S t r o n a | 1 S t r o n a | 2
Znaczenie wrodzonych niedoborów odporności
Immunopatologia wykład 1
Powyżej 30 jednostek chorobowych zarejestrowanych przez WHO
Częstość występowania u dzieci jest taka jak białaczek i chłoniaków
Temat: Niedobory odporności aspekty diagnostyczne
Są przyczyną chorobowości (nawracające infekcje) i śmiertelność w tym wczesnej śmierci
dziecka
Ogólna charakterystyka niedoborów odporności
Uspasabiają do schorzeń autoimmunologicznych
Jest to grupa chorób/zespołów chorobowych spowodowanych częściowym lub całkowitym brakiem
Uspasabiają do nowotworów
ilościowym i/lub czynnościowym w obrębie układu odpornościowego. Niedobory odporności
Patogeneza wrodzonych zaburzeń odporności. Zaburzenia:
stanowią trudny problem diagnostyczny i z tego powodu są rzadko diagnozowane.
Genetyczne
Objawy wskazujące na zaburzenia odporności:
W dojrzewaniu komórek pnia
Nawracające zakażenia dróg oddechowych w ciągu roku
Rozwojowe grasicy
Dwa lub więcej zakażenia zatok w ciągu roku
Syntezy cytokinin lub ich receptorów
Powikłania pooperacyjne np. niegojące się rany
Wytwarzanie białek receptorowych
Ponad dwumiesięczna antybiotykoterapia bez wyraznej poprawy
Nawracające się ropnie skórne lub narządowe Pierwotnie niedobory odporności Przyczyna
Złożone Zaburzenia biosyntezy przeciwciał
Przewlekająca się grzybica
Inne dobrze określone Zaburzenia fagocytów
Dwa ciężkie zakażenia tkanek lub narządów
Zespoły niestabilności chromosomów Niedobory układu dopełniacza
Nawracające zakażenia układu moczowego po wykluczeniu innych przyczyn
Występuje z innymi wadami Skojarzone z defektami limfoproliferacji
Uczucie przewlekłego zmęczenia
wrodzonymi
Inne np. deficyty odporności wrodzonej
Zaburzenia limfocytów T:
Przewlekła kandydoza błon śluzowych i skóry
Złożone niedobory odporności: Przyczyna
Zespół Di George a
Ciężki (T-B-SCID) dysgeneza siateczki. Defekty komórek macierzystych, genów,
Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych
Niedobór RAG1 lub RAG2 Ig i dla komórek TCR
Defekty przemian puryn niedoboru ADA Metabolity toksyczne dla limfocytów
Skojarzone zaburzenia limfocytów T i B
lub PNP Braki transkrypcji genów MHC i białek
Brak ekspresji antygenów MHC klasy I TAP
Ciężki złożony niedobór odporności
lub II Brak CD4-OL sygnału dla limfocytów T i
Zespół Omenna
Zespół hiper IgM B
Zespół nagich limfocytów
Niedobór C3 Defekt białek CD3 TCR
Zespół ataksja-teleanglikazja
Dysgenezja układu siateczkowego
ADA deaminazy adenozynowa
Zespół Wiscotta Aldricha
Niedobór deaminazy adenozyny
PNP fosforylaza nukleozydów purynowych
Pierwotne niedobory odporności dane ogólne
Zaburzenia biosyntezy przeciwciał:
Stosunkowo rzadkie (średnio 1 na 100.000 osób)
Agammaglobulinemia sprzężonej z chromosomem X brak kinazy Btk niezbędnej dla
Brak lub niewłaściwa funkcja jednego lub więcej elementów
powstania komórek B
Zwiększona wrażliwość na infekcje, ale inne następstwa to autoimmunizacje, nadwrażliwość,
Pospolity zmienny NO zaburzenia funkcji limfocytów
nowotwory
Niedobór IgA defekt zmiany klas Ig
Są dziedziczne i wrodzone, często związane z chromosomem X
Selektywny niedobór klas IgG
Przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt defekt przetwarzania pomocy komórek Th
S t r o n a | 3 S t r o n a | 4
Najczęstsze zachorowania zaobserwowane w przebiegu pierwotnych niedoborów odporności b. Objawy rumień skóry, małogłowie, plamy na skórze, niedobór IgG, leukopenia z
immunopenią, chłoniaki
Wrodzone zaburzenia funkcji komórek żernych
Nowotwory
chłoniaki ziarnicze
1. Przewlekła choroba ziarniniakowa
plazmocytomia
rak żołądka
a. Defekt drogi redukcyjnej O2. Wadliwa oksydacja NADH
Choroby autoimmunizacyjne
rak jelita grubego
niedokrwistość hemolityczna b. Objawy: ropne, ziarniaki skóry, narządów wewnętrznych
Układ pokarmowy
małopłytkowość
2. Zespół LAD niedobór adhezji limfocytów
zaburzenia wchłaniania
neutropenia
przewlekłe biegunki
toczeń układowy
a. Defekt biosyntezy łańcucha (CD18) integryny CD11/CD18
wrzodziejące zapalenie jelita
RZS
grubego
zwłóknienie płuc b. Objawy: nawracające infekcje, brak ropy
hiperplazja układu błonnego
immunogenne schorzenie chorób tarczycy
3. Zespół Chediaka Higashego
a. Defekty tworzenia lizosomów
b. Zaburzenia chemotaksji
Zaburzenia
c. Mutacja genu CHS1
syntezy
d. Objawy: albinizm, fotofobia, zakażenia, zaburzenia liczby fagocytów
przeciwciał 4. Zespół Kostmanna dziecięca agranulocytoza
Układ oddechowy a. Objawy: ciężkie zakażenia, posocznica
zakażenia oskrzeli, płuc
5. Cykliczna neutropenia okresowy (2 3 tygodnie) spadek neutrofilii <200/l
rozstrzenia oskrzeli
zespół zatokowo - oskrzelowy
6. Zespół Schwachmana neutropenia z defektami chemotaksji i zabijania. Objawy:
Zmiany skórne
niewydolność trzustki
bielactwo
ziarniaki
Niedobory układu dopełniacza:
przewlekły wyprysk
zmiany podobne do tocznia
Niedobory klasycznej drogi aktywacji dopełniacza
Niedobory C3 i składników drogi alternatywnej
Niedobory składników kompleksów ataku błony
Obrzęk naczynioruchowy Quinckiego niedobór C1inh
Inne dobrze określone zespoły niedoborów odporności:
Niedobory składników drogi laktynowej brak białka wiążącego mannozę
1. Zespół Wiscotta Aldricha
Inne pierwotne niedobory odporności:
a. Mutacje genu kodującego Xp.11.22 kodującego białka WASP (defekty cytoszkieletu)
b. Objawy: małopłytkowość, wyprysk skórny, zakażenia, ryzyko chłoniaka
Zespół Jopa
2. Zespół Di George a
o Objway: nawracające ropnie i zapalenie dróg oddechowych, zaburzenia chemotaksji,
a. Wadliwy rozwój struktur III i IV kieszonki (brak grasicy, przytarczyc, wady serca i
wysokie IgE
dużych naczyń)
Choroba Duncana zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X
b. Objawy: zakażenia wirusowe i grzybicze, tężyczka
Defekt zabijania prątków niedobór receptorów IFN-ł i/lub IL-12R
Przewlekła kandydoza śluzówkowo skórna
Zespoły niestabilności chromosomowych:
Limfopenia CD4
1. Ataksja teleanglikazja
Wtórne niedobory odporności. Przyczyny:
a. Objawy: ciężkie zapalnie płuc i zatok
2. Zespół Nijmegen
Glikokortykosteroidy limfo- i monocytopenia, hamowanie aktywacji limfocytów T, syntezy
a. Objawy: małogłowie, plamy na skórze, niedobór Ig, leukopenia z limfopenią,
IL-1 i TNF
chłoniaki
Cytostatyki działają głównie na DNA i jego syntezę
3. Zespół Blooma
niedożywienie białkowo energetyczne
a. Zaburzenia reparacji DNA gen BLM
niedobory pierwiastków (Se, Cu, Mg, Fe) i witamin (A, C, D, B6, kwas foliowy)
S t r o n a | 5 S t r o n a | 6
AIDS komórkowa limfocytów limfocytów T kandydoza błony
Testy nadwrażliwości Proliferacja śluzowej jamy
Inne infekcje wirusowe (głównie z grupy herpes)
typu póznego (z limfocytów po ustnej
antygenami Candida, stymulacji PHA, Zahamowanie
AIDS
wirusem nagminnego PMA, ConA prawidłowego
Dane ogólne zapalenia przyusznic) Ocena przerostu, masy
aktywności ADA, ciała i wzrostu
Etiologia retrowirus HIV-1 i HIV-2 (RNA)
PNP. Oporna na
Wirusy M-tropowe i T-tropowe (gorsze) leczenie biegunka
Zakażenia
T-tropowe tworzą zespólnie z komórek zakażonych i niezakażonych szybko ginących
Pierwotniaki,
Receptory dla HIV: CD4 i receptory dla chemokin CCR5; CCR3
wirusy, grzyby
fagocytoza Morfologia krwi Wybuch tlenowy Opóznione
Patogeneza:
obwodowej - pełna Fagocytoza opadnięcie kikuta
pępowiny (w
Wczesny okres: spadek limfocytów CD4+, wiremia, brak odpowiedzi układu Chemotaksja
upośledzeniu
Oznaczanie
odpornościowego
adherencji
cząsteczek
Spadek wiremii, wzrost limfocytów CD8+
leukocytów)
adherencyjnych
Pojawienie się przeciwciał anty-HIV
Ropnie
Wzrost mutagenności wirusa
Zakażenia
Dysfunkcja i zmniejszenie się limfocytów CD4 ze wzrostem aktywności populacji komórek
gronkowcem
złocistym
Th2
Układ CH-50 test Ocena Nawracające
Rozwój objawowy AIDS
dopełniacza całkowitej składowych zakażenia
aktywności dopełniacza
Wtórne niedobory odporności: Neisseria sp.
hemolitycznej
Niedojrzałość układu w okresie płodowym i noworodkowym dopełniacza
C3, C4
Spadek odporności w czasie starzenia się ustroju
Niedobory odporności w chorobach wrodzonych i metabolicznych
Niedobory odporności w chorobach zakaznych
Definicja AIDS
Upośledzenie odporności w następstwie zabiegów chirurgicznych i urazów
Jest endemiczną postacią niedoboru odporności charakteryzującą się występowaniem zakażeń
Spadek odporności w niedoborach pokarmowych
oportunistycznych i nowotworów złośliwych i osób bez stwierdzonej innej przyczyny & & &
Niedobory odporności w chorobie nowotworowej
Epidemiologia
Diagnostyka niedoborów odporności:
Ma charakter pandemii i obejmuje większość regionów geograficznych świata, dziennie przybywa
Składowa Badanie wstępne Badanie specjalizacyjne Objawy kliniczne
LO 14,5 mln osób. 95% zakażeń przypada na kraje rozwijające się w Polsce odnotowano 700 tys.
Odpowiedz IgG, IgM, IgA w Podklasy IgG, Nawracające Zakażeń.
humoralna surowicy liczba limfocytów zakażenia dróg
Objawy:
(limfocyty B oddechowych
Izohemaglutyniny
B)
(anty-A i anty-B) Miano swoistych Nawracająca
Limfopenia
Miana swoistych przeciwciał biegunka
przeciwciał po przeciwko Gorączka
szczepionkach pneumokokom
Biegunka
Testy z
Utrata masy ciała
mitogenami
Kandydoza jamy ustnej i narządów płciowych
takimi jak EBV,
Dysplazja szyjki macicy
gronkowiec
Zakażenia wirusem E-B
Odporność Bezwzględna liczba Subpopulacje Nawracająca
S t r o n a | 7 S t r o n a | 8
Zakażenia oportunistyczne Najnowsze wyniki badań wskazują na konieczność indywidualnego podejścia do pacjenta
Neuropatia obwodowa zakażonego wirusem HIV, ponieważ często tempo rozwoju choroby jest uwarunkowane
genotypem CCR5/CCL3L1 pacjenta
Półpasiec
Gen CCR5 koduje białko receptorowe na powierzchni LiT, które jest wykorzystywane przez wirus
Wrota zakażenia:
HIV& & & & &
Kontakty seksualne
Gen CCL3L1 koduje białko MIP-1-ą. Potrafi się wiązać z receptorem CCR5, umożliwiając tym samym
Zakażona krew
wniknięcie wirusa HIV do wnętrza limfocytów.
Z matki na dziecko wertykalnie w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu, w czasie
karmienia piersią
Można wyróżnić cztery grupy:
Obecność wirusa w ślinie
Całkowitej odporności na wirusa HIV
Etapy:
Niskiego ryzyka
Umiarkowanego ryzyka
Transport w kompleksie do jądra
Wysokiego ryzyka
Połączenie DNA wirusa z chromosomem komórki
Transport RNA do cytoplazmy
Określenie genotypu ma znaczenie przy podejmowaniu decyzji w terapii.
Synteza białek wirusowych
Tworzenie nowych wirusowych Jednym z najważniejszych alleli genu CCR5 w kontekście zakażenia HIV, jest allel CCR5-32. Gen
Zarażenie kolejnych komórek przez wirusa kodujący CCR5 znajduje się na chromosomie 3. Wyróżnić możemy 22 mutacje, które mogą
doprowadzić do zróżnicowanego stopnia ekspresji tego genu. Najsilniejszym antagonistą CCR5 jest
Komórki dendrytyczne przenoszą wirusa z błon śluzowych do okolicznych węzłów chłonnych.
MIP-1ąP, najsilniej hamujący infekcję szczepami R5 wirusa.
Kluczowa odpowiedz odpowiedz komórkowa.
Indukcja apoptozy:
Spadek T CD4+ <200/l
Limfocyty T CD8+ rozpoznają peptydy wirusowe prezentowane w cząsteczce MHCCkl1,
dochodzi do zabicia zakażonej komórki
Wrażliwość na zakażenia i przebieg choroby zróżnicowanie osobnicze i uwarunkowane genetycznie.
Istotną rolę wpływa polimorfizm CCR5 mogący decydująco wpływać na odporność na zakażenia.
Ekspresja RANTES ligand dla tego receptora wpływa na wolniejszy rozwój choroby.
Odpowiedz humoralna odgrywa mniejszą rolę we wczesnej fazie obecne IgM, swoiste dla
antygenów wirusa gp24, gp41. Najwyższe stężenie w 2 5 tygodniu, zanikają w ciągu 3 miesięcy.
Diagnostyka:
Badania serologiczne oznaczenie anty p-24, anty gp-160 znaczenie jedynie dla
rozpoznania zakażenia. Nie jest to badanie rokownicze
Zasadnicze znaczenie określenie bezwzględnej liczby limfocytów CD4+ [(CD4+/CD8+)<0,5]
Spadek bezwzględnej wartości CD4+. Ściśle koreluje z postępem choroby, natomiast wzrost
jest czułym wskaznikiem odpowiedzi na leczenie
Istotne jest wykonanie testu in vitro aktywacji limfocytów pod wpływem mitogenów
(wykazanie podwyższonej liczby aktywowanych CD4+ i CD8+ o ekspresji cząsteczki CD38+ jest
złe rokowniczo, związane z krótszym przeżyciem pacjentów)
S t r o n a | 9 S t r o n a | 10
Artykuł: Czynniki genetyczne związane z podatnością na zakażenia HIV oraz z progresją zakażenia - przypuszczalnie cukrzyca i niedożywienie
rok 2009.
Upośledzenie odporności humoralnej
Co to są receptory KIR ?
Przyczyna: Czynnik patogenny:
Komórki NK rozpoznają cząsteczki HLA i za pomocą receptorów immunoglobulinopodobnych
- szpiczak mnogi - S. pneumoniae
z rodziny KIR CD158
- białaczka limfatyczna wrodzona lub nabyta - Pseudomonas
Początkowo opisano KIR hamujące lizę komórek docelowych hamujących receptory HLA kl. I
- hipogammaglobulinemia - H. influenze
W ostatniej dekadzie opisano wiele receptorów mogących aktywować komórki NK
- leki cytostatyczne i przeciwnowotworowe
Oba rodzaje cząsteczek KIR mają podobną sekwencję aminokwasów w części
- radioterapia
zewnątrzkomórkowej odpowiedzialnej za wiązanie ligandu
W części cytoplazmatycznej różnią się:
Upośledzenie odporności komórkowej
o KIR hamujące posiadają długą część (L). Zawiera w tym regionie tzw. sekwencje ITIM
przewodzące sygnał hamujący pobudzenie komórek
Przyczyna: Czynnik patogenny:
o KIR aktywujące część krótką (S) tworzą kompleksy z polimerem DAB/2
- choroba Hodgkina - Bakterie: Listeria, Mycobacterium
wyposażonym w aktywowane motywy ITAM
- chłoniaki - Wirusy: Opryszczki, Odry
o Cząsteczki KIR zarówno hamujące jak i aktywujące mogą mieć w części - kortykoterapia - Grzyby: Candida
- mocznica - Pierwotniaki: Pneumocystis, Toxoplasma,
zewnątrzkomórkowej dwie lub trzy domeny immunoglobulinopodobne
- sarkoidoza Strongyloides
Ułożone tandemowo na chromosomie 19
- radioterapia
Rola receptorów KIR:
Bariera skóra i błona śluzowa
Liczne wirusy namnażające się w komórkach gospodarza zapobiegają ich eliminacji przez
cytotoksyczne LiT poprzez obniżanie lub blokowanie ekspresji HLA kl. I
Przyczyna: Czynnik patogenny
W konsekwencji wirusy unikają prezentacji swoich antygenów przez te cząsteczki
- zapalenie błon śluzowych - Bakterie: flora jamy ustnej, E.coli, Klebsiella,
Ustrój człowieka poprzez obniżenie ekspresji lub zniknięcie cząsteczek HLA kl. I z powierzchni
- cewniki dożylne i do pęcherza tworzy się Pseudomonas
zarażonej komórki, czyni ją podatną na atak NK dzięki wykrywaniu HLA kl. I przez receptory biofilm bakteryjny a w konsekwencji rozwój - Grzyby: candida
sepsy
KIR
- niedobór IgA
Osoby różniące się repertuarem genów KIR mogą różnić się podatnością na zakażenia
Zmiany fizjologicznie występującej flory
bakteryjnej. Translokacja bakterii z jamy ustnej
Choroby płuc u osób z osłabioną odpornością immunologiczną:
- Zanieczyszczenie sprzętu do wentylancji
chorych
Zakazne
o Czynność granulocytów
o Odporność humoralna i dopełniacz
Upośledzenie funkcji układu siateczkowo śródbłonkowego:
o Odporność komórkowa (defekt LiT)
o Przełamanie bariery ochronnej błony śluzowej przewodu pokarmowego lub górnych Przyczyna: Czynnik patogenny:
- usunięcie śledziony - Bakterie: S. pneumoniae, Salmonella
dróg oddechowych
- zimnica
o Upośledzenia czynności układu siateczkowo śródbłonkowego
- przewlekła hemoliza
Upośledzenie czynności granulocytów
Choroby niezakazne płuc. Nacieki płuc spowodowane przez różne czynniki:
Przyczyna Czynnik patogenny
- białaczka szpikowa - bakterie: Pseudomonas, Serratia,
Nowotwory
- przewlekłe choroby ziarniniakowe Staphylococcus, Nocardia
- polekowa granulocytopenia - Grzyby: Aspergillus, Candida Naświetlania
- kortykoterapia
Leki
- kwasica
Zatorowość płucna
S t r o n a | 11
Obrzęki płuc
Reakcja leukoaglutynacji
Krwawienie
Podatność na gruzlicę:
Spośród osób zarażonych prątkiem gruzlicy choruje 10%
Rozwojowi gruzlicy sprzyjają:
o Choroby nerek
o Masywność kontaktu
o Upośledzenie odpowiedzi typu komórkowego
o Największa rola zakażenia HIV, wybiórczo uszkadzającego LiT CD4+
Z praktyki klinicznej wiadomo, że wiele osób choruje mimo wyżej wymienionych czynników
Wiadomo, że mimo wieloletniego kontaktu z chorymi na gruzlicę istnieje możliwość braku
zachorowania
I etap interakcja prątka z makrofagiem, który ma wiele receptorów dla mannozy, za
pomocą których może dojść do internalizacji ustroju
W świetle badań istotną rolę spełniają receptory Toll podobne (TLR), a szczególnie ich
homologi TLR 2 i TLR4.
Pobudzenie tych receptorów przez antygen prątka powoduje wytwarzanie TNF ą, IL 12
kluczowych cytokin w odporności w stosunku do gruzlicy
Wynikiem jest ułatwienie wewnątrzkomórkowego zabijania prątków i apoptozy makrofaga
W procesie apoptozy nie dochodzi do uwalniania prątków na zewnątrz komórki lecz giną one
razem z nią
Badania przeprowadzone w Turcji wykazały, że w rozwoju gruzlicy występuje polimorfizm
genu TLR2 (Arg 753 Gln Arginina zamiast glutaminy)
Bardzo istotną rolę przypisuje się IFN ł aktywującego makrofagi co prowadzi do
skutecznego niszczenia prątków
W ostatnich latach wykryto swoisty typ niedoboru odporności związany z IL 12, IFN ł,
gdzie występuje zwiększona podatność na prątki gruzlicy
Wyróżniono 5 typów mutacji genów:
o IFNGR1 i IFNGR2 kodujące 2 łańcuchy receptora IFN gamma
o STAT1 kodujący transduktor sygnałów mediowanych przez IFN ł
o IL 1RB kodujący podjednostkę p40 IL -12
o IL 12RB1 kodujący łańcuch
U wszystkich chorych z niedoborami IFNGR1 i IFNGR2 stwierdzono rozsianą zmianę
wywołaną prątkiem gruzlicy
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
Immunologia wykład 6Immunologia wykład 5IMMUNOLOGIA IMMUNOLOGIA WYKŁADY ENJOY!Immunopatologia wykład 4Immunopatologia wykład 5Immunologia WykladyImmunologia wykład 7Immunologia wykład 2immunologia wykłady IImmunologia wykład 4Immunopatologia wykład 3immunologia notatki (wyklady)Wyklad 1?kultet immunodermatozyWYKŁADY Z IMMUNOLOGIISieci komputerowe wyklady dr FurtakWykład 05 Opadanie i fluidyzacjawięcej podobnych podstron