S t r o n a | 1 S t r o n a | 2
�� Prezentacja bezpośrednia, przez komórki rozpoznające antygen APC dawcy, które są obecne
Immunopatologia  wykład 3
w przeszczepie
�� Przeszczep allogeniczny związany jest z bezpośrednią prezentacją antygenu
�� Może być również związany przez prezentację pośrednią przez komórki prezentujące
Temat: Immunologia przeszczepów
antygen APC biorcy
Główny kompleks zgodności tkankowej:
�� APC biorcy mogą wnikać do przeszczepu lub prezentować alloantygeny uzyskane na drodze
krwi
�� Znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6
�� Jest częstsza niż bezpośrednia zwłaszcza gdy w przeszczepie nie ma komórek APC dawcy lub
�� Obejmuje 3 regiony:
gdy brak jest w nim antygenów zgodności tkankowej kl. II
o Klasę Ia  antygeny zgodności tkankowej HLA I (loci A, B, C)
�� Uważa się, że u człowieka prezentacja pośrednia warunkuje obrzęk przewlekły
o Klasę Ib (loci E, F, G)
o Klasę II (loci DR, DQ, DP)
Mechanizm odrzutu:
o Klasę III (loci genów kodujących C, TNF, HSP)
�� Zależy od stopnia niezgodności genetycznej między dawcą, a biorcą
�� Geny HLA kl. I i II są to geny wysoce polimorficzne
�� Kluczową rolę odgrywają limfocyty T
�� Polimorfizm oznacza obecność licznych alleli tzn. genów kodujących różne antygeny MHC,
�� Pod względem molekularnym reakcja odrzutu jest wynikiem interreakcji receptora dla
znajdujących się na tym samym loqus
antygenu (TCR  znajduje się na powierzchni limfocytów T) i MHC
�� Są to antygeny powierzchniowe obecne na wszystkich komórkach (dotyczy to klasy Ia) i na
�� Molekuły MHC przeszczepu i gospodarza prezentują różne peptydy, co indukuje odpowiedz

komórkach układu immunologicznego (komórki prezentujące antygen  APC, limfocyty B,
immunologiczną i wtedy limfocyty typu T mogą rozpoznawać i reagować bezpośrednio z
aktywowane limfocyty T, monocyty i makrofagi)
obcymi molekułami antygenów zgodności tkankowej
�� Są celem w reakcji odrzutu przeszczepu
�� Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypach
Szybkość odrzutu przeszczepu:
�� Ich ekspresja na komórkach jest kodominująca
�� Odrzut nadostry  przeciwciała przeciwko antygenom HLA i substancjom grupowym krwi
Antygeny małego kompleksu zgodności tkankowej
ABO krwi
�� Odrzut ostry  limfocyty T (dni i tygodnie)
�� Są to substancje grupowe krwi, antygeny tkankowe i narządowe, stałe składowe komórek
�� Odrzut przewlekły  różne czynniki takie jak kompleksy immunologiczne, zarastanie naczyń,
(np. antygen Y u mężczyzn) i inne
włóknienie (miesiące, lata)
�� Również uczestniczą w reakcji odrzutu, ale w mniejszym stopniu
�� Brak zgodności wielu małych antygenów może prowadzić od odrzutu, nawet gdy istnieje
Sposoby działania przeciwciał w reakcji odrzutu:
pełna zgodność w obrębie antygenów MHC
�� Przez uszkodzenie śródbłonków naczyniowych w wyniku aktywacji dopełniacza (C)
Rodzaje przeszczepów
�� Aktywacja układu krzepnięcia
�� Poprzez indukcję ADCC
�� Autologiczny  u tego samego osobnika z jednego miejsca na drugie
�� Przez nasilenie odczynu zapalnego wskutek uszkodzenia anafilatoksyn składowych C, dlatego
�� Izogeniczny  w obrębie bliz
niąt jednojajowych
pacjenci przygotowani do przeszczepu mają najpierw stosowaną immunosupresję, mają
�� Allogeniczny  w obrębie różnych osobników tego samego gatunku np. matka - córka
podawane leki, których zadaniem jest wyciszenie funkcji układu odpornościowego
�� Ksenogeniczny  między różnymi osobnikami różnych gatunków
Czynniki warunkujące losy przeszczepu:
Przeszczep allogeniczny
�� Stopień niezgodności antygenowej dawcy i biorcy
�� Czynne antygeny  molekuły układu MHC
�� Choroba podstawowa biorcy
�� Związany z prezentacją bezpośrednią antygenu
�� Terapia immunosupresyjna
�� Liczba klonów limfocytów T odpowiadających na cząsteczki MHC jest 100x większa niż inne
�� Stan biologiczny przeszczepu
antygeny białkowe
�� Nasilenie odpowiedzi immunologicznej biorcy przeciw przeszczepowi
�� Przyczyna  tylko kombinacje MHC , białko są rozpoznawane przez limfocyty grasiczozależne
, a mnogość peptydów rzutuje na liczbę pobudzonych klonów limfocytów typu T tzw. puste
miejsca MHC nie są rozpoznawane
S t r o n a | 3 S t r o n a | 4
Odrzut przewlekły jest częstszy kiedy: Podział komórek macierzystych:
�� Pacjent miał uprzednio epizody ostrego odrzutu �� Totipotencjalne  obejmują stadium 4 lub 8 komórek. Możliwość rozwoju w cały organizm i
�� Liczba zgodnych antygenów HLA jest niska łożysko
�� Pacjent otrzymał małą dawkę immunosupresji �� Pluripotencjalne  różnicowane we wszystkie fenotypy wyspecjalizowanych komórek w
wyjątkiem komórek rozrodczych
�� Biorca ma nadciśnienie
�� Komórki multipotencjalne  mogą różnicować się w wiele typów wyspecjalizowanych
�� Biorca pali dużo papierosów i ma hiperlipidemię
komórek, a konsekwencji dochodzi do powstania całej tkanki
�� Czas przechowywania przeszczepu był zbyt długi
�� Istnieje zagrożenie wirusem cytomegalii
Embrionalne komórki macierzyste wykazują zdolność tworzenia wszystkich typów komórek, tkanek.
A
atwe do namnażania i podatne na manipulacje genetyczne. Ryzyko choroby nowotworowej,
Reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi
problemy etyczne. Leczenie np. choroby Parkinsona
�� Jest powikłaniem przeszczepu szpiku
Zęby z komórek macierzystych:
�� Jest spowodowany obecnością alloreaktywnych limfocytów T w grafcie
�� Można jej uniknąć przez dobór dawcy, usunięcie dojrzałych limfocytów T przeszczepu i
�� Można wyróżnić wszystkie warstwy występujące w naturalnie wyrośniętych zębach:
immunosupresję
o Szkliwo
�� Manifestuje się przez wzrost różnych cytokin w surowicy np. IFN ł, IL -1, IL  2, IL  4, TNF
o Dentynę
o Miazgę
Perspektywy przeszczepów ksenogenicznych:
o Naczynia krwionośne
�� Główne zalety: dostępność narządów
�� Po wszczepieniu tych wychodowanych zębów myszom rosły one dalej, aż do scalenia z
�� Małpy są pozornie najlepszymi dawcami dla człowieka, ale istnieje ryzyko transferu
otaczającą tkanką i uzyskania pełnej funkcjonalności
retrowirusów w przeszczepie
Komórki macierzyste krwi pępowinowej:
�� Świnie są obecnie przedmiotem intensywnych badań ze względu na podobną wielkość
narządów i krwinek
�� Hematopoetycznie izolowane z krwi łożyska lub naczyń krwionośnych sznura pępowinowego
�� Główny problem to obecność u człowieka przeciwciał naturalnych przeciwko antygenom
�� Sposób całkowicie bezpieczny i bezbolesny
zwierzęcym, co może być czynnikiem sprawczym odrzutu przeszczepu
�� Metoda nie budzi wątpliwości natury etycznej
�� Komórki macierzyste pochodzące z krwi pępowinowej są:
Płód w macicy matki to również przeszczep allogeniczny:
o Bardziej pierwotne
�� Przyczyna  obecność obcych antygenów MHC ojca
o Mniej ukierunkowane, przez co lepiej tolerowane przez organizm biorcy po
�� Brak odrzutu:
przeszczepieniu
o Brak antygenów MHC kl. II i I na komórkach trofoblastu
W przypadku przeszczepu autologicznego, gdzie dawcą jest ten sam organizm wykorzystanie
o Immunosupresja hormonalna
komórek macierzystych krwi pępowinowej łożyska eliminuje ryzyko wystąpienia choroby przeszczep
o Bariery fizyczne
przeciwko gospodarzowi, czyli odrzucanie przeszczepu
�� Duże różnice genetyczne między matką a płodem są korzystne dla płodu (większa liczba alleli
MHC to lepsza obrona przez drobnoustrojami  większe możliwości ich rozpoznawania przez
�� Pierwsze skuteczne przeszczepienie komórek krwi pępowinowej przeprowadzono u 5 
układ odporności
letniego chłopca z niedokrwistością Falconiego po intensywnej chemioterapii. Krew
pępowinowa pochodziła od siostry chłopca
Temat: Komórki macierzysta  za i przeciw
�� W Polsce dokonano kilkunastu przeszczepów. Pierwszy w Poznaniu w 1994r. Powstały Banki
Komórka macierzysta  komórka mająca zdolność do samoodnawiania i różnicowania się. Cechy:
krwi pępowinowej w Poznaniu, Warszawie, Krakowie, Lublinie, Wrocławiu
�� Ludzkie komórki macierzystej z krwi pępowinowej wprowadzono do układu nerwowego
�� Zdolność do ciągłych podziałów
szczurów z wywołanym udarem mózgu. Niektóre komórki przekształciły się w komórki
�� Podziały symetryczne i asymetryczne
podobne do neuronów, a pod ich wpływem włókna nerwowe wewnątrz mózgu uległy
�� Długi cykl komórkowy
reorganizacji
�� Zdolność do odróżnicowania
S t r o n a | 5 S t r o n a | 6
Nadzieja dla chorych na cukrzycę: Istnieje pewna możliwość wykorzystania tych komórek. Były próby odtworzenia tkanki kurczliwej na
obszarze blizny pozawałowej, wzmocnienie mięśnia zwieracza cewki moczowej w przypadkach
�� Naukowcy zastymulowali komórki macierzyste pochodzące z krwi pępowinowej, żeby
nietrzymania moczu
zaczęły produkować insulinę
Mezynchymalne komórki macierzyste
�� Doświadczenie
o U pacjentów z cukrzycą typu I pobrano komórki macierzyste z krwi i poddano je
y
ródła tych komórek:
chemioterapii, przeprowadzono transfuzję komórek macierzystych i uzyskano
bardzo pozytywne wyniki
�� Szpik kostny 0,01  0,001% wszystkich komórek jednojądrowych
o U niektórych pacjentów przestano podawać insulinę dożylnie, ponieważ 14
�� Najwięcej u noworodków
pacjentów z tej grupy uniezależniło się od podawania insuliny
�� Spadek wraz z wiekiem
�� y
ródło: krew obwodowa, tkanka tłuszczowa, skóra, kość i chrząstka, wątroba, śledziona,
Wykorzystywane w terapii chorób takich jak:
trzustka
�� Ostre i przewlekłe białaczki
�� Funkcje
�� Zespół mielodysplastyczny o Tworzenie zrębu szpiku kostnego i mechanicznego wsparcia dla komórek
�� Dziedziczne zaburzenia krwinek płytkowych np. wrodzona małopłytkowość hematopoetycznych
�� Nowotwory np. rak piersi, raki nerki,. Także w terapii nowotworów złośliwych o Produkcja hematopoetycznych i niehematopoetycznych czynników wzrostu
chemokin. Istotnych w regulacji hematopoezy
�� Zespoły mieloproliferacyjne
o Możliwości terapeutyczne  leczenie anty  cytokinowe np. reumatoidalne Zapalenie
�� Zespoły rozrostowe układu chłonnego
stawów (RZS)
�� Dziedziczne anomalie krwinek czerwonych
o Sekrecja białek macierzy pozakomórkowej np. fibronektyna, kolagen, proteoglikany
Komórki macierzyste dorosłych organizmów
o W medycynie estetycznej  w kosmetologii  terapia przeciw starzeniowa
o Zdolności immunomodulacyjne i immunosupresyjne
W zróżnicowanych tkankach lub narządach pewien procent komórek nie jest w pełni zróżnicowany.
�� Posiadają potencjał różnicowania. Mają zdolność tworzenia:
Komórki te są w pewnym sensie predeterminowane co do kierunku różnicowania się a więc są multi
o Osteocytów
lub czasem unipotencjalne. Istnieją hematopoetyczne komórki macierzyste szpiku, wątrobowe
o Chondrocytów
komórki macierzyste, nerwowe komórki macierzyste, komórki macierzyste serca, komórki
o Hepatocytów
macierzyste mięśni szkieletowych
o Neuronów
o Kardiomiocytów
Dojrzałe komórki macierzyste:
o Mioblaty
�� Plastyczność komórki  umiejętność do różnicowania się w komórki różnych tkanek w
o Fibroblasty
zależności od docierających do komórek sygnałów
MSC:
�� Gdy komórka jest już w pewnym stopniu zdeterminowana do pełnienia określonych funkcji
�� Teoria krążenia specyficznych tkankowo komórek macierzystych  w szpiku kostnym oprócz
�� Posiadają duży potencjał proliferacyjny
hematopoetycznych komórek macierzystych występują niewielkie populacje komórek które
�� Zdolność do różnicowania w różne tkanki
są determinowane do rozwoju w komórki określonych tkanek, są uwalniane do krwiobiegu i
�� Zdolność migracji do miejsca uszkodzenia, urazu
pod wpływem sygnałów chemotaktycznych, a więc przyciąganych do określonych tkanek
osadzają się w tych docelowych tkankach
Implantacja MSC (Mezenchymalne komórki macierzyste) do mięśnia sercowego powoduje ich
różnicowanie się w kardiomiocyty i indukuje angiogenezę, a więc odtwarzanie komórek. Bardzo
Hematopoetyczne komórki macierzyste:
istotny element przy martwicy, w trakcie zawału mięśnia sercowego. Wykazano, że transplantacja
autologiczna komórek macierzystych ze szpiku u chorych z zawałem serca prowadzi do poprawy
�� Tworzą komórki krwi ale także komórki układu odpornościowego
funkcji lewej komory
�� Występują w szpiku kostnym
�� Są łatwe do pozyskania
�� Wykorzystuje się je w celu odtworzenia komórek układu krwiotwórczego
S t r o n a | 7
MSC w ortopedii:
�� Regeneracja kości, ścięgien, chrząstki i więzadeł z wykorzystaniem MHC poddanych
różnicowaniu w połączeniu z biomateriałami
�� Leczenie wrodzonej łamliwości kości przy zastosowaniu transplantacji MSC
Przygotowanie implantu z materiału wyhodowanego. Komórki macierzyste hoduje się z jednej strony,
ale z drugiej strony takie wyhodowane komórki macierzyste wszczepia się do takiego biomateriału i
taki implant jest gotowy do przeszczepu i możliwa jest regeneracja narządu.
Pomimo wątpliwości natury etyczno  religijnej (kwesta manipulacji genetycznych) warto poświęcić
badaniom potencji i możliwości zastosowania komórek macierzystych zwłaszcza w terapii
nieuleczalnych schorzeń, a próby takie zostały już podejmowane