WYKA
AD 1  02/03/15
Immunologia - z pogranicza biologii i medycyny; zajmuje się biologicznymi i biochemicznymi podstawami
reakcji odpornościowo-obronnej ustroju na patogen lub inne obce organizmowi substancje i ciała jak np.
toksyny i transplantaty
ń� bada prawidłowość tej reakcji i ewentualne jej zaburzenia
Zadania:
ć% ochrona przed zakażeniami
ć% zachowanie integralności genetycznej organizmu
ć% zapobieganie rozwojowi nowotworów
Dlaczego układ odpornościowy jest potrzebny?
ń� w środowisku są liczne organizmy, w tym mikroorganizmy zakaz
ne, pasożyty, wirusy, bakterie
ń� niektóre są nieszkodliwe, inne pożyteczne np. E. coli w jelicie
ń� większość jednak wywołuje choroby, pobudza działanie układu odpornościowego
ń� inwazje patogenami mogą niekiedy prowadzić do śmierci gospodarza
patogen usuwanie antygenu
I etap- bariery fizyczne ń� czynniki bakteriobójcze
ń� anatomiczna ciągłość tkanek ń� receptory PRR
ń� pH skóry
ń� pH żołądka III etap- odporność nabyta
ń� odpowiedz
humoralna, synteza przeciwciał i
II etap- odporność wrodzona cytokin
ń� układ dopełniacza ń� odpowiedz
komórkowa, limf. T i ich
ń� fagocytoza subpopulacje
ń� komórki NK ń� pamięć
ń� interferony ą i �
OBRONA NIESWOISTA
ń� nabłonek migawkowy,  ruchome schody rzęskowo-śluzowe. Zetknięcie się wdychanej cząsteczki z
rzęskami nabłonka w nosie czy oskrzelach prowadzi do wypchnięcia jej do miejsca, w którym może być
usunięta przez kaszel lub kichanie
ń� wydzieliny: pot, łzy ślina, sok żołądkowy stanowią nieprzyjazne środowisko dla bakterii zasiedlających
ń� zawierają substancje o działaniu przeciwbakteryjnym, enzymy, antybiotyki peptydowe (defensyny, cekropiny,
magininy), kwasy tłuszczowe, przeciwciała
ń� bakterie niepatogenne (komensale) na powierzchni nabłonka wydzielają substancje toksyczne, zużywają
substancje odżywcze i w drodze konkurencji zapobiegają inwazji bakterii patogennych
OBRONA SWOISTA
ń� komórki i cząsteczki biorące udział w odporności wrodzonej i nabytej
Charakterystyka Komórki Cząsteczki
ODPORNOŚĆ - Odpowiedz
szybka - Kom. żerne (PMN i - cytokiny
WRODZONA - Pewne cechy makrofagi) - dopełniacz
specyficzności - Kom. NK - białka ostrej fazy
- Brak pamięci - Kom. tuczne i kom.
dendrytyczne
ODPORNOŚĆ NABYTA - Zapoczątkowanie - limfocyty T i B przeciwciała
odpowiedzi wymaga
dłuższego czasu
- duża specyficzność
- pamięć
Selekcja klonalna
ń� z dużej puli limf. T i B antygen selekcjonuje te komórki, które posiadają receptory wiążące się z danym
antygenem
ń� dochodzi do podziału wybranych limfocytów T i B i ich różnicowania w kom. plazmatyczne i kom. pamięci
ń� wiele różnych limfocytów
ń� każdy limfocyt jest specyficzny dla odrębnej substancji obcej, antygenu, dzięki powierzchniowo
specyficznym receptorom na powierzchni limfocytów
ń� selekcja klonalna wynika z proliferacji i różnicowania limfocytów zawierających receptory swoiste dla
wprowadzonego antygenu po związaniu się receptora z antygenem
ń� klony kom. specyficznych dla danego antygenu lub ich produkty specyficznie reagują z antygenem prowadząc
do jego neutralizacji lub eliminacji
ń� większa liczba kom. antygenowo-swoistych jest odpowiedzialna za zjawisko pamięci komórkowej w
póz
niejszej odpowiedzi immunologicznej
Limfocyty T
ń� dojrzewają w grasicy i zasiedlają obwodowe narządy limfatyczne. Stymulacja ich komórek prowadzi do
rozwoju odpowiedzi komórkowej
Limfocyty B
ń� dojrzewają w szpiku kostnym i/ lub tkankach limfatycznych związanych z jelitami
ń� pod wpływem kontaktu z antygenem limf. B dzielą się i różnicują w kom. plazmatyczne. Te komórki
wytwarzają czynniki humoralne: przeciwciała (immunoglobuliny)
ń� limf. B odpowiedzialne są za rozwój odpowiedzi humoralnej, w której pośredniczą immunoglobuliny
ń� rozwój odpowiedzi immunologicznej na antygen wymaga współpracy komórek
Antygeny - substancje , które indukują odpowiedz
immunologiczną, w postaci proliferacji limfocytów i
wytwarzania swoistych przeciwciał dla tego antygenu
ń� mogą nim być białka, węglowodany, lipidy i kwasy nukleinowe
ń� cząsteczka antygenu może zawierać wiele takich samych lub różnych determinant antygenowych,
przeciw którym wytwarzane są przeciwciała
ń� najmniejsza jednostka antygenu rozpoznawana przez przeciwciało lub receptor komórkowy to
determinant antygenowy (EPITOP). Zbudowany jest z reguły z 3-6 aminokwasów lub 5-6 reszt
cukrowych. Wszystkie duże cząsteczki są wielodeterminantowe
ń� przeciwciała łączą się z determinantami antygenowymi konformacyjnymi (w zależności od skrętu
cząsteczki)
ń� receptory limf. T rozpoznają liniową sekwencję aminokwasów
Immunogeny - stymulują odpowiedz
immunologiczną
ń� immunogenami nie są hapteny lub poszczególne determinanty antygenowe, ponieważ nie potrafią
zapoczątkować odpowiedzi immunologicznej, pomimo reagowania z przeciwciałami. Dopiero po
związaniu z nośnikiem mogą stymulować odpowiedz
.
KOMÓRKI W ODPOWIEDZI WRODZONEJ  KOMÓRKI ŻERNE
�� neutrofile są najliczniejszymi krążącymi w ukł krwionośnym komórkami żernymi
�� nazywane są leukocytami polimorfonuklearnymi (PMN) i jako leukocyty granularne stanowią większość
pośród krwinek białych
�� jednojądrzaste kom żerne występują głównie w narządach i tkankach
�� monocyty  w ukł krwionośnym
�� makrofagi  w tkankach
FAGOCYTOZA  proces wchłaniania bakterii
ETAP CZYNNOŚĆ MECHANIZM
1 Ruch kom żernej w kierunki Sygnały chemotaktyczne, np.
bakterii  przyciąganie dopełniacz
2 Przyleganie bakterii do Cukry (mannoza), receptory dla
powierzchni kom żernej dopełniacza i fragm. Fc
przeciwciała
6 Endocytoza bakterii Wpuklenie bł kom
4 Fuzja fagosomu z lizosomem Udział mikrotubul
5 Zabijanie bakterii Zabijanie zależne od tlenu (rodniki
tl) i niezależne od tlenu (tl azotu)
OPSONIZACJA  proces opłaszczenia bakterii przez dopełniacz lub przeciwciała, ułatwiający kontakt i
pochłonięcie przez kom żerną.
Do opsonin należą składniki C36 dopełniacza oraz same przeciwciała stanowiące pomost między mechanizmami
obrony wrodzonej i nabytej.
Odp wrodzona działa jako PIERWSZA linia obrony przed infekcjami.
Obejmuje białka pomocnicze, dopełniacza, granulocyty, kom tuczne, makrofagi, kom dendrytyczne, kom
naturalnie cytotoksyczne NK.
Ukł odpornościowy nabyty działa WOLNIEJ, ale SKUTECZNIEJ. Obejmuje przeciwciała, limf B i T (CD4+,
CD8+)
KOMÓRKI W ODPORNOŚCI WRODZONEJ  NATURALNE KOM CYTOTOKSYCZNE  NK
- duże ziarniste limfocyty LGL
- wyst głównie w krwioobiegu, powstają w szpiku kostnym
- receptor aktywujący cytotoksyczność KAR (pobudza zabijanie własnych, zakażonych kom)
- receptor hamujący cytotoksyczność KIR (zapobiega zabijaniu własnych, zdrowych kom)
Zawierają cytotoksyczne substancje:
- PERFORYNY  dziurawią bł kom
- GRANZYMY  będące enz proteolitycznymi, wnikają przez nie do kom i indukują apoptoza
- NK rozpoznają zmianę ekspresji cząstek powierzchniowych wywołaną przez inf wirusową
- wydzielają interferon gamma INF-ł, który chroni sąsiednie kom przed infekcją wirusami i wspomaga
aktywację odporności z udziałem limf T
KOMÓRKI W ODPORNOŚCI WRODZONEJ
Ł� Komórki tuczne i bazofile
ń� powstają w szpiku kostnym
ń� bazofile występują w krwiobiegu
ń� kom. tuczne występują w tkance łącznej i w pobliżu błon śluzowych
ń� po aktywowaniu ulegają degranulacji uwalniając farmakologicznie czynne mediatory
ń� kom. tuczne i bazofile podlegają aktywacji przez wiązanie anafilatoksyn
ń� krzyżowe wiązanie ich powierzchniowych receptorów Fc�R przez przeciwciała IgE i alergeny
ń� wiązanie lektyn
Ł� Komórki dendrytyczne
ń� występują w 3 formach w skórze i obszarach T- i B- zależnych tkanek limfatycznych
ń� działają na styku odporności wrodzonej i nabytej
ń� kom. Langerhansa i kom. dendrytyczne splatające się rozpoznają antygeny bakteryjne,
przetwarzają je, prezentują limf. T
ń� kom. dendrytyczne grudek przetrzymują nienaruszone antygeny, umozliwiają wiązanie ich przez
limf. B
Ł� Eozynofile - ziarniste leukocyty, obecne w niewielkiej ilości w krwiobiegu
ń� atakują pasożyty, które są zbyt duże do fagocytozy poprzez wydzielanie toksyny
ń� wydzielają peroksydazy, główne białko zasadowe i histaminazę
Ł� Płytki krwi - po aktywowaniu wydzielają mediatory aktywujące dopełniacz i gromadzące leukocyty
Erytrocyty- potrafią wiązać małe kompleksy immunologiczne, transportują je do wątroby, gdzie są usuwane
przez kom. Kupffera
CZ
STECZKI W ODPOWIEDZI WRODZONEJ
- uczestniczą w mechanizmach odporności wrodzonej przeciw drobnoustrojom. Nie wykazują specyficzności
wobec drobnoustrojów.
ń� białka ukł. dopełniacza
ń� białka ostrej fazy
ń� cytokiny
ń� interferony
Dopełniacz - ponad 300 białek, które działają razem,  dopełniają działanie przeciwciał w niszczeniu bakterii
ń� białka krążą we krwi w formie nieaktywnej
ń� aktywacja pierwszego białka (np. przeciwciało związane z antygenem) prowadzi do uaktywnienia
kaskady dopełniacza i lizy kom. bakteryjnej
ń� droga klasyczna: poprzez przeciwciała związane z bakterią
ń� droga alternatywna: bezpośrednio przez cząstki związane z bakterią
ń� składnik C3 przekształcany jest w produkt C3a i C3b przez 2 typy konwertaz
ń� zadania!!!
ć% aktywacja odpowiedzi zapalnej
ć% opsonizacja patogenu
ć% zabicie patogenu
Białka regulatorowe
Białko Funkcja
Inhibitor C1 A
ączy się z C1r i C1s i zapobiega aktywacji C4 i C2
Czynnik I Enzymatycznie inaktywuje C4b i C3b
Białko wiążące C4b A
ączy się z C4b i przyspiesza odłączenie C2b
DAF (czynnik przyspieszający rozkład) Inaktywuje C3b i C4b
CD59 Zapobiega łączeniu kompleksów C5b, 6, 7 do kom.
gospodarza
Białka ostrej fazy
ń� heterogenna grupa białek osocza
ń� powstają w wątrobie na skutek stymulacji bakteryjnej
ń� powstają w odpowiedzi na cytoksyny IL-1, IL-6, TNF-ą, INF-ł, produkowane przez aktywne makrofagi
i kom. NK
ń� ograniczają uszkodzenia wywołane infekcją, urazem, chorobami nowotworowymi
ń� wzmagają aktywację dopełniacza
Białko Funkcja
Białko C-reaktywne (CRP) A
ączy się z fosfocholiną bakterii, aktywuje
dopełniacz, pełni rolę opsoniny
Surowiczy amyloid (SAA) Aktywuje dopełniacz, pełni role opsoniny
Białko wiążące mannozę (MBP) A
ączy się z mannozą na powierzchni bakterii i
receptorami dla MBP (opsonizacja), aktywuje
dopełniacz w drodze klasycznej
Składniki dopełniacza, np. C2, C3, C4, C5, C9 Biorą udział w chemotaksji, opsonizacji i lizie
Białka wiążące metale Usuwają jony metali niezbędne do wzrostu bakterii
Fibrynogen Bierze udział w krzepnięciu krwi
A1-antytrypsyna, ą-1-antychymotrypsyna Inhibitory proteaz
Interferony
ń� chronią organizm przed infekcja wirusową w czasie, gdy nie są rozwinięte mechanizmy odpowiedzi
humoralnej i komórkowej
ń� interferony typu I chronią organizm przez uniemożliwienie translacji mRNA i replikacji DNA wirusa
zabezpieczając sąsiednie komórki przed infekcją
ń� interferony typu I: interferon ą (leukocyty), interferon � (fibroblasty) są wytwarzane przez zakażone
wirusem komórki
ń� interferon uwolniony z kom. wiąże się z zakażonymi komórkami, blokując syntezę cząstek wirusa
ń� interferon typu II: interferon ł (odpornościowy interferon) jest produkowany przez określone
aktywowane limf. T i kom. NK
ń� interferon ł powstaje w odpowiedzi na antygen
ń� interferony typu I produkują ok 30 białek o działaniu przeciwwirusowym
ń� inhibują syntezę własnych białek, stąd aktywacja w razie potrzeby
ń� interferony ą, �, ł zwiększają ekspresję układu MHC klasy I, aktywują kom. NK do zabijania
zainfekowanych wirusem komórek
ń� interferon ł zwiększa ekspresję cząsteczek MHC klasy II i umożliwia makrofagom przetrwanie
wewnętrznej infekcji wirusem i zabijanie innych zainfekowanych komórek
ń� zastosowanie:
ć% interferony ą i � do leczenia infekcji wirusowych (INF- ą ostre lub chroniczne zapalenie wątroby typu
C i B)
ć% interferon ł do leczenia chorób z wymagana aktywacją makrofagów np. trąd, leishmanioza,
toksoplazmoza
ć% leczenie nowotworów: czerniak złośliwy (melanoma), mięsak Kaposiego (Kapoi's sarcoma)
Kolektyny
białka wiążące węglowodany
rola opsonin
biorą udział w nieswoistej odpowiedzi immunologicznej
Antybiotyki peptydowe
ń� małe peptydy typu cekropin, megaininy i defensyn o charakterze przeciwbakteryjnym
ń� wytwarzane przez kom. nabłonkowe i żerne
ń� należą do najstarszych mechanizmów obronnych
NARZ
DY I TKANKI LIMFATYCZNE
Centralne narządy limfatyczne:
- szpik kostny
- grasica
Obwodowe narządy i tkanki limfatyczne:
- śledziona
- węzły chłonne
- tkanki limfatyczne związane z błonami śluzowymi MALT
SZPIK KOSTNY
- z
ródło multipotencjalnych kom macierzystych, w tym kom hematopoetycznych i limfocytów
- miejsce dojrzewania limf.B
- miejsce powstawania prekursorowych kom limfocytów grasicznych
GRASICA
- głównymi kom grasicy są limfocyty(tymocyty) i kom nabłonkowe. Rozwój limf.T.
- największa aktywność w wieku płodowym i wczesnym dzieciństwie  niezbędna dla rozwoju odporności
- grasica znajduje się w śródpiersiu przednim, tuż za mostkiem. Otoczona jest torebką łącznotkankową.
Zbudowana z kory podzielonej na zraziki przegrodami łącznotkankowymi i z rdzenia wspólnego dla wszystkich
zrazików.
- z wiekiem zmniejsza swoją masę
ŚLEDZIONA
Śledziona:
- kom żerne
- limf T i B
- ochrona organizmu przed infekcją poprzez krwioobieg
- miejsce odp limf B na antygeny polisacharydowe
Głównym zadaniem śledziony jest wytwarzanie przeciwciał. Usuwa  defektywne lub stare erytrocyty, krwinki
białe oraz trombocyty.
Śledziona nie jest niezbędna do życia, w przypadku jej usunięcia czynność jest przejmowana przez inne narządy
(gł przez wątrobę). Ludzie pozbawieni śledziony wykazują nieco niższą odporność.
W
ZA
Y LIMFATYCZNE
- wyst wzdłuż naczyń limfatycznych
- gł funkcją jest filtracja limfy oraz udział w wytwarzaniu przeciwciał
- usuwają drobnoustroje
- w budowie wyróżnia się zrąb, korę i rdzeń węzła
- rozwój odpowiedzi immunologicznej przeciw antygenom przedostającym się do tkanek
TKANKI LIMFATYCZNE ZWI
ZANE Z BA
ONAMI ŚLUZOWYMI
- tkanki limfatyczne związane z błonami stanowią rozproszony system małych skupień tkanki limfatycznej
wzdłuż dróg ukł oddechowego, pokarmowego, moczowo-płciowego
- limf T i B, kom plazmatyczne i makrofagi przechwytują antygeny przenikające przez nabłonek do organizmu
- w jelitach występują kom M, pobierające antygen ze światła jelita i przenoszące je do tkanki limfatycznej
- tk limfatyczna związana z ukł pokarmowym GALT  migdałki podniebienne, migdałek gardłowy, kępki
Peyera, grudki limfatyczne w wyrostku robaczkowym i jelicie grubym, tk limfatyczna tworząca się z wiekiem w
żołądku, tk limfatyczna w przełyku, rozsiane kom limfatyczne i plazmatyczne w blaszce właściwej błony
śluzowej.
- tk limfatyczna związana z oskrzelami BALT
Limfocyty B i kom M umożliwiają kom prezentującym antygen, kom dendrytycznym, makrofagom, kontakt z
antygenem . Komórki mogą migrować aktywując limf T i zapewnić pamięć i ochronę całemu organizmowi.
Aktywacja naiwnych limf B i T.
KR
ŻENIE LIMFOCYTÓW
Limf B i T migrują przez krew do obwodowych narządów i tk limfatycznych. Stale krążą poszukując antygenów.
Posiadają cząsteczki adhezyjne umożliwiające łączenie się z kom nabłonkowymi naczyń krwionośnych,
opuszczanie ukł krwionośnego. Limfocyty stymulowane w jednym miejscu mogą wędrować do innych miejsc.
Przejście limfocytów przez błonę obejmuje oddziaływania z kom endotelium i toczenie się limfocytów. Do
wiązania konieczne jest oddziaływanie z receptorami chemokinowymi. Integryny wiążą się z nabłonkiem
umożliwiając przyleganie i przenikanie (diapedezę) przez nabłonek.
LIMFOCYTY
- zapewniają swoistość i pamięć
- w odporności nabytej  limf T i B
- w odporności wrodzonej trzeci typ limfocytów  kom NK
Limfocyty powstają z kom macierzystych w szpiku kostnym. Część migruje do grasicy i przekształca się w limf T.
Część zostaje w szpiku kostnym i przekształca się w limf B. Limf B i T migrują do tkanek limfatycznych.
LIMFOCYTY T
Zasiedlają obwodowe narządy i tkanki limf i wspomagają odpowiedz
limfocytów B.
Limfocyty T pomocnicze Th:
- dwie populacje Th1 i Th2
- cząsteczki powierzchniowe CD4
- wspomagają proliferację i różnicowanie limf B
Limfocyty T cytotoksyczne Tc:
- cząsteczki powierzchniowe CD8
- rozpoznają i zabijają kom zakażone wirusami
�� Odporność komórkowa
�� Ochrona przed zagrożeniami ukrytymi wew komórki (brak dostępu przeciwciał i dopełniacza)
�� Bezpośredni kontakt z celem
�� Aktywacja przez obcy antygen tylko gdy jest prezentowany na powierzchni kom, która posiada własny
antygen (MHC)
�� Aktywacja przez transplantowane obce komórki
�� Limf pomocnicze Th wspomagające aktywację różnych kom w odporności, włączając limf B i inne limf T
�� Limf cytotoksyczne Tc usuwają kom zainfekowane przez wirusy i kom nowotworowe. Odpowiedzialne są
za odrzucanie przeszczepów tk i narządów
Limfocyty regulatorowe Treg regulują odpowiedz
immunologiczną zwykle hamując odpowiedz
innych kom
(limf T i B). Ograniczają odpowiedz
immunologiczną, zapobiegają nadmiernej odpowiedzi, która może uszkodzić
organizm. Biorą udział w wytworzeniu tolerancji na własne komórki i tkanki.
Wszystkie limfocyty T posiadają:
- receptor TCR  rozpoznaje antygen związany z układem MHC  głównym układem zgodności tkankowej
- cząsteczki powierzchniowe CD2, CD3 oraz CD4 lub CD8
- TCR zbudowany jest z dwóch łańcuchów białkowych, w 95% alfa, w 5% łańcuchy gamma i delta.
LIMFOCYTY B
Działają gównie przeciw bakteriom i ich toksynom oraz pewnym wirusom. Występują w dwóch
subpopulacjach B1 i B2.
LIMFOCYTY B1 pojawiają się we wczesnej ontogenezie.
- wytwarzają przeciwciała IgM w kom linii zarodkowej
- dojrzewają niezależnie od szpiku kostnego
- rozpoznają mutimeryczne cukrowo-lipidowe antygeny bakterii
- nie zależą od limf T
LIMFOCYTY B2
- rozwój odpowiedzi humoralnej
- powstają w szpiku kostnym
- wytwarzają przeciwciała IgG, IgA, IgE
- zależą od limf T
�� Po kontakciez antygenem limf B dzielą się, dojrzewają i przeształcają w limf pamięci lub kom
plazmatyczne
�� limf pamięci wytwarzają przeciwciała błonowe, które zdolne są do szybkiej odpowiedzi na ten sam
antygen przy ponownym kontakcie
�� kom plazmatyczne nie mają przeciwciał powierzchniowych, wytwarzają duże ilości przeciwciał o tej
samej swoistości co receptory dla antygenu stymulowanych kom rodzicielskich
HEMATOPOEZA  proces tworzenia komórek krwi
HEMATOPOEZA
o Hematopoeza- tworzenie się kom krwi z hematopoetycznych kom macierzystych HSC,
o Hematopoetyczne kom macierzyste to kom dzielące się i samoodtwarzające, mogą odnowić się lub
przekształcić w mieloidalne lub limfoidalne kom prekursorowe,
o Kom stromalne- kom nabłonkowe, fibroblasty i makrofagi są niezbędne do rozwoju niektórych linii w
szpiku,
o W różnicowaniu udział biorą cząst. adhezyjne i cytokiny.
CYTOKINY
Cytokiny wytwarzane są przez kom stromalne- czynniki kom macierzystych (HCF).
o Czynnik stymulujący tworzenie kolonii monocytów (M-CSF),
o Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów ( G-CSF).
ROZWÓJ LIMFOCYTÓW T
o Limfocyty T powstają z kom prekursorowych = tymocytów, powstających z kom macierzystych szpiku
kostnego,
o W grasicy dochodzi do różnicowania w dojrzałe limfocyty T z receptorami CD4 lub CD8,
o Tymocyty, których receptory słabo wiążą się z cząst własnego układu MHC przeżywają- jest to selekcja
pozytywna,
o Selekcji negatywnej, kończącą się apoptozą kom, podlegają tymocyty silnie wiążące własne cząsteczki
MHC i własne antygeny,
o Limfocyty T migrują do obwodowych narządów limfatycznych,
o Limfocyty T są antygenowo swoiste. Receptory dla antygenu wytwarzane są na skutek rearanżacji
genów dziedziczonych przez zarodek,
o limfocyty wykazują się bardzo dużą różnorodnością rozpoznawanych antygenów,
o każdy limfocyt wykazuje aktywność tylko wobec jednego antygenu! Wynika to z obecności swoistego
receptora.
ROZWÓJ LIMFOCYTÓW B
Hematopoetyczne komórki macierzyste przekształcają się w progenitorowe limfocyty B (pro-B),
zachodzi rearanżacja łańcuchów ciężkich przeciwciał i powstają limfocyty prekursorowe (pre)-B.
Limfocyty (pre)-B rearanżuje segmenty genu łańcucha lekkiego i wytwarzają funkcjonalne receptory
powierzchniowe kom. W tkankach obwodowych niedojrzałe limfocyty B podlegają indukcji przez antygen,
dochodzi do zmiany klasy przeciwciał i hipermutacji somatycznych, kom dzielą się i różnicują w kom pamięci
i kom plazmatyczne wydzielające przeciwciała.
Limfocyty B wytwarzają przeciwciała = immunoglobuliny. Jako pierwsze wytwarzane są immunoglobuliny
IGm, potem IgD. Pozostałe immunoglobuliny wytwarzane są dopiero po ekspresji IgM i IgD i przy udziale
antygenów i limfocytów T.
ODPORNOŚĆ NOWORODKÓW
Noworodki mają więcej limfocytów T pomocniczych i limfocytów B oraz kom NK we krwi, niż osoba
dorosła. Limfocyty nie są w pełni dojrzałe, stąd nie są zdolne do odpowiedzi na niektóre antygeny. Niedojrzałość
wynika z kolejności ekspresji genów odpowiedzialnych za kodowanie receptorów dla różnych antygenów.
Konieczna jest dojrzałość kom prezentujących antygen, np. makrofagów.
o IgG matki przechodzą przez łożysko z udziałem receptorów Fc,
o Własne IgG syntezowane są de novo dopiero po urodzeniu,
o IgA są wytwarzane dopiero 1-2 mc po urodzeniu,
o IgA matki przedostaje się do dziecka z siarą i mlekiem matki,
o IgM są syntezowane w okresie życia płodowego.
PRZECIWCIAA
A - STRUKTURA
o Przeciwciała = immunoglobuliny = glikoproteiny wiążą antygeny/ patogany z dużą swoistością i
powinowactwem,
o Wyróżniamy pięć klas przeciwciał: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE,
o Najwięcej w org występuje przeciwciał IgG,
o Najmniej liczne/niewykrywalne są przeciwciała IgE, związane z występowaniem uczuleń/alergii
o Przeciwciało składa się z dwóch identycznych łańcuchów lekkich oraz dwóch identycznych
łańcuchów ciężkich,
o Mostki dwusiarczkowe ( co 90 aa) i wiązania niekowalencyjne,
o Każdy łańcuch składa się z części zmiennej V i części stałej C. Części V wiążą antygen, części C zależą od
antygenu, określają jego rodzaj.
Klasy Typy Opis
IgA 2 Przeciwciała wydzielnicze (składnik np. śliny, łez i in.). Występują na błonach śluzowych.
Zapobiegają kolonizacji patogenów. Mogą tworzyć dimery.
IgD 1 Powierzchniowe receptory limfocytów B. Wraz z IgM umożliwiają internalizację
antygenu, jego przetworzenie i prezentację limfocytom T pomocniczym, co umożliwia
proliferację i różnicowanie limfocytów B w komórki plazmatyczne. Występują w układzie
krążenia.
IgE 1 Reakcje alergiczne (typu natychmiastowego). Powodują uwalnianie histaminy z komórek
tucznych. Odgrywają rolę w zwalczeniu pasożytów.
IgG 4 Podstawowa klasa immunoglobulin. Cztery podklasy: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Zapewniają
odporność w układzie krwionośnym, w naczyniach, przestrzeni pozanaczyniowej i w
wydzielinach. Przedostają się przez łożysko.
IgM 1 Powierzchniowe receptory limfocytów B. Pierwsze przeciwciała syntezowane w
odpowiedzi immunologicznej. W krwiobiegu tworzą pantamery. Wykazują dużą
zachłanność. Bardzo skutecznie w pierwszej fazie, dopóki synteza IgG nie osiągnie
odpowiedniego poziomu.
Po proteolizie papainą przeciwciała tworzą dwa fragmenty Fab wiążące antygen oraz fragment Fc
odpowiedzialny za funkcje efektorowe (np. aktywacje dopełniacza).
PRZECIWCIAA
A- POWNOWACTWO, WARTOŚCIOWOŚĆ, ZACHA
ANNOŚĆ.
Wartościowość przeciwciał to siła wiążąca pojedynczego determinanta antygenowego przez miejsca
wiążące antygen w cząsteczce przeciwciała. Różne przeciwciała mogą posiadać różne powinowactwo do
tego samego antygenu. Przeciwciała wytwarzane podczas odpowiedzi wtórnej przez limfocyty pamięci mają
większe powinowactwo, powstałe podczas odpowiedzi pierwotnej.
Zachłanność przeciwciała = awidność, to siła wiążąca wielodeterminantowego antygenu. Zależy od
powinowactwa poszczególnych miejsc wiążących antygen do odpowiednich determinantów. Zwykle jest znacznie
większa od sumy powinowactwa poszczególnych miejsc wiążących antygen do determinantów- trzeba większej
siły do jednoczesnego zerwania wielu wiązań.
PRZECIWCIAA
A- y
RÓDA
A RÓŻNORODNOŚCI PRZECIWCIAA

o Geny immunoglobulinowe,
o Rearanżacja genów,
o Wyłączenie alleliczne,
o Synteza i łączenie łańcuchów,
o Składanie genu i zmiana klasy syntetyzowanych immunoglobulin,
o Mutacje somatyczne,
o Selekcja antygenowa limfocytów B podczas stymulacji.
GENY
Przeciwciała kodowane są przez trzy skupiska genów:
o A
ańcuch lekki kappa (wiele wariantów genów V i J, jeden gen kodujący część stała łańcucha k),
o A
ańcuch lekki lambda ( wiele wariantów genów V i J, cztery geny kodujące część stałą łańcuch
lambda),
o A
ańcuch ciężki H ( wiele wariantów genów V, D, J, po jednym genie kodującym część stałą każdej z klas
i podklas immunoglobulin
y
RÓDA
A RÓŻNORODNOŚCI PRZECIWCIAA

GENY
Dla łańcucha ciężkiego występuje 400 segmentów V, 15 segmentów i 4 segmenty łączące J, co daje 24 tys.
kombinacji samego łańcucha ciężkiego.
Rearanżacja genów  zachodzi po narodzinach dziecka.
W czasie rozwoju limf B przypadkowa selekcja po jednym genie V, D i J ze skupiska genów łańcucha H,
powstaje gen VOJ dla łańcucha ciężkiego.
Przypadkowa selekcja genów V i J skupisk genów łańcucha lekkiego K lub X, powstaje gen VJ dla łańcucha
lekkiego.
W rearanżacji biorą udział rekombinazy kodowane przez geny RAG-1 i RAG-2.
Wyłącznie alleliczne
Ukierunkowanie limfocytu B do ekspresji określonych części zmiennych V łańcuchów ciężkiego i lekkiego.
Jednocześnie dochodzi do aktywnej supresji, wyłączenia allelicznego, rearanżacji innych części zmiennych
łańcuchów.
Każdy limf B oraz jego komórki potomne syntezują przeciwciała o takiej samej specyficzności.
Synteza i łączenie łańcuchów
Po prawidłowej rearanżacji łańcuchów ciężkich i lekkich zachodzi transkrypcja, łącznie łańcuchów ciężkich i
lekkich w siateczce śródplazmatycznej.
Przeciwciało zakotwiczone jest w błonie jako receptor błonowy.
W kom plazmatycznych dochodzi do wycięcia części mRNA łańcucha ciężkiego kodującego odcinek
śródbłonkowy zakotwiczający cząsteczkę przeciwciała w błonie i przeciwciała są wydalane na zewnątrz.
Składanie genu i zmiana klasy
Dojrzały limf B wykazuje ekspresję zarówno IgM jak i IgD o tej samej specyficzności (identyczne części
zmienne V). To produkty dwóch mRNA powstałych w wyniku różnego cięcia i składania pierwotnego
transkryptu dla łańcuchów ciężkich IgM i IgD.
Zmiana klasy syntetyzowanych immunoglobulin zachodzi poprzez translokację genu VDJ w pobliże innego
genu części stałej i utratę części DNA występującego między tymi odcinkami.
Mechanizmy powstawania różnorodności przeciwciał na poziomie DNA:
�� Wiele genów linii zarodkowej V, D i J oraz V i J
�� Przypadkowa zmienność kombinacyjna genów V, D i J oraz V i J
�� Zmienność w miejscu połączenia segmentów V, D i J
�� Mutacje somatyczne w genach kodujących części zmienne przeciwciał (zależne od antygenu)
Mechanizmy na poziomie białka:
�� Przypadkowe łączenie łańcuchów L i H
Selekcja antygenowa limfocytów B podczas stymulacji:
Wzrost powinowactwa przeciwciał dla antygenu w czasie odpowiedzi immunologicznej. Limfocyty o
większym powinowactwie do antygenu są bardziej konkurencyjne. Występuje zjawisko  dojrzewania
powinowactwa , co wynika z mutacji genów kodujących części zmienne łańcuchów H i L aktywowanych
limfocytów B.
PRZECIWCIAA
A
Allotypy i idiotypy:
IZOTYP  zmienność genetyczna części stałej łańcucha ciężkiego (klasy i podklasy) i lekkiego (typy i podtypy)
u jednego osobnika. A
ańcuch ciężki obejmuje 9 izotypów: ą (IgA1, IgA2), � (IgD), gamma (IgG1, IgG2, IgG3,
IgG4), e (IgE), � (IgM).
ALLOTYP  zmienność genetyczna części stałych łańcucha ciężkiego i lekkiego u różnych osobników tego
samego gatunku. Różnią się markerami genetycznymi Km(Inr)  łańcuch lekki k, Gm  łańcuch ciężki
IgG.Dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla. Wywołują wystąpienie odp immunologicznej przeciw obcemu
allotypowi (27 alleli).
IDIOTYP  zmienność genetyczna części zmiennych receptorów umożliwiających wiązanie się z
antygenem. Unikalna sekwencja aminokwasowa w obrębie determinant antygenowych.
Teoria sieci Jernego
W 1984r. Jerne, Koehler i Milstein dostali nagrodę Nobla za tzw. teorię sieci Jernego przedstawiające serię reakcji
idiotypowo-antyidiotypowych.
Przeciwciała monoklonalne
PRZECIWCIAA
A MONOKLONALNE  pochodzące z jednej kom limfocytu B o identycznej specyficzności.
Fuzja kom nowotworowej szpiczaka i limfocytem B produkującym przeciwciała o określonej swoistości.
Powstające również dzięki wykorzystaniu bibliotek Fv zawierających sekwencje powstałe w wyniku fuzji
genów kodujących zmienne części łańcuchów lekkich i ciężkich.
Twórcami metody produkcji przeciwciał o określonej specyficzności są Koehler i Mielstein (1975). Nobel 1984r. i
Jeinem.
Sposoby uzyskiwania przeciwciał monoklonalnych:
- izolacja antygenu
- immunizacja myszy
- hodowla kom szpiczaka (HGPRT, niezdolne do wzrostu na pożywce HAT)
- izolacja śledziony immunizowanej myszy
ą� fuzja kom śledziony i kom szpiczaka
�� Selekcja komórek hybrydoma  kom nie podlegające fuzji są usuwane  kom szpiczaka na pożywce HAT
(trochę powyżej tygodnia), komórki śledziony nie dzielą się (przeżywają tydzień)
Pożywka HAT hipoksantyna-guanina-transferaza fosforybozylowa
�� Klonowanie kom hybrydoma  jedna kom w jednej studzience
�� Namnażania kom hybrydoma
�� Synteza przeciwciał monoklonalnych
�� Oczyszczenie przeciwciał monoklonalnych
Technologia hybrydoma pozwala uzyskać mAb myszy. Zastosowanie inż. genet pozwala uzyskiwać
przeciwciała chimeryczne, humanizowane i człowieka.
Chimeryczne mAb  przeciwciała człowieka zawierające regiony zmienne myszy.
Humanizowane mAb  przeciwciała człowieka zawierające regiony hiperzmienne myszy
Przeciwciała człowieka  zbudowane tylko z regionów przeciwciał człowieka (biblioteki in vitro, transgeniczne
myszy, kom hybdrydoma człowieka)
Utworzenie biblioteki wobec unieruchomionego celu.
Usuwanie niezwiązanych przeciwciał fagowych przez wymycie. Uzyskane przeciwciała są amplifikowane przez
infekcję w E.coli. Cykle powtarza się do uzyskania pełnej specyficzności. Przeciwciała są sprawdzane w postaci
Fab lub Fv. Mogą być stosowanie jako czynniki farmaceutyczne lub służyć do odtwarzania pełnych przeciwciał.
Immunizacja in vivo transgenicznych myszy zawierających geny kodujące przeciwciała człowieka. Immunizacja
limf B przez fuzje z kom szpiczaka, ocena specyficzności uzyskanych przeciwciał.
Jednołańcuchowe fragmenty są monomeryczne (linker między częścią zmienną łańcucha ciężkiego i lekkiego 12-
15aa). Gdy linker jest krótszy (0-3aa) powstają trimery lub tetrametry o zwiększonej ???  blokowanie infekcji
wirusowych lub oddziaływań receptor  ligand. Gdy linker obejmuje zmienne posiadają odmienne właściwości.
Powstają biospecyficzne fragmenty nazywane diprzeciwciałami (diabody?).
Biblioteka fagowa prezentuje przeciwciała człowieka (fagi, bakterie, drożdże, kom ssacze, rybosomy). Trzy
etapy:
- konstrukcja biblitoeki przeciwciał
- prezentowanie na powierzchni fagów
- selekcja biblioteki wobec antygenu
Różne fragmenty regionów zmiennych przeciwciał są amplifikowane z limf B. Biblioteka jest klonowana do
prezentacji na powierzchni fagów. Poszukuje się fragm. A
ączących się z antygenem przez kontakt.
Przeciwciała nie łączące się z antygenem są usuwane, łączące się eluowane i namnażane przez infekcję E.coli. Po
kilku rundach takiej selekcji poszukuje się przeciwciał o odpowiedniej specyficzności (test ELISA). Geny kodujące
wybrane regiony zmienne mogą być klonowane do wektorów ekspresyjnych wytwarzających IgG i
transfekowane o linii kom produkujących przeciwciała monoklonalne człowieka.
Transgeniczne myszy.
Geny kodujące przeciwciała myszy są wyłączone i zastąpione odpowiednikami człowieka. Po immunizacji myszy
wytwarzają przeciwciała człowieka. Limfoc B myszy są unieśmiertelniane przez fuzje szpiczaka tradycujna
metodą hybrydoma i podlegają przeszukiwaniu w celu znalezienia określonej specyficzności.
Unieśmiertelnianie limfocytów pamięci
Limf pamięci (lim B CD22+, IgM-, IgD-, IgA-) są izolowane z jednojądrowych kom krwii obwodowej. Podlegają
unieśmiertelnianiu przez wirusa EBV w obecności oligodeoksynukleotydów CpG i napromieniowanych,
allogenicznych PBMCs.
Supernatant hodowli kom podlega bezpośred przeszukaniu specyficznych przeciwciał. Pozytywne hodowle są
klonowane przez ograniczające rozcieńczenia i wytwarzają przeciwciała monoklonalne człowieka (mAbs).
Przenoszenie regionów hiperzmiennych zapewnia humanizacje produk. Przeciwciał. Regiony CDR z regionów
zmiennych przeciwciał monoklonalnych myszy są przenoszone do przeciwciał człowieka.
Przeciwciała monoklonalne
�� Terapia nowotworów (Mylotarg w leczeniu ostrej bialaczki szpikowej)
�� Immunosupresja w transplantologii (hamowanie odpowiednich subpopulacji przeciwiał)
�� Immunosupresja w chorobach o podłożu zapalnym (przeciwciała skierowane przeciwko cytokinom
związanym z patologią)
�� Blokowanie krzepnięcia krwi (blokowanie receptorów płytek wiążących się z fibrynogenem)
�� Neutralizacja toksyn w leczeniu tężca
�� Bad diagnostyczne w lab analitycznym
�� Oczyszczanie różnych subst z użyciem kolumn wypełnionych neutralną substancją opłaszcającą mBa
Oraratumab działa antyneoplastyczne.
Bernalizumab do leczenia astmy.
W 2009r wprowadzono nową nomenklaturę, część I unikalna, krótsze zakończenia  przeciwciała człowieka
przeciwko ukł odporno kończą się na  lumab. Drugi wyraz dodawany jest gdy występ dodatkowa subst lub linker,
nazwa radioizotopu poprzedza nazwę przeciwciała.
CYTOKINY
Stanowią zróżnicowaną i potężna gr przekaz
ników chem wydzielanych przez kom. Do cytokinin zalicza się
interleukiny, czynniki wzrostu i interferony. Limfokiny wydzielane są przez limfocyty, a monokiny przez
monocyty i makrofagi.
Cytokiny wydzielane sa przez różne cytokiny
�� Różne kom mogące wydzielać różne cytokiny
�� Indukują podziały
�� Różnicowanie kom
�� Aktyw cytotoksyczna
�� Chemotaksja
�� Aktywacja
Końcowy efekt działania cytokinin jest wypadkową ich funkcji. Ta sama cytokinina może być wydzielana przez
różne kom i pełnić różne funkcje.
Bardziej precyzyjne są podziały oparte na funkcji danej gr cytokin.
Interleukiny umożliwiają komunikację leukocytów ze sobą i pozwalają na wpływ jednych populacji leukocytów
na inne i vice versa. Interleukiny oznacza się skrótem IL oraz cyfrą/liczbą arabską i ewentualnie grecką, np.
interleukina pierwsza beta jest oznaczona symbolem IL-1�. Najważniejsze interleukiny to: IL-1,IL-2, IL-3, IL-4,
IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-18.
Cytokiny hemopoetyczne są czynnikami wpływającymi na proces różnicowania kom szlaku krwiotworzenia.
Można do nich zaliczyć czynniki stymulujące tworzenie hodowli granulocytów i makrofagów (GM-cSF),
granulocytów, makrofagów czy erytropoetyczne  pobudza tworzenie krwii.
Interferony zaangażowane są w obronę przeciwwirusową.
Chemokiny biora udział w pobudzeniu leukocytów i wyznaczają gradient chemotaktyczny, którego śladem
leukocyty podążają do miejsca zapalenia. Znanych jest ponad 40 różnych ludzkich chemokin: interleukina 8,
czynnik wzrostowy w szpiku kostnym dla prekursorów limfocytów (SDF-1), RANTES.
Nadrodzina cząsteczek NTF stanowi ponad 20 cząst białkowych o podobnej budowie, nie wszystkie jednak są
cytokiny (mogą to być białka bł). Najważniejsze z cytokin tej nadrodziny to: czynnik martwicy nowotworów TNF,
jedna z najważniejszych cytokin prozapalnych i cytotoksycznych.
Limfotoksyny wytwarzane są w narządach limfat i biorą udział w sterowaniu swoistą odpow odpornościową:
LIGHT- występ jako cząstecz blonowa i rozpuszczalna, indukuje apoptozę kom.
Pozostałe cytokiny są z reguły cytokinami o mniejszym znaczeniu. Najważniejszą cytokiną zaliczaną tutaj jest
transformujący czynnik wzrostu TGF-�, będący obok IL-10 najważniejszą cytokina hamującą odpow
odpornościową.
Rozpoznanie cząst obcych przez kom w odporności wrodzonej.
Rozpoznanie patogenów dzięki różnym receptorom PPR.
Receptor mannozy umozliwia interakcje z patogenami wnikającymi przez bł śluzowe.
Receptory Toll i receptory Toll-podobne rozpoznają wzory molekularne różnych patogenów.
Receptory CD12 ułatwiają niszczenie bakt i indukują sekrecję cytokin.
Receptory zamiatacze rozpoznają węglowodany i lipidy ścian.
Rozpoznanie antygenu przez limf B, kompleks receptorowy limf B i koreceptory.
Receptor dla antygenu limf B, BCR obejmuje receptor dla antygenu=immunoglobulinę Ig oraz dwa polipeptydy Ig
alfa i Ig beta, które przekazują sygnały.
Koreceptory-cząst powierzchniowe CD21, CD32, CD19 i CD81 łączą się z receptorem dla antygenu limf B, gdy
receptor BCR lub jeden z koreceptorów wiąże się z kompleksem antygen-dopełniacz-przeciwciało.
Wzmocnienie lub zahamowanie sygnału.
Rozpoznawanie antygenu przez limf T, kompleks receptorowy limf T.
Receptor dla antygenu TCR obejmuje 2 łańcuchy polipep alfa i beta oraz gamma i delta. Tworzą miejsca wiązania
antygenu.
Kompleks receptorowy limf T:
�� Receptor TCR
�� Cząst CD3 (przenosi sygnał do j kom)
�� Cząst CD4 (Th, rozpoznanie antygenu prezentowanego przez cząst MHC klasy II)
�� Cząst Cd8 (Tc, & &
Rozpoznawanie antygenów własnych.
Do rozpoznawania własnych kom służą białka głównego ukł zgodności MHC. MHC klasy I występują na
wszystkich kom, MHC klasy II na kom wyspecjalizowanych prezentujących antygen.
GA
ÓWNY UKA
AD ZGODNOŚCI TKANKOWEJ HLA
Jest kodowany przez polimorficzne geny.
Pełnia funkcje receptorów dla peptydów i prezentują antygeny.
Klasyczne cząst MHC klasy I są kodowane przez geny HLA-A,-B,-C (nieklasyczne HLA-E,-F,-G,MICA,MICB).
Klasyczne cząst MHC klasy II są kodowane przez geny lezące w regionach HLA-DP,-DQ,-DR (nieklasyczne HLA-
DM, HLA-DO). Pomiędzy MHC klasy I, a MGIC klasy II znajduje się region kodujący MHC klasy III.
OSTRA ODPOWIEDy
ZAPALNA
Uwolnienie mediatorów zapalnych (produkcja kom tucznych, leukocytów, cytokin, ukl dopełniacza) do tkanek
przez infekcje, urazy, alergie, choroby autoimmunologiczne.
Zmiana ekspresji cząst adhezyjnych na kom śródbłonkowych.
Kom stanu zapalnego łączą się z cząst adhezyjnymi i migrują do miejsca zapalnego.
Kontrola przez cytokiny przeciwzapalne , rozpuszczalne receptory cytokin prozapalnych, skład układu
krzepnięcia i produk ukł hormonalnego.
Fibroblasty i makrofagi wytwarzają kolagen niezbędny do naprawy tkanek.
Neutrofile migrują z naczyń krwionośnych do tk, w których występuje zapalenie dzięki chemotaksji. Patocyty są
usuwane przez fagocytozę i degranulację.
ODPOWIEDZ HUMORALNA I KOMÓRKOWA
ODPOWIEDZ HUMORALNA
W odpowiedzi humoralnej biorą udział przeciwciała.
Wiązanie antygenu z limf. B posiadającymi odpowiednie receptory.
Antygeny są pochłaniane do endosomów, przekształcane i prezentowane z cząsteczką MHC klasy II limfocytom T.
Ekspansja klonalna limfocytów B.
Limf. B tworzą kom pamięci i kom plazmatyczne wytwarzające przeciwciała.
Limf. T pomocnicze stymulują zmianę klasy przeciwciała.
ODPOWIEDy
PIERWOTNA I PAMI
Ć IMMUNOLOGICZNA
Wytwarzane sa przeciwciała IgM.
Po 4-5 dniach powstają przeciwciała IgG.
Odpowiedz
wygasa, gdy brak stymulacji limf. B przez antygen.
ODPOWIEDy
HUMORALNA
DOJRZEWANIE POWINOWACTWA
Przeciwciała wytworzone w przebiegu wtórnej odporności mają większe powinowactwo do antygenu, niż
wyprodukowana podczas pierwszej odpowiedzi:
�� Obecność większej liczby limf pamięci powstałych po pierwszym kontakcie z antygenem
�� Limf o większym powinowactwie do antygenu wykrywają konkurencję
�� Zwiększenie powinowactwa przeciwciała do antygenu w wyniku mutacji punktowych DNA dla części
zmiennych łańcuchów L i H
ODPOWIEDy
HUMORALNA
ZMIANA KLASY SYNTETYZOWANYCH IMMUNOGLOBULIN
W odpowiedzi immunolog, jako pierwsze pojawiają się immunoglobuliny IgM, następnie IgG, IgA lub IgE.
Współdziałają limfocyty T i cytokiny pomocnicze.
ODPOWIEDy
WTÓRNA I PAMI
Ć IMMUNOLOGICZNA
Przy ponownym kontakcie uruchamiana jest już istniejąca pula limf B antygenowo swoistych (limfocyty
pamięci).
Odpowiedz
zachodzi dużo szybciej z udziałem głównie przeciwciał IgG.
ODPOWIEDy
POLIKLONALNA
Dany antygen jest rozpoznawany przez wiele limfocytów, powstaje dużo heterogennych przeciwciał
wytwarzanych przez kom plazmatyczne.
Przeciwciała wytwarzane przez jedna kom plazmatyczną są homogenne.
REAKCJA KRZYRZOWA
y
ródłem podobnych lub identycznych determinant antygenowych mogą być różne cząst lub kom.
Przeciwciała mogą reagować krzyżowo z danym antygenem, niezależnie od tego czy już zetknęło się z daną kom
lub cząst.
Obrona przed organizmami z krzyżowo reagującymi antygenami.
W chorobach autoimmunologicznych indukowanych przez czynniki zakaz
ne, których antygeny są podobne do
własnych antygenów.
Immunogen Krzyżoworeaktywny Znaczenie kliniczne
antygen
Anatoksyna tężca Toksyna tężca Ochrona przed toksyną
bakteryjną
Atenuowany wirus (Sabin) Wirus polio Ochrona przed patogennym
wirusem polio.
Różne drobnoustroje Węglowodany erytroctytów Transfuzje
grup A i B
Streptococcus �- Antygeny mięśnia sercowego Gorączka reumatyczna
hemolityczny
KOMPLEKS ANTYGEN  PRZECIWCIAA
O IN VITRO
Przeciwciała łączą się z wielodeterminantowym antygenem.
Powstaje sieć związana z występujących na przemian cząsteczek antygenu i przeciwciała.
W stanie równowagi (ekwiwalencji) tworzy się precypitujące agregaty.
Nadmiar przeciwciałalub antygenu prowadzi do tworzenia rozp. kompleksów.
Podczas odpowiedzi immunologicznej początkowo występuje nadmiar antygemu.
W miarę odpowiedzi powstają przeciwciała, powstaje stan równowagi.
Kompleksy usuwane są przez kom żerne.
Powstaje nadmiar przeciwciał.
W wyniku usunięcia antygenu brak jest stymulacji limf do syntezy przeciwciał.
KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE I USZKODZENIA KOM
Stała obecność antygenu w organizmie prowadzi do ciągłego tworzenia się kompleksów immunologicznych.
Kompleksy nie są sprawnie usuwane przez kom żerne, odkładają się w tkankach powodując ich niszczenie
(nadwrażliwość typu III).
Nadwrażliwość jest wynikiem działalności dopełniacza i neutrofilów.
ODPOWIEDy
LIMFOCYTÓW T  ODPOWIEDy
KOMÓRKOWA
Odpowiedz
kom jest przekazywana przez limf. T.
Bezpośredni kontakt z innymi kom (cząsteczki MHC).
Kom prezentujące antygen (APC) prezentują przekształcony antygen w kompleksach z cząsteczkami MHC klasy
II.
Limf. T pomocnicze TH pomagają innym kom, aktywują makrofagi.
Limf. T. X Tc cytotoksyczne bezpośrednio zabijają kom zakażone patogenami wewnątrzkomórkowymi.
Limf. Th rozpoznają kompleks, ulegają aktywacji, bezpośrednio lub przez cytokiny aktywują kom APC.
Kom APC bardziej efektywnie prezentują antygen
TOLERANCJA PIERWOTNA
Niedojrzałe limf T i B nabywają tolerancję na własne antygeny podczas dojrzewania w pierwotnych lub
centralnych tkankach i narządów limfatycznych.
Podlegają selekcji negatywnej i pozytywnej.
TOLERANCJA OBWODOWA
Dojrzałe limf nabywają tolerancje na własne antygeny w obwodowych tkankach limfatycznych.
Nie wszystkie antygeny własne przechodzą przez centralny układ, może tez dojść do mutacji w ośrodkach
różnicowania.
�� Eliminacja przy braku dwóch sygnałów
�� Brak sygnałów konstymulujących  limfocyty przechodzą w stan niezdolności do odpowiedzi = STAN
ANERGII
�� Śmierć kom indukowanej aktywacją
�� Regulacja w sieci idiotypowej
MECHANIZM TOLERANCJI OBWODOWEJ Z UDZIAA
EM LIMFOCYTÓW T
Ignorancja  brak kontaktu z rozpoznawanymi własnymi antygenami.
Anergia  brak przekazywania sygnału.
Zmiana reakcji (skewing)  pełna aktywacja, brak fenotypu niszczącego własne kom.
Apoptoza  usuwanie limf. T rozpoznających własne antygeny.
MECHANIZM TOLERANCJI OBWODOWEJ Z UDZIAA
EM DODATKOWYCH KOM
Niedojrzałe i tolerogenne kom dendrytyczne mogą przez limf. T tegulatorowe Treg indukować tolerancje
własnych antygenów.
TOLERANCJA NABYTA
Dotyczy tolerancji głównie na obce antygeny.
Zależy od:
�� Charakteru antygenu  podobieństwo do własnych antygenów
�� Drogi wnikania  dootrzewnowo, dożylnie, tolerancja indukowana przez inhalacje
�� Stężenie antygenu  małe lub duże dawki
�� Dojrzałości układu odpornościowego  przed urodzeniem, noworodki
Możliwości indukcji przez przeciwciała monoklonalne.
UNIKANIE ROZPOZNANI PRZEZ UKA
AD ODPORNOŚCIOWY
Wewnątrzkomórkowe środowisko (wirusy, prątki, Brucella, Legionella).
Zmienność antygenowa
�� Dryf (mutacje i zmiana antygenu, np. grupa, HIV)
�� Przesunięcie (rekombinacje kw nukleinowych wirusa ze zwierzęcymi, np. pandemia grypy)
�� Przełączenie genów (ekspresja kolejno różnych antygenów powierzchniowych, np. Borrelia,
Trypanosoma)
Maskowanie
�� Mimikra molekularna (antygeny wspólne z autoantygenami, np. paciorkowce, Bacteroides)
�� Opłaszczanie własnymi białkami (białka surowicy, np. Toxoplasma, Schistosoma)
��  Roztrojenie układu odpornościowego
IMMUNOLOGIA NOWOTWORÓW
Czynniki chem (dym papierosowy)
wirusy i bakterie dziedziczenie, dieta, hormony
promieniowanie
Przykładowe czynniki rakotwórcze w dymie papierosowym: arsenic, benzene, cadmium
WIRUSY NOWOTWORY U LUDZI
Ludzkie retrowirusy T-limfocytotropowe (HTLV) Białaczka wywodząca się z limf T osób
dorosłych/chłoniak
Wirus Epsteina-Barr (EBV) Chłoniak wywodzący się z limf B, chłoniak ziarniczy,
rak nosa i gardła
Ludzki wirus brodawczaka (HPV) Rak szyjki macicy
Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) Rak wątrobowokomórkowy
Komórki nowotworowe mogą wysyłać sygnał indukujący kom dendrytyczne. Mogą uciec przed ukł
odpornościowym zmieniając swoją powierzchnię lub indukując tolerancję.
Markery wielkości i stadium rozwoju guza:
- antygen karcynoembrionalny (CEA)  nowotwory ukł pokarm, piersi, płuc, okrężnicy i odbytnicy. Stany
zapalne, marskość wątroby, wrzód żołądka, nałogowe palenie tytoniu. Norma < 4pg/ml
- antygen specyficzny dla prostaty (PSA)  enzym z grupy proteaz serynowych, przerost gruczołu krokowego,
rak gruczołu krokowego. Norma - kobiety < 0,1ng/ml, mężczyz
ni < 3ng/ml
- marker raka jajnika (CA15-3)  u 20% pacjentek z rakiem piersi. Norma < 30u/l. Uzupełnia marker MAM-6.
- marker raka trzustki (CA19-9)  nowotwory jelita grubego, trzustki. Także w stadiach zapalnych trzustki,
schorzeniach wątroby.
- ą-fetoproteina (AFP)  nowotwory wątroby i jądra, przewlekła infekcja uszkodzenie wątroby. Norma < 6 IU/l
- marker chorób trofoblastu (Beta-HCG)  kosmówczak, także nowotwory zarodkowe, występują głównie u
dzieci
Problemy związane z walką z nowotworami:
�� Wykrywanie nowych antygenów nowotworowych
�� Utrata antygenów nowotworowych
�� Wydajna aktywność limfocytów T wymaga współdziałania z aktywowanymi kom dendrytycznymi
�� Pobudzenie odpowiedzi przez aktyw kom dendryt i transfekcję antygenów nowotworowych
Szczepionki przeciwnowotworowe:
A) Transdukcja napromieniowanych kom nowotworowych wektorami z cytokinami CM-CSF
B) Aktywacja kom dendryt przez inkubację z lizatem białek/peptydów nowotworowych lub wektory
wirusowe syntetyzujące białka nowotworu
C) Aktywacja kom dendryt przez wstrzyknięcie lizatem białek/peptydów nowotworowych lub wektorem
wirusowym syntetyzującym białka nowotworu, czy wektorem plazmidowym
Przygotowanie przeciwnowotworowej szczepionki z kom dendryt z krwi obwodowej (monocyty).
Prezentacja krzyżowa antygenów nowotworowych w szczepionkach prowadzi do uwolnienia tych antygenów i
prezentacji przez kom APC:
A) Fragm. genów
B) Całe komórki nowotworowe
C) Szczepionka przeciw gruz
licy (BCG)
D) Immunizacja peptydami epitopów, rekombinowanymi wektorami wirusowymi, białkami szoku
E) Immunizacja nagim DNA
F) Immunocytokiny
G) Iniekcja plazmidu HLA-B7
Pierwsza zatwierdzona przez FDA szczepionka przeciwnowotworowa to sipuleucel-T, stosowana w leczeniu
przerzutów raka gruczołu krokowego. Kom APC prezentujące antygen (np. kom dendryt.) przetwarzają antygeny
ze szczepionki co prowadzi do aktyw limfocyt T. Stymuluje odpowiedz
układu odpornościowego wobec kwaśnej
fosfatazy gruczołu krokowego.
- Sipuleucel-T do leczenia przerzutów raka gruczołu krokowego
- uzyskuje się przez zebranie kom ukł odporściowego pacjenta z rakiem prostaty
- kom poddaje się działaniu białka przygotowanego na powierzchni kom raka prostaty z czynnikiem wzrostu
- po ponownym podaniu kom do pacjenta mogą pobudzać limf T do niszczenia kom nowotworowych
- sipuleucel-T to szczepionka umożliwiająca stosowanie immunoterapii w oparciu o wykorz kom
- sipuleucel-T = APC8015 = Prorenge
IMMUNOLOGIA TRANSPLANTACYJNA
Przeszczepienie narządów, transplantacja  przeszczepienie narządu w całości lub części, tk lub kom z jednego
ciała na inne (lub w obrębie jednego ciała).
Przeszczepianiem narządów zajmuje się transplantologia.
Przeszczep (transplantat)  kom., tk. (skóra, rogówka, kości) lub narząd (serce, nerka) pobrane od dawcy
podlegające chirurgicznemu przeszczepieniu do organizmu biorcy.
Niektóre tkanki i narządy mogą być konserwowane i przechowywane w tzw. bankach.
PODZIAA
PRZESZCZEPÓW
Autogeniczny = autologiczny  własne tk lub narządy
Izogeniczny = syngeniczny  osobniki identyczne genetyczne, np. bliz
nięta jednojajowe
Allogeniczny  osobniki tego samego gat., o podobnym, ale nie jednokrotnym genotypie, np. człowiek  człowiek
Ksenogeniczny = heterologiczny = ksenogenny  osobniki różnego gat.
Za odrzucenie przeszczepów odpowiadają głównie antygeny transplantacyjne: antygeny gr układu ABO oraz
antygeny głównego układu zgodności tkankowej (HMC, u człowieka HLA).
W odrzuceniu przeszczepów biorą dział przeciwciała (odp. humoralna) oraz komórki (odp. komórkowa).
Antygeny układu ABO
0 Zgodność grup krwi w układzie ABO
A B Osoba z gr krwi 0 może być dawcą dla każdej z pozostałych grup krwi
AB Osoba z grupą krwi A oraz B mogą być dawcami dla osób z grupą krwi AB
Antygeny- układ HLA
Głównymi antygenami układu HLA przy przeszczepach (szpik kostny, krew, organy) są HLA A, HLA B, HLA
DRB1. Badaniom podlegają ponadto antygeny HLA C, HLA DQ.
Szpik kostny- zgodność minimum 5 z 6 antygenów HLA
Krew pępowinowa- zgodność minimum 3-4 z 6 antygenów HLA.
Odrzucanie przeszczepu.
�� Nadostre- w ciągu godzin w obecności przeciwciał przeciwko tkankom dawcy (niezgodność uk ABO lub
HLA). Obecnie rzadko spotykana.
�� Ostre- odpowiedz
immunologiczna u pacjenta nie uczulonego wcześniej na antygeny dawcy. 7-21 dni
(tyg, mc) po transplantacji, w przeciągu pierwszych 3 mc przynajmniej jeden epizod zdarza się
praktycznie w co drugim przypadku (dawca zmarły).
�� Przewlekłe- ujawniają się dopiero po dłuższym czasie (mc, lata). Postępująca niewydolność narządu.
Reakcja gospodarza przeciwko przeszczepowi (HVG, host versus).
Prawidłowa reakcja przeciwko komórkom allogenicznym lub ksenogenicznym z udziałem limfocytów prowadzi
do uszkodzenia i zniszczenia przeszczepionych komórek, typowa przyczyna odrzucenia przeszczepu.
Reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVH) Fizjologiczna reakcja w organizmie biorcy przeszczepu
pod wpływem wprowadzonych do niego obcych antygenowo limfocytów.
Limfocyty T przyjęte od dawcy naciekają (obce dla nich) komórki, tkanki gospodarza i doprowadzają do
zniszczenia. Najczęściej zajmowanym narządami są skóra, przewód pokarmowy, wątroba. Usunięcie zawiesiny
limfocytów z materiału przeszczepowego zmniejsza ryzyko GVHD.
Ksenotransplantacja.
Komórki i tkanki ksenotransplantatów są unaczynione głównie przez naczynia dawcy. Nie podejmą swojej pracy
lub są odrzucane przez procesy komórkowe. Organy osiadają naczynia dawcy. Podlegają odrzuceniu z udziałem
naczyń krwionośnych: nadostre, ostre odrzucenie naczyniowe, komórkowe i przewlekłe odrzucenie.
Ostre odrzucenie naczyniowe wynika z obecności ksenoreaktywnych przeciwciał i działania układu
dopełniacza (atakują wyściółkę naczyń krwionośnych kserografu), zmniejszenie średnicy naczyń, zakrzepica,
zapalenie.
W unaczynionym organie epitopy ksenoantygenów, głównie 1,3GAL są rozpoznawane przez ksenoreaktywne
przeciwciała i układ dopełniacza. Odrzucenie nadostre zachodzi w min-h, występują krwawienia czy zakrzepica.
Ostre humoralne odrzucenie ksenoprzeszczepu zachodzi pod wpływem niskiego poziomu naturalnych lub
aktywowanych ksenoreaktywnych przeciwciał, gdy zapobiegnie się odrzuceniu nadostremu. Aktywacja układu
dopełniacza, zależna od przeciwciał cytotoksyczności (kom NK i neutrofile), zakrzepicy i zmniejszaniu światła
naczyń.
Tolerancja wobec antygenu poprzez wykorzystanie zjawiska anergii.
Leflunomid- immunosupresor, zapobiega podziałom limfocytów T, działa przeciwzapalnie. Indukuje tolerancję
limfocytów B niezależnych od limfocytów T.
Zapobieganie odrzuceniu przeszczepów.
Przeszczepy rodzinne- zapewniają większą zgodność w zakresie HLA (rodzic-dziecko 50%, rodzeństwo 25%)
Przeprowadza się typowanie tkankowe stosując przeciwciała znakujące komórki lub technikami genetyki
molekularnej. Próba krzyżowa pozwala wykryć obecność przeciwciał preformowanych, ich obecność wyklucza
przeszczep. Konieczne jest zastosowanie immunosupresji, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu.
Zarodki stanowią naturalne  przeszczepy . Organizm sam hamuje odrzut. Klasyczne HLA nie ulegają ekspresji na
powierzchni zarodka. Przeciwciała wytwarzane przeciw antygenom HLA ojca nie dostają się do krwi zarodka. W
łożysku wydzielane są substancje immunosupresyjne.
Szczepionka: preparat pochodzenia biologicznego, stosowany w celu wywołania odpowiedzi
immunologicznej.
�� Żywe patogeny (szczepionka Edwarda Jennera przeciw ospie prawdziwej, zawiera wirusa krowianki)
�� Osłabia zjadliwość  atenowanej (BCG, szczepionka Sabira, MMR
�� Zabite drobnoustroje chorobotwórcze (krztusiec  per z Di  Pes  Te)
�� Fragment ich struktury
�� Metabolity, np. anatoksyny  pozbawione zjadliwości o zachowanych właściwościach antygenowych
(błonica i tężec z Di  Pes _ Te)
W lecznictwie stosuje się szczepionki w celach:
�� Profilaktycznych  zapobieganie chorobom, np. odra, gruz
lica
�� Leczniczych  zwalczanie chorób, np. pryszczyca
SZCZEPIONKI:
�� SWOISTE zapobiegają chorobom (określonym jednostkom chorobowym), np. bruceloza, wścieklizna,
ospa
�� NIESWOISTE zwiększają poziom odporności ogólnej (np. preparat Psrofins  ludzi lub wetastymina 
zwierząt.
Immunologia bierna  gotowe przeciwciała
�� Szybko zabezpiecza przed niektórymi inwazjami
�� Ochrona krótkotrwała, należy się ponawiać co 3tyg.
�� Domięśniowe lub dożylne
Immunizacja czynna  antygeny mikroorganizmów
ż� Szczepionki zawierają antygeny często z adiuwantami
ż� Ochrona długoterminowa
ż� Domięśniowe, podskórne lub doustne
Gruz
lica  1 doba życia
WZW typu B  1 doba życia; 2 miesiąc życia ; 7 miesiąc życia
Błonica
Tężec - 1, 2, 6 ,14, i 19 rok życia
Krztusiec
Odra
Świnka - 2 i 10 rok życia
różyczka
Hib  inwazyjne zakażenie Haemophilus influenzae typu B (1 i 2 rok życia).
SZCZEPIONKI EKSPERYMENTALNE
�� Kom. Dendrytyczne związane z antygenami  prezentowanie antygenu
�� Rekombinowane wektory  połączenie fizjologii mikroorganizmu z DNA innego organizmu
�� Szczepionki DNA  wprowadzenie DNA bakterii/wirusa do kom człowieka lub zwierzęcia, ekspresja
białka pobudza odporność immunologiczną. Bardzo łatwe do produkcji i przechowania
�� Peptyd receptora limf. T  modulowanie produkcji cytokin i poprawia odporność kom.
�� Celowanie w białka hamujące aktywacją układu dopełniacza
�� Szczepionki syntetyczne  całkowicie syntetyczne peptydy , wodorowęglany czy antygeny
SZCZEPIONKI DNA:
�� Plazmidy(koliste) zawierające geny kodujące antygeny patogenów,
�� W wyniku ekspresji w org gospodarza powstają białka, przeciw którym działa układ odpornościowy,
�� Może zawierać geny dla kilku epitopów. Promotory CMV lub SV40. Zastosowanie kompleksów DNA-
lipid po podaniu dożylnym daje lepszą odpowiedz
, niż w przypadku podania DNA z samą tylko solą
fizjologiczną.
JADALNE SZCZEPIONKI:
�� Podawane doustnie,
�� jadalne szczepionki roślinne (EPV),
�� zapobieganie chorobom układu pokarmowego: biegunka, wirus norwalilu, zapalnie wątroby typu B,
�� ziemniaki, banany, pomidory- najlepsze banany (spożycie na surowo),
�� badania kliniczne potwierdzają skuteczność szczepionek.
KOMÓRKI MACIERZYSTE:
�� niewyspecjalizowane komórki,
�� zdolne do podziałów,
�� samoodnawialne przez nieograniczony czas,
�� mogą przekształcić się w różne typy komórek dojrzałych.
TOTIPOTENTNE każdy typ kom, w tym komórki tworzące łożysko
PLURIPOTENTNE wszystkie komórki dorosłego organizmu z wyjątkiem komórek łożyska
MULIPOTENTNE kilka różnych typów komórek, z reguły o podobnych właściwościach i pochodzeniu
zarodkowym
UNIPOTENTNE=KOMÓRKI PREKURSOROWE jeden typ komórek
Zarodkowe komórki macierzyste (ESC) izolowane głównie z węzła zarodkowego blastocysty 4-5 dniowej.
Komórki pluripotencjalne mogą przekształcać się w niemal każdy typ komórek organizmu. Opracowano
technologię pobierania komórek bez niszczenia zarodka.
Komórki macierzyste izolowane z dojrzałych organizmów znajdują się w niewielkich ilościach w szpiku
kostnym, trzustce, wątrobie, naskórku, rogówce i siatkówce oka, biorą udział w ich regeneracji.
Multipotencjalne lub unipotencjalne mogą się przekształcić w komórki określonej linii komórkowej lub w
komórki tkanki, z której pochodzą.
Komórki macierzyste krwi pępowinowej są bardziej pierwotne, multipotencjalne a nawet
pluripotencjalne, mogą się różnicować w wiele typów dojrzałych komórek.
Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPS) rodzaj pluripotentnych komórek macierzystych,
które zostały sztucznie otrzymane z niepluripotentnych komórek (fibroblasty skóry, komórki
mezenchymalne w miazdze trzecich zębów trzonowych) przez wymuszenie ekspresji odpowiednich genów
w tych komórkach. iPS są podobne do naturalnych pluripot. Komórek macierzystych. iPSC pierwotnie
uzyskano wprowadzając do komórek skóry geny kodujące białka KLF4, SOX2, OCT4 oraz C-MYC.
Komórki macierzyste znajdują się w tak zwanych  niszach zapewniających prawidłowe funkcjonowanie
komórek, decydujących o podziałach i o różnicowaniu się w określone tkanki.
Komórki otaczające ES hamują ich różnicowanie i regulują podziały.
W trakcie podziałów jedna komórka potomna nadal ma kontakt z komórkami niszy, natomiast część komórek
potomnych odsuwa się od tego typu wpływu i może dalej się różnicować.