródbłonka lub macierzy komórkowej.
Ag. MHC
" MHC to glokoproteidy .
" MHC kl. I -- powierzchnia wszystkich komórek
" MHC kl.II  na kom. APC + kom. Nabłonka grasicy
" Stymulacja cytokinami głównie INF-ł mogą pojawić się na wielu innych komórkach.
MHC kl.I
" 2 łańcuchy ciężki - ą ----- ~40 kDa ( u człowieka chromosom 15)
" >>> N-końcowy fragment zewnątrzkomórkowy (~80%)
" domeny ą1 i ą2 polimorfizm i łańcuchy cukrowe, ą3 łączy się z �2m sekwencja
podobna do łańcucha H img.
" >>> fragment hydrofobowy (20 ak) ptzchodzi przez błonę
" >>> króli fragment hydrofilny  20  40 ak. wewnątrzkomórkowy
" 8 egzonów w tym 1 koduje sekwencję sygnałową
" w błonie komórkowej tendencja do tworzenia tetrametrów >>> ułatwienie
łączenie się z TCR rozpoznającym Ag.
" lekki mikroglobulina
" MHC kl. I tworzy rowek osadzony na domenie 3 i mikroglobulinie,
" W rowku znajduje się 6 kieszonek kotwiczących >>> aminokwasy
" Dla spełnienia funkcji nie mniej niż 2  3 aminokwasów kotwiczących
" Rozpoznanie przez kom. T >>> sygnał stymulujący.
MHC kl. II.
" Dwa łańcuchy ą i � >>> wiązanie niekowalencyjne
" -- łańcuch ą 33 kDa
" � 29kDa.
" W rowku >>> 6 kieszonek
" Polimorfizm MHC kl. II głównie >>> domeny ą1 i �1
" Domeny ą2 i �2 podobne do domen części stałych img >> nadrodzina
immunoglobulinowa.
" MHC kl.II --- rowek zawiera do 20 ak. >>> mogą wystawać poza rowek.
" Często występują pod postacią dimerów
" Limfocyty w organizmie === faza Go cyklu & & aktywacja >> faza G1 ==
powiększenie objętości komórki + jądra+ pojawienie się jąderek. Transformacja
blastyczna.
" Zmiany te w wyniku : a. interakcji ze swoistym ag
" b. z PHA
" c. Komórka B + p/c
przeciw BCR.
 Thymocyty Selekcja pozytywna i negatywna
" Około 95% limfocytów T w grasicy podlega temu procesowi. Dojrzewają w nich
TCR�ą + ekspresją CD3 a następnie CD4 lub CD8. Zdolność do rozpoznawania
własnych antygenów w restrykcji MHC i usunięcie limfocytów mogących rozpoznać
własne ag. Jako obce. Istnieje przypadkowość w powstawaniu TCR = a więc mogą
powstać takie TCR które żadnej roli a nawet zdolne do autoagresji.
" Selekcja negatywna = apoptoza zbyt silne wiązanie z ligantem eliminacja = � doba
" Brak wiązania TCR z MHC/peptyt = apoptoza ~ około 12 godzina apoptoza
" Selekcja pozytywna przeżycie
TCR
" A
ańcuchy CD4 ą��łś�
" Kompleks od ą do � struktura CD3
" Komórka APC >>> wiązanie Ag w kontekście MHC
" Znana dwa rodzaje TCR : TCR ą� oraz TCR ł�
" ~90% TCR  ą� a tylko około 10 % ł� z tym że jedynie od o,2 do 0,9% tymocytów
to TCRł�
Prezentacja Ag. limfocytom T
" Limfocyt T >>> stymulacja przez MHC Limfocyty B na ag.
rozpuszczalne
" Rowek wiążący ag. >> kl. I - 7  10 ak
" Kl. II - 10 do ~20 ak. najczęściej 13  17 ak
" Agretop --- fragment ag. wiązany w rowku cząsteczki MHC często z udziałem AK.
 kotwiczących (
" Epitop --- fragment wiążący się z TCR.
" Limfocyty T >>> rozpoznają pierwszorzędową ( drugorzędową częściowo) strukturę
ag. białkowych.
" Limfocyty B >>> trzeciorzędową.
" Ag prezentowane limfocytom T uprzednio przygotowane przez:
" prozelityczne działanie endosomów, endosomów lizosomów
" siateczkę śródplazmatyczną
" cytoplazmę
" błoną komórkową
" TCRą�* TCRą�**
" B NK Kom
" Dedrytyczna
" CD25- CD25+ CD25+ CD25_ CD4+
" CD+ T helper
" CD44+ CD44+ CD44_ CD44_ CD8+
"
" Szpik kostny
" CD8+ T supresor
" Kom .macierzyste T cytostatyczne
" CD34 + , Il-
" ***SCF
" * ekspresja danego ag. TCR ł�*
" TCR ł��%��%��%�
**
Limfocyty T 1
" Aktywacja limfocytów T
" Dziewiczy limfocyt Etapy
"
" związanie ag. przez TCR lub BCR
" aktywacja niereceptorowych kinaz tyrozynowtch
" aktywacja wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania
" aktywacja czynników transrypcyjnych
" transkrypcja genów związanych z aktywacją
" komórka aktywowana
" Tc Th B
" Limfocyt T>>> Th MHC kl. II
" CD8 MHC kl. I.
" Miejsce aktywacji kom. T >>> obwodowe narządy limfatyczne.
" 1. Komórka APC + Th gdy brak rozpoznania === brak aktywacji
" Komórka APC + Th >>> upośledzenie kostymulacji === anergia
" 3. APC + Th prawidłowa kostymukacja ( układ CD80/86 + CD28 >>
stymulacja
" TCR --------- heterodimer ą�
" lub ł� wiązanie mostkiem dwusiarczkowym
" rozpoznawanie antygenów przez limfocyty T
" TCR  na powierzchni kom. ------- powiązanie z CD3
" CD3----- polipeptyd  łańcuchy ł���śś lub �� lub ś� --- łańcuchy ł�� głównie
lokowane zewnątrz błony komórkowej, natomiast łańcuchy ś� głównie transbłonowo
oraz cytoplazmatycznie
" Lokalizacja
" TCR ą� 95% krew obwodowa, tymocyty
" ł� przewaga w nabłonkach a naskórku (u myszy), nabłonku jelita
macica, migdałki
Limf. z TCR gamma/delta
" Komórki te posiadają wiele cech typowych dla komórek odporności nieswoistej:
- nie wymagają przetworzonego peptydu do jego rozpoznania
- wykazują szczególne powinowactwo do produktów ( i samych) bakterii
i wirusów
- rozpoznają niektóre ag. Niebiałkowe
- szczególnie rozpoznają białka szoku termicznego
- uczestniczą we wczesnej fazie odpowiedzi przeciw bakteryjnej (
umiejscowienie we wrotach zakażenia)
- są komórkami wykazującymi cech cytotoksyczne
- szybko uwalniają cytokiny
" posiadają FcłRIII  CD16
- uczestniczą w reakcji ADCC
- Wydzielając cytokiny tak Th1 jak i Hh2
 .wykazują działanie chemotaktyczne i aktywujące względem
granulocytów( np. GM-CSF)
 .aktywują makrofagi == wzrost syntezy INF-ł== wpływ na
prezentację ag.
 .Aktywują limfocytu B w błonie śluzowej=== stymulacja TGF-
� === przełączenie na izotyp IgA klas immunoglobulin
- ta populacja limf. T ==stymulacja== tworzenia ziarniniaków 
granuloma.
-
Limfocyty B > dojrzewanie
Hematologiczna komórka pnia>> CLP pre/pro-B> pro-B>preBI>pre-BII>pre-BIIm>
c-kit c-kit+ c-kit+ duże kom. Małe kom.
CD-19- CD19+ CD19+ CD25+ CD25-
głównie w śledzionie
Niedoj.limf.B > dojrzałe limf. B
IgM + IgM + IdD+
Komórki pre/pro-B mogą jeszcze zmienić drogę dojrzewania z kom B w kom. NK,
makrofagi/monocyty.
Limfocyty B
Kom. Macierzysta CD34+
Pre- pro-B Pre-BI Pre-B II Pre-BII niedoj- młode doj.
proB małe rzałe B B B
C-kit
C-kit C-kit+ C-kit- CD25+ CD25+ IgM+ IgM+ IgM+
CD19- CD19+ CD19 B220+ B220+ B220+ B220+ IgD+
B220+
Szpik śledziona
" Wpływ stymulacji antygenem na rozwój limfocytów B >>>
" Dojrzały limfocyt B > przed stymulacją >> zdolny do syntezy IgM
" Podatny na wywołanie tolerancji
" Dojrzały limfocyt B > po stymulacji zdolny to syntezy wszystkich
klas img.
" równolegle >> Komórki pamięci img.
Regulacja syntezy IgA zależy od współdziałania komórek Th1 i Th2 .
Th2 Il-4 / Il-10 Th1 Th2
Il-2/INF-ł Il-2 Il-4, Il-5, Il-6
Th1
sIgM sIgM sIgA sIgA sIgA plasmocyt
TGF -beta
i/ lub LPS* Limf B B B B sIgA sIgA
sIgM sIgA sIgA sIgA sIgA IgA +
* jednak udział LPS w przełączeniu syntezy immunoglobulin na IgA został udowodniony głównie u gryzoni.
Kształtowanie się odporności w przewodzie pokarmowym (schemat uproszczony) .
ŚWIATA
O
JELITA
B B
IgM IgA Th B B B
IgM IgA
G P
B
G P
plazmocyt
Th IgA
Przetrwanie
antygeny Ts
Limfocyty NK
" To komórki tzw. Duże ziarniste limfocyty ( LGL  large granules lymphocytes)
" Około 10 % limfocytów krwi obwodowej.
" Typowe --- duże azurofilne ziarna ( część to lizosomy)
" Wyróżnia się:
- komórko NK  ok. 70%
- komórmi NC
- komórki NS
" NK i NC === spontaniczne cytotoksyczność przeciw kom. nowotworowym.
" Cytotoksyczność NK == prawie natychmiastowa / NC ==po około 18
h.
" Wiele wirusów i kom. nowotworowych ==== blokuje receptor MHC ==  czapka
niewidoczna dla układu ===jednak kom. NK gdy nie rozpozna obecności MHC na
komórce === zniszczenie
Fenotyp NK
" = CD2+ - 70  90 %
" CD8+ - 30  40%
" CD11b+ - 80  90%
" CD16+ - 80  90% - funkcją CD16 jest wiązanie fragmentu Fc ( FcłRIII) dla NK
" FcłRIIIA.
" podstawowy>> CD56+ - > 95%
Komórki kontrsupresorowe Tcs
" Zadanie= ochrona Th przed wpływem sygnałów supresorowych.
" Efektorowa komórka Tcs>>> czynnik humoralny>> komórka transtukcyjna>>>>
powstanie efektorowej kom. Tcs
" Efekt może być miejscowy: Supresja układy>>> działanie miejscowe Tcs np. w
GALT>>> odpowiedz
na dany Ag.
" Zjawisko to ważne w układzie tolerancji pokarmowej >>> Ag pokarmowe stymuluje
sIgA ( działanie lokalne) >>> jednocześnie stymuluje ogólną tolerancję
immunologiczną.>>>> nadzór nad stymulacją Ag układu GALT
" Dwie subpopulacje Tsc: a. przeważa w śledzionie >>> sprzyja syntezie p/c klas IgM
i IgG
" b. w tkance limfatycznej GALT >>> ochrona produkcji p/c
klasy IgA
" Układ kom. Tcs >> ważne element w regulacji dojrzewania systemu >>> noworodek
przewaga supresji >> stopniowe immunoreaktywność noworodków
" Ag. + APC >> aktywacja kom. T
" Antygeny rozwijające się wewnątrzkomórkowo
" >> Th1 cytokiny
 INF-ł
" IL-2 Aktywacja kom T
" TNF-ą
" Ta o fenotypoe CD4 Th
" >> Th2 cytokiny
" IL-4
 IL-5 Aktywacja kom.T/B
 IL-6
" IL-10
" Komórki CD8  supresorowe/ cytotoksyczne === hamują namnażanie się klonów
limfocytów CD4 pomocniczych przeżywają
" Kom. B pamięci Kom. T pamięci
" sIgG, sIgA,CD40 między innymi o fenotypie CD45RO i CD45RA
" Ta  aktywowany limfocyt T
" ** do antygenów biologiczne aktywnych rozwijających się wewnątrzkomórkowo
należą wszystkie wirusy, gniektóre bakteria, zewnątrzkomórkowo większość bakterii
i pasożytów
" Przeciwciała === wartościowość, powinowactwo, zachłanność
" Wartościowość === liczba determinant ag. wiązanych przez dane p/c
" IgG, IgD i IgE ----- 2 wartościowe
" IgA --- 2 lub 4 wartościowe
" IgM --- 10 wartościowe .
" Powinowactwo ( affinity)
" a. Zależy od sił elektrostatycznych
" b. wiązań wodorowych
" c. oddziaływań hydrofobowych
" d. sił Van der Wasala
" wiązanie Ag. --- p/c >>> bardzo stabilne
" W warunkach fizjologicznych Ag >>> wiele miejsc wiązania p/c
"
" Siła wiązanie Ag. tzw. zachłanność ( avidity) >>> zależy od powinowactwa
poszczególnych miejsc wiążących > ale nie od ich sumy >> może być znacznie
większa
" Immunoglobuliny i ich właściwości
"
Właściwości IgG IgA IgM IgD IgE
"
Forma monomer monomer pentamer monomer monomer
" Dimer
" Rzadko polimer
" Podklasy IgG1-4 2 - - -
" Inne - J, SC J - -
" łańcychy
" czas 23 5,8 5,1 2,8 2,5
" półtrwani IgG3 7-9
" dni
" Synteza 33 24 6,7 0,4 0,016
" Mg/kg/cc
" Średnie
" Stężenie 6  16 1,4  4 0,5- 2 0,04
0,0000017
" (mg/ml) do
0,0000045
" Aktewacja
" Dopełniacza + - + - -
" droga kl.
" Droga alter. - + - - -
" Przechodzenie + - - - -
" Przez łożysko
" -- do mleka +/- ++ - - -
" Wiązanie z
" Kom. tucznymi - - - - +
" M.cząsteczkowa 150 160 970 185 190
" Kdaltony monomer
" % img.sur. 80 13 6 0  1
0,002
" % węglowadanów 2  3 7  11 12 9  14 12
" Przeciwciała === wartościowość, powinowactwo, zachłanność
" Wartościowość === liczba determinant ag. wiązanych przez dane p/c
" IgG, IgD i IgE ----- 2 wartościowe
" IgA --- 2 lub 4 wartościowe
" IgM --- 10 wartościowe .
" Powinowactwo ( affinity)
" a. Zależy od sił elektrostatycznych
" b. wiązań wodorowych
" c. oddziaływań hydrofobowych
" d. sił Van der Wasala
" wiązanie Ag. --- p/c >>> bardzo stabilne
" W warunkach fizjologicznych Ag >>> wiele miejsc wiązania p/c
"
" Siła wiązanie Ag. tzw. zachłanność ( avidity) >>> zależy od powinowactwa
poszczególnych miejsc wiążących > ale nie od ich sumy >> może być znacznie
większa
Geny VDJ
" Liczba genów V = sto kilkadziesiąt
" D  kilkadziesiąt
" J - klika
" Reguła 12/23 określa iż gen J łączy się z genem D i JD dopiero z V
" Rekombinację genów VDJ reguluje białko RAG produkt genów RAG1 i RAG1
" Same kombinacje genów VDJ === za mało kombinacji
" Zmienność na złączach ==złącze kodujące === a. usunięcia pewnej liczby
nukleotydów ( do 20)
" Wstawienie nowych nukleotydów ( insercji) == do 15
" Wbudowanie nowych nukleotydów ===bez matrycowana!! === powstanie
nowych genów .
" Za to doczepianie na złączach V/D i D/J odpowiada transferaza nukleodytów
terminalnych TdT oraz deaminaza adenozynowa i fosforylaza nukledytów
purynowych
" Nowe fragmenty DNA == regiony N. ( przewaga w nich cytozyny i guaniny)
" Nukleotydy P - dołączenie 1 do 2 nukleotydów komplementarnych z ostatnim
nukleotydem np. koniec AG przyłącza CT
" Chwytanie oligonukletydów -- przyłączenie krótkiego nugleotydu ( 5  7 zasad)
uwolniony w procesie rekombinacji.
" Opisany proces zwiększa liczbę wariantów VDJ 100 krotnie
" Gdy limf. B rozpoznaje własne AG == zachodzi ponowna rekombinacja genów (
częściej dla łańcucha lekkiego tzw. Redagowanie receptora== zmiana swoistości
BCR == utrata wiązania autoantygenu
" Hipermutacje == mutacje zachodzące w limf. B po ich aktywacji antygenem (
pomiędzy 6 a 14 dniem od stymulacji) Częstość ==100 x większa niż w
spoczynkowych kom. B i aż 1.000.000 x większa niż w fibroblastach.
" Mutacje w obrębie genów VDJ == skutek zmienności antygenów biologicznie
aktywnych
" Wyścig zmienność antygenowa drobnoustroju ==doganianie przez zmienność P/C.
( np. hemaglutynina wirusa grypy)
" Układ genów i kolejność włączania syntezy
łańcuchów ciężkich img.
"
"
" TGF-� TGF-�
" + +
IL-10 INF-ł IL-4+ IL-13 IL-10
"
5` geny V-D-J == SC�  C�-- SCł3  SCł1 SCą1  SCł2  SCł 4  SC�  SCą2
Funkcja BCR
" Podstawowa funkcja
" BCR == wchłonięcie swoistego antygenu>>> obróbka>> prezentacja limf. Th
" Przekazanie sygnału aktywującego do wnętrz limfocyta B.
"
" Struktura BCR=== Img + Białko Igą i Ig� ( czasem Igł)
" Białko Ig wykazuje częściowa homologię z CD3
" Odp. Za przekazywanie sygnału w głąb komórki.
Klasy immunoglobulin (1)
" IgA - Dorosły człowiek wytwarza od 3,6 do 9,2 g IgA /dobę ( IgG 3g)
" S-IgA  główny czynnik określający odporność błon surowiczoślózowych =
największe wrota zakażenia.
" W surowicy IgA w ~90% monomer, 10% polimery
" IgA  odcinek ogonowy --- lańcych J
" S-IgA  dimer IgA-J-S.C.
" IgA1 - region zawiasowy  20 ak
" IgA2.- region zawiasowy  7 ak
"
" IgA1 < jelito czcze > IgA2
" Bakterie: między innymi Str.pneumoniae, H.lnfluenzas == czynniki
proteolityczne rozkładające IgA1 ale nie IgA2.
" IgA - aktywna w transcytozie enterocyty z S-IgA === neutralizacja wirusów
wewnątrz komórek nabłonkowych.
" S-IgA == obecna również w gruczołach potowych i łojowych
2
" IgD
" -- Receptor (obok IgM) powierzchniowy dziewiczych limf. B skuteczne w
wiązaniu antygeny ( region zawiasowy-- 64 ak. Udział w wiązanu antygenu)
" w surowicy wzrost stężenie w przewlekłych zakażeniach, oraz w SM. Znaczenie
niejasne.
" IgE
" == 4 domeny w części stałych łańcuchów h
" Na powierzchni kom. tucznych wiąże się z Fc�R === degranulacja tej ostatniej
==uwolnienie zawartości ziaren==anafilaksja
3
" IgG
" Wyróżniamy 4 podklasy
" Podklasa 3 region zawiasowy podobnie długi jak u IgD (62ak) w tej podklasie
11 wiązań dwusiarczkowych wiąże łańcuchy ciężkie.
" FcłR (trzy formy) Komórki K FcR+ == zabicie komórek opłaszczonych przez
przeciwciała klasy IgG.(ADCC)
" Fagocyty=== poprzez FcłR === fagocytują komórki i cząsteczki==
opłaszczone IgG ( immunofagocytoza).
" Przechodzą przez łożysko. ( stężenie wyższe u noworodka niż u matki)
" Głównie precypityny.
" łańcuch lekki == proporcje � /  w gatunkach
" Kappa lambda
"
" Człowiek 50 50
" Mysz 95 5
" Koń 1 99
" Królik 100 0
" P/c antyidiotypowe ( Ab2) >>> przeciw determinantom Fab .
" Nomenklatura == Na Fab wiele takich determinant ( do 10) nazwano je idiotypami
a zespół idiotypów danego p/c idiotypem
" P/c antyidiotypowe>>> łączą się a. z immunoglobulinami różnych klas
" b. z BCR
" c. z TCR wiążącym ag.
" Idiotypy również na częściach zmiennych łańcuchów ą, �, ł i � TCR
" P/c antyidiotypowe rodzaje : związane z różnicą w budowie części zmiennych
" P/c o tej samej swoistości >>> te same markery idiotypowe
" Ab2ą >>> wiążą się z idiotypem w regione zrębowym = nie hamuje wiązanie ag a p/c
z odpowiednim idiotyowm,
" Ag2�>>> zawieraja wparatopie przestrzenną imitację epitopy ro0zpoznawanego przez
p/c
" Ab2�>>> polispecyficzne rozpoznają dany idiotyo + epitop
" Ab2ł>>> wiązanie z idiotyowm leżącym w obrębie paratopu >>> blokuje wiązanie
Ag z p/c o danym idiotypie
" Za oktecie idiotypów Jerne w roku 1984 Nobla
" Sieć idiotypowa >>> p/c przeciwko miejscom wiążącym ag >>> regulacja poziomy
swoistych p/c.
" Każde p/c>> przeciwko okreslonemy ag ale również przeciwko określonej
immunoglobulinie
" Stymulacja antygenem X>>> synteza p/c anty X >>> symulacja synteza p/c anty
idiotypowych anty-anty X >>> stopniowe wygaszenie odpowiedzi
" Rola autoregulacyjną >>> głównie przeciw ag stele stymulującym układ
odpornoścowyt
" Fragment wiążący ag przeciwciała >>> paratop
" Determinanta antygenowa >>> epitop
" Komórka docelowa >> młode wielopotencjalne komórki macierzyste szpiku
" Ludzki SCF === czynnik utrzymujący przy życiu wczesne prekursory komórek
krwiotwórczych, umożliwia ich proliferację (Wspólnie z innymi cytokinami).
" SCF >> stymuluje komórki CD34+ zwiększa liczbę kolonii komórkowych Ale w
obecności IL-3, IL-6, GM-CSF,i G-CSF)
" Rekombinowany SCF u człowieka leczenie różnych niewydolności układu
krwiotwórczego. Stosowany również po przeszczepach szpiku
Perforyny
" Glikproteimy m.cz. 68  70 kDa.
" Gen  z 3 egzonów - gen dla C9 dopełniacza ( podobna funkcja) z 11 egzonów.
" Budowa = 4 domeny , 2 i 3 --~20% homologii z analogicznymi domenami C6, C7,C8
C9. Pierwsza bogata w cysternę  homologia do R dla lipoprotein i prekursore
EGF ( czynnik wzrostu naskórka).
" W 2  właściwości hydrofobowe >> wbudowywanie w błony lipidowe.
Faza indukcji Faza efektorowa
------------------------- -------------------------
Kom.dendtytyczne IL-1 Cytokiny
Makrofagi IL-2 przeciwciała
Limfocyty B makrofagi
----------------------- i inne eozynofile
kom. NK
--------------------------
Aktywacja Hamowanie
Antygeny Limfocyty T supresorowe
Bakterie Makrofagi
Wirusy Supresorowe czynniki rozpuszczalne
Pasożyty
Kom.nowotworowe
Obce tkanki
Podstawowe funkcje układu odpornościowego
Etap 1 Etap 2 Etap 3 Etap 4
Bariery Odporność Odporność Zaburzenia
Anatomiczne nieswoista swoista immunologiczne
Anatomiczna Limf.B IgA REAKCJE Z
Ciągłość tkanek Makrofag IgD NADWRAŻLIWOŚ
pH skóry Drobno IgE Typ I - anafilaksja
pH żołądka Ustroje IgG Typ II- cytotoksy
IgM czny
Typ.III- kompleksów
Fagocytoza immunologiczny
Dopełniacz Limf. T
lisozym efektorowe
Kom. Typ IV
Pamięci komórkowy
Przetrwanie przetrwanie przetrwanie:
alergia
autoagresja
nowotwory
Eliminacja Eliminacja Eliminacja Eliminacja
Prezentacja Ag >MHC kl.I
" W kom. Synteza białek >> np. wirusowych >> proteoliza na peptydy ( w
cytoplazmie) >> ubikwityna
" (( Ubikwityna jedno z najbardziej konserwatywnych białek od 3 miliardów lat >
wszechobecna > mechanizm działania >> do reszt lizynowych białka + ubikwityna
( mono lub poli ubikwityn) >>> do proteosomu (20S) tu proteoliza == ( proteosom =
nielizosomalne enzymy proteolityczne) === proteosom >kształt cylindra o średnicy
1,3 nm >> białko ulega rozprostowaniu >> Struktura pierścieniowa=== zewnętrzne ą
= strukturalny, wewnętrzny � czynnościowy=proteoliza.
" Kompleksy regulatora > na końcach (19S) >>> wiązanie poliubikwityn i kierowanie
do proteosomu.
" Tu liza >>> białek nieprawidłowych, protoonkogenów, czynniki transkrypcyjne,
cykliny nazywany == wewnątrzkomórkowym układem odpornościowym
" Proteosomy  brak błony.
" Powstałe oligopeptydy >> transporter TAP ( białko transportowe związane z obróbką
ag.) >> do siateczki śródplazmatycznej>>> połączenie z MHC kl.I.
" Peptydy z sekwencji sygnałowych >>> peptydazy sygnałowe>>> siateczka
śródplazmatyczna.
" TAP >> transport>> peptydów + tapasyny > kompleks MHC kl.1 po umiejscowieniu
ag. w rowku MHC.
" Na powierzchni komórki Ag.+ MHC kl.I. >>prezentowany limfocytom CD8
" 1 cząsteczka MHC kl.I 1000 różnych peptydów, MHC kl. II  2000
" Selekcja negatywna ( grasica) eliminacja kom.T mogących rozpoznać własne ag
" Uwaga niski % MHC kl.I dociera pusty na powierzchnię >>> może związać Ag. z
środowiska kom. >>> ryzyko autoagresji.
Prezentacja ag. Udział MHC kl.II
" Uczestniczą : kom APC. Prezentowane ag === głównie pochłonięte przez APC,
autoantygeny .
" Główne etapy:
" Endocytoza
" Proteoliza
" Związanie z MHC kl. II
" Egzocytoza + prezentacja
" Kom APC >>Endocytoza >> pinocytoza lub fagocytoza
" Droga poprzez receptor powierzchniowy układ endosomów>>> wczesne>> póz
ne do
lizosomów proteoliza w gradięcie pH od 6 6,5 poprzez 5,5 do 4,5  5 w lizosomach.
" W endosomach powstaje większość peptydów prezentowanych, w lizosomach>>
proteoliza Ag do polip..>> transport do cytoplazmy .
" Ta proteoliza >> zależna od proteaz cysternowe i serynowe .
" Cząsteczka MHC kl. II == przed połączeniem z Ag. blokowany prze peptyd CLIP (
peptyd łańcucha niezmiennego związany z kl. II) blokuje rowek MHC kl. II przed
przyłączeniem peptydów endogennych .  odblokowanie i wymiana CLIP na Ag
cząsteczki HLA-DM ( nietypowe niskopolimorficzne MHC kl.II)
" Kompleksy >>> MHC kl II + Ag. na powierzchnię komórki.
" Cały proces prezentacji>>> ~50% Ag. prezentowanego aa.powierzchni kom. Już po
1 h.
" Prezentacja Ag. + MHC kl II === tak Ag. obce autoantygeny, ag. własne.
" Prezentacja autoantygenów w grasicy == selekcja negatywna >>> blok autoagresji.
" Efektywność  od 100 do 300 kompleksów co = 0,1% cząsteczek MHC na
powierzchni komórki>>> stymulacja Th
Prezentacja poprzez CD1
" CD1 kodowane przez 5 niepolimorficznych genów CD1A - CD1E lokalizacja
chromosom 1 ( u człowieka)
" Budowa podobna do MHC kl. I domeny ą1, ą2 i ą3 + �2-mikroglobulina >>
rowek jest szerszy i hydrofobowy.
" Lokalizacja >> CD1a do c no profesjonalnych kom. APC , CD1d na kom.
Nabłonka jelit .
" CD1a do c z udziałem endosomów>> prezentacja Ag. lipidowych ,glikoprotein
mikroorganizmów
" Prezentacja niezależna od białek TAP jak i od HLA-D
" CD1d  prezentacja ag. mikroorganizmów jelitowym
" TAP - białko transportujące związane z obróbką Ag.
Komórki dendrytyczne
" Pochodzenie === szpikowe
" W różnicowaniu >> prekursor >> GM-CSF, TNF-ą, SCF ( stem cell factir) i IL-4 .
" Szpik >>> krew>>> tkanki
" Cztery etapy ich dojrzewania:
" prekursory szpikowe
" niedojrzałe komórki dendrytyczne  obecne narządach nie limfatycznych>>
 wartownik nastawiony na obce antygeny na tym etapie posiadaja zdolnoęś do
fagocytozy,
" migrujące komórki dendrytyczne w limfie i krwi obwodowej,
" dojrzałe komórki w narzadach limfatycznych  profesjonalne ( niefagocytujący rola
przedstawianie komórkom T)
" Monocyt>>> IL-4 + GM-CSF >> kom. dendrytyczna .
" Cechy komórek dendrytycznych
" : 1. wypustki dendrytyczne
" 2. Ziarna Birbecka
" 3. Markery powierzchniowe : CD1a, CD40, CD54 , CD58 (interakcja APC z
kom. T), CD80,CD86
" 4. Brak CD14 (białko wiążące LPS) , CSF-1 ( Receptor dla cytokin)
" 5. Wysokie stężenie MHC I i MHC II.
" 6. Słabe zdolności fagocytarne
" 7. Indukcja proliferacji alogenicznych limfocytów ( obecność cząsteczek
przekazujących sygnał kostymulujący CD40, CD54, CD80,i 86.
" Wydzielają cytokin:
" Il.1, IL-6, -7,-9, -10, -12.
" chemokiny: RANTES (regulated on activation norma T wells expressed and secreted),
MIP-1ą (białko zapalne makrofadów), MIP-1�,
" ponadto: TNF-ą, TGF-�, INF-ł, G-CSF, GM-CSF.
" Komórki dendrytyczne  nieproliferują
" ę!ę! ekspreska MHC kl.II >>> stymulacja limfocytów w
mieszanej hodowli limfocytów ~100 * ę! niż inne komórki.
" Komórki dendrytyczne Nazwa Miejsce występowania
" Narządy komórki LLangerhansa naskórek, nabłonki,
" Nielimfatyczne skóra włąściwa,
" Śródmiąższowe kom. dendrytyczne tk. łączna różnych
narządów
" Kom. Dendrytyczne krwi krew
" Komórki welonowate chłonka
doprowadzających
" Naczyń limfatycznych
" Narządy k.d. rdzenia grasicy grasica
" Limfatyczne k.d. splatające się strefy grasiczozależne
" Węsłów chłonnych i
" śledziony
" k.d. grudek grudki limfatyczne.
" Kom. Langerhansa >> 3  8% kom naskórka, na komórkę do kilkunastu wypustek
" Bogata w FcłR
" Komórka + ag. >> zmiana== kom welonowata>>> do dróg limfatycznych>> węzeł
chłonny> >> kom splatające się.
" Śródmiąższowe komórki dendrytyczne
" Komórki dendrytyczne obecne w krwi : a. nowopowstałe w szpiku >> wędrują na
obwód
" b. po stymulacji z prądem krwi do śledziony
" W krwi u ludzi stanowią ~ 0,1% krwinek białych. .
" W grasicy > selekcja negatywna
" W pozostałych >>> występują: dendrytyczne splatające się i kom. dendrytyczne
grudek
" Kom. Splatające się>>> do grudek po stymulacji ag.
" Kom grudek>>> ośrodki rozmnażania>> wtórna odpowiedz
humoralna.
" . Kom.transportujaza ag>>> zatoka bieżna węzła chłonnego.
" Kom. Dendrytycznzne grudek>> FcłR + C3R >>> utrzymywania przez długi okres
ag. na powierzchni komórki. Kom. Te otaczaja limfocyty B
" Komórki dendrytyczna>> powierzchnia cząsteczki adhezyjne ICAM-1 i VCAM-1>>>
na limfocytach B >> LFA-1 , VLA-4 === warunek ułatwiający kontakty pomiędzy
nimi.
" Komórka B jako APC >>> stymulacja T >>> stymulacja B w kontekście cytokin
" W narządach limfatycznych prezentasna dwu torowa
" a. komórka B >>> kom. T >> aktywowana kom B
" b. komórka splatająca się >>> Komórka T>>> Komórka B
" Etap aktywacji zależny od obecności cytokin w mikrośrodowisku komórek
" Limfocyt B>>> tak droga pinocytozy jak i endocytozy adsorpcyjnej. W tego typu
endocytozie czynnesą>>>: FcR, R dla dopełniacz i IMG powierzchniowe.
" Ele najefektywniej Ag. zgodne z jego BCR == ~1000 x sprawniej.
" Komórka B >>>MHC kl.II +Ag>>> interakcja Th + B ( Th>IL-2,-4,IL-5
)Stymulacja B z udziałem drugiego sygnału --- CD40L >> CD40 >>> proliferacja B
>>> aktywacja>> plasmonyt>>> synteza p/c. .
" Ta droga 10x wydajniejsza.
" p/c w tkankach>>> wiązanie ag.== kompleksy immunologiczne>> ę!
wychwytywania ag. przez FcłR>>> na fagocytach.
Makrofagi jako APC
" Nie stymulowany>>> niska ekspresja MHC kl.II po stymulacji INF-ł >>>ę! ekspresji
" Prezentacja głównie dużych Ag. ( obecny lizozym rozkłada małe).
" Makrofagi pochłaniają znaczną część KI.
Inne szlaki
" Stymulacja INF-ł >>> wzrost ekspresji ag. MHC kl. II na: kom. śródbłonka,
enterocytach, keratynocytach, astrocytach. komórkach nabłonkowych tarczycy i
kanalików nerkowych, dróg żółciowych
" MHC kl. II na komórkach ich nie posiadających>>> choroby autoimunologiczne
" Lub stan anergii ??
" Prezentacja na dwu drogach:
" TCR + MHC kl I == ag. syntetyzowany w komórce prezentującej >> w tym
przypadku prawie każda komórka >>jest to komórka docelowa dla>> prezentacja T
CD8+
" TCR + MHC kl. II === ag pochłonięte przez komórkę >>> Th CD4+
" Droga z udziałem komórek APC.
" Długotrwałość pamięci:
" limfocyty są długowieczne
" co prawda nie są długowieczne ale ag. pozostaje przez długi czas związany na
powierzchni komórek APC >>> nieustanne stymulacja klonu swoistego.
" limfocyty pamięci nieustannie pobudzane przez ag. reagujące krzyżowo,
mitogenu lub superantygeny.
Pamięć immunologiczna
" 1. Kontakt pierwszorazowy >>> dynamiko wzrostu odporności powolna>>>
możliwość zachorowania
" 2. Wtórny >>> odpowiedz
szybka >>> eliminacja agresora.
" 3. Kontakt wielokrotny ( szczególnie gdy dawki ag. wzrastacie od małych ) >>>
reakcja osłabieniu aż do tolerancji
" Odpowiedz
B pamięci > mniej grasico zależna
" Powstają głównie w grudkach limfatycznych >>> po aktywacji przemieszczają się
do innych obszarów np. śledziona , szpik.
" a. większa ekspresja MHC kl.II,
" b. łatwo ulegają aktywacji
" e. dłużej żyją
" d odmienna recyrkulacja.
" Ag
" Limfocyt B dziewiczy + >>>
" Kostymulacja
" 1. >>>> B aktywowany efektorowi
" synteza Pc
" 2. >>> B pamięci >>Ag>>.Pc.
Limfocyty T pamięci
" Ag
" T dziewiczy>>> + >>>>> aktywny T
" Kostymulacja
" : 1. komórka efektorowi >>>> apoptoza
" 2. T pamięci>>> Ag>>> kom. Efektorowi
" Ag
" T dziewiczy>>> + >>>>> aktywny T : 1. komórka efektorowi >>>> apoptoza
" Kostymulacja 2. T pamięci>>> Ag>>> kom.
Efektorowi
" Różnice ekspresji cząsteczek powierzchniowych na:
" T dziewicze T pamięci
" CD2 mała duża
" CD11a/CD18 mała duża
" CD25 IL-2Rą brak mała
" CD44 pośredniczy w przyleganiu mała duża
" T do HEV
" CD45RA zawiera egzon A duża mała
" CD45RO egzon B mała duża
" CD49cCD29 VLA-3 mała duża
" Bardzo póz
ny antygen
" CD49d/CD29 VLA-4 mała duża
" CD29  łańcuch �1 integryn
" Bardzo póz
ne antygeny ==== pojawia się w 2 do 7 tygodni po stymulacji mitogenem
lub alloantygenem ale wiele integryn VLA obecnych jest konstytucyjnie na
limfocytach lub ulega ekspresji w znacznie krótszym czasie. Ta integryna jako jedyna
>>> bezpośrednia adezji do śródbłonka
" Na spoczynkowych limfocytach ekspresja VLA-2 i VLA-3 na limfocytach B
" VLA-5 i VLA-6 >>> T
" Limfocyty T pamięci >>> preferencja do przenikania przez tk. łączną i narządy
nielimfatyczne.
" T dziewicze>>> węzły chłonne.
" Czynnik chemotaktyczny dla kom. T>> jest RANTES .
" Limfocyty T pamięci wydzielają: IL-2, -3, -4, -5,-6, GM-CSF, INF-ł.
" Dziewicze wydzielają > IL-2 i i w małym stężeniu INF-ł.
Antygen CD 5
" CD5+ na wszystkich limfocytach T ( na CD4 ę! niż CD8) liganiem>> CD72 na
limf.B
" CD5+ na B (B1a) >> inhibitor przekazywania sygnału z BCR
" Komórki B CD5+ >>> synteza p/c klasy M ====�! małe powinowactwo do
antygenów,
" ę! polispecyficzne
Super antygeny
" Klasyczny ag. reaguje ze swoistym klonem limfocytów T poprzez TCR > jego
łańcuchy ą i �
" Super antygen >> stymuluje określoną liczbę klonów limfocytów poprzez jedynie
łańcuch � TCR, jego fragment V
" Miejsce reakcji odmienne >> z zewnętrzną powierzchnią R=== aktywacja wszystkich
klonów kom. T posiadających TCR właśnie z takim łańcuchem � tak na T CD4 jak i
T CD8
" Limfocyty T po stymulacji super antygenem > stan anergii
" Super antygen
" Limfocyt T
" TCRą TCR�
" Ag S.
" Ag
" MHC MHC
" Komórka APC
" Połączenie niezależne od rodzaju łańcucha ą
" Brak restrykcji MHC , stymulacja tak auto- jak i
allogeniczne komórki APC
Mitogeny
" Klasyczny ag. Stymulacja mniej niż 1% limf.
" Mitogen >> stymulacja większości klonów limf. T i B
" Mitogeny T B
" Kolkwwaleina A + -
( Con.A.)
Fitohemaglutunina + +
(PHA)
Mitogen szkarłatki + +
(PWM)
P/c anty CD3 + -
P/c anty Ig - +
Lektyny też wykazują cechy mitogenów. Lektyny > wiążą glikoproteiny .
KIR (Killer cell immunoglobulin-like receptor)
" Receptor KIR fenotyp NK------ CD56+ CD3-
" Komórki T posiadają tak CD3+ jak i CD56+
" W zależności od intensywności świecenia w cytometrze ( wielkość związania z
fluochromem) 2 subpopulacje:
" CD56dim ( dim-ciemne) komórki te posiadają FCłRIII (CD16) ====== aktywne w
ADCC ~90%
" CD56 bright CD16- (bright-jasne)
" Te ( ad pk.1) znacznie większa cytotoksyczność.
Geny dla KIR R chromosom 19 region 19q13.4 ( LCR  leukocyte
receptor komplex)
" W omawianym regionie jeszcze >>> LILR ( leukocyte Ig-like receptor),
" LAIR  leukocyte associated inhibitor
" FcalfaR(CD89)
" NKp46
" Układ na chromosomie ----------CD66-------CKG7---------ILTs------LAIRs------
ILTs------KIR3----FcąR-------NKp46........
" Receptory KIR występują w kilku typach
" typ1---- KIR2DL === dwu domenowe R o długim fragmencie cytoplazmatycznym----
-R hamujący,
" KIR2DS. === dwu domenowy receptor o krótkim fragmencie
cytoplazmatycznt ---R aktywujący,
" KIR3DL === posadający trzy domeny immunoglobulinowopodobne z długim
fragmentem ctoplazmatycznym------R hamujący,
" KIR3DS. ===== z krótkim fragmentem cytoplazmatycznym----R aktywujący
" ITIM---- hamujący motyw immunoreceptorowy ( ważna reszta tyrozyny)
" ITAM---- aktywujący motyw immunoreceptorowy oparty o resztę tyrozyny
" DAP12 --- cząsteczka adaptorowa
KIR a HLA
" HLA ----------- nie tylko odpowiedzialne za prezentację limf.T z udziałem TCR
obcych ag. ale >>> przekaz informacji o zakażeniu wirusowym lub
transformacji nowotworowej.
" Komórka NK >>> rozpoznanie HLA I >>> udział R z rodziny KIR.
" Rozpoznanie cząsteczek HLA-A, -B i  C >>> immunoglobulinowe domeny
zewnątrzkomórkowe KIR R .
" Receptory o trzech domenach zewnątrzkomórkowych ------- KIR3D >> niektóre
cząsteczki HLA-A i  B
" o dwu domenach---------KIR2D>>> wszystkie cząsteczki HLA  C
" Dominujące znaczenie ma aminokwas w pozycji 80 domeny alfa1 tak dla KIR2D
jak i KIR3D.
" KIR2DL ------ wyjątkowy wśród receptorów KIR >>>>> pojedyńczy motyw ITIM w
długim fragmencie cytoplazmatycznym >>>> supresja aktywacji;
" ------- jednak obecność argininy w fragmencie przezbłonowym powoduje iż
może reagować z homodimerem DAP-12 >>> stymulacja NK>>> liza komórek
docelowych
LIMFOCYTY T a ekspresja KIR R
" Ekspresja KIR na dojrzałych limfocytach T tak z TCR alfa/beta jak i gamma/delta.
" Na limfocytach T CD8+ receptory hamujące KIR na komórkach pamięci
immunologicznej oraz uprzednio stymulowanych antygenem ( Vely 01)
" W chorobach autoimmunologicznych np. KIR2DS2 istotny marker ryzyka
reumatoidaknego zapalenia stawów.
Cytotoskyczność komórkowa zależna od przeciwciał
" Komórki uczestniczące : makrofagi
" Niektóre limfocyty T (komórki K)
" Fenotyp CD+CD16+
" NK (LGL) (Kom. K)
" Neutrofile
" Eozynofile
" Trombocyty
" Zasada : komórki żerne >>> względem erytrocytów i niektórych Linii kom.
Nowotworowych
" Komórki limfoidalne >>> niszczenie kom. Nowotworowych i zakażonych
wirysem
" Eozynofile i trombocyty >>>> przeciw pasożytom
" ADCC a cytokin : IMF-ł >>> aktywuje makrofagi i neutrofile
" GM-CSF >>> neutrofile, eozynofile
" IL-2 >>> aktywacja NK
" Mechanizm
" Uczestniczące klasy immunoglobulin - IgG
" W ADCC głównie podklasy IgG1 i IgG3 >>> wysokie
powinowactwo do FcłR Najsilniej wiąże IgG receptor FcłRI - jedyny
wiążący wolne p/c.
" FcłRII i RIII >>> wiąże tylko IgG połączone z Ag.
" Najpowszechniej występuje FcłRII z wyjątkiem kom. NK
" INF-ł a FcR === 15 do 25,000 FcłRI
" neutrofile ---- 10 do 40,000 FcłRII i 100 do 300,000 FcłIII
" FcłRIII >>> występuje na 80  90% komórek NK Aktywacja komórky za
pośrednictwem FcłRIII >>> fisforylacja tyrozyny podjednostki ś ( analogia do
TCRna limf. T) >> co doprowadza do ę! w cytozolu trifosforanu inozytolu + jony Ca
== wyzwolenie cytotoksyczności.
Receptory dla fragmentu Fc
" FcłRI > CD64 > monomer -1=3>4>2 makrofaki, neutrofile, eozynyfile
" FcłRII > CD32 - w kompleksach 1=3>2,4 monocyty, makrofagi, Neutrofile, płytki
krwi, limf.B, eozynofile
" FcłRIII - CD16 - w kompleksach 1=3>2>4 makrofagi, neutrofile, LGL, eozynofile,
kom tuczne
Kompleksy immunologiczne
" A. antygen i przeciwciała w ~proporcjach  maksymalne wiązanie > usuwanie
kompleksów
" B. małe kompleksy: p/c1 + Ag.1 ( lub 2) > brak precypitacji> długo w krążeniu,
" C. nadmiar p/c> powstawanie dużych kompleksów> znaczna skłonność do
precypitacji
Kompleksy immunologiczna a C
" 1. hamowanie precypitacji
" 2. częściowo może rozpuszczać kompleksy już wytrącone
" 3. aktywacja usuwanie przez fagocytozę.
" Receptory dla składowych dopełniacza
" Ułatwienie fagocytozy i kom. Żerne opłaszczenie przez p/c
" Usuwanie kompleksów
" Regulacja > hamowanie> aktyewacji C
" Udział w odpowiedzi immunologicznej
" GM-CSF G-CSF M-CSF IL-3
" TGF-�
" TNF IL-1 IL-6
Regulacja odpowiedzi immunologicznej
" W aktywacji komórek Ts uczestniczy trzy typy tych komórek: Ts1, Ts2 i Ts3
" Komórki Ts wydzielają czynniki odpowiednio: TsF1, TsF2 i TsF3
" Komórka Ts1 ( o fenotypie u człowieka = CD4+CD25RA+) stymuluje powstawanie
komórek Ts2 i Ts3
" TsF2 charakter antyidiotypowy ( przeciw idiotypom TCR)
" TsF2 charakter antyidiotypowy ( przeciw idiotypom TCR)
Limfocyty Ts 2 rodzaje oddziaływań : a. ag swoiste
b. ag. nieswoiste
" Oddziaływanie Ag swoiste>> przy udziale kom T supresorowych >>> wpływ na
kom. T (rzadziej: czasami na kom.B, lub Tc)
" Ts>>> sygnał supresyjne>>> aktywacja T>>> aktywacja Cyklady adenylowej.
Wpływ na limfocyty T docelowe >>> Ts>> hamuje funkcję T najczęściej nie
wpływając na żywotność komórki.
" Często hamowanie poprzez Ts syntezy tej klasy imf. Dla której ma FcR.
" To selektywne działanie w kontekście ag. MHC, lub poprzez rozpoznanie idiotypów
BCR, lub TCR
" Wynik w kom B>>> hamowanie proliferacji i/lub produkcji p/c
" Th CD4+ >> stymulacja TsCD8== brak odp. Na ag.
Supresja ag nieswoista
" Albo hamowanie p/c określonej klasy lub hamowanie poliwalentne.
" Czynniki ag. nieswoiste wydzielane przez Ts>>> INF-ł TGF-�, IL-10 np. INF-ł >>>
suptesjia IL-4>>> supresia IgE
" Wyodrębniono klon CD4+ ===poprzez idiotypy na TCR regulują kom. T : >>
aktywują spoczynkowe, hamują aktywowane