LEKI MOCZOPĘDNE

♦ Diuretyk - środek zwiększający objętość moczu

♦ Natiuretyk – środek zwiększający wydalanie nerkowe Na (w praktyce również wody dlatego są zwane diuretykami)

♦ Akwaretyk – środek zwiększający wydalanie H₂O wolnej od substancji rozpuszczonych

• np. diuretyki osmotyczne i antagoniści hormonu antydiuretycznego

Mechanizm transportu w kanalikach nerkowych

1. KANALIK BLIŻSZY

Kanalik bliższy (PTC) – początek:

• zwrotnie wchłanianie są NaHCO₃(85%), NaCl, glukoza (100%), aminokwasy (100%) i inne organiczne rozpuszczone (Na-66%)

• wchłanianie K+ na drodze międzykomorkowej (65%)

• H₂O wnika biernie ₍utrzymując osmotyczność płynu w kanaliku bliższym na stałym poziomie)

Leczenie – leki moczopędne działają głównie na te jony NaHCO₃, NaCl

• na PTC działają głównie – inhibitory anhydrozy węglanowej - blokują one wchłanianie NaHCO₃

• na PTC działają też - antagoniści adenozyny – bardziej specyficzne do NaCl powodując jego wydalanie

Wymiennik Na/H

♦ zapewnia wymianę NaHCO₃ w PTC na pow. nabłonka

♦ pozwala na przejście Na+ ze światła kanalika do komorki

przy rownoczesnej wymianie na H+ z wnętrza komorki

♦ w kanaliku ma być jak najmniej Na – wiec ta ATP-aza Na+/K+ pompuje Na+ do przestrzeni śródtkankowej

♦ do światła kanalika idzie H+, który łączy się z HCO₃- tworząc kwas węglowy – rozpada się na H₂O i CO₂ dzięki anhydrazie węglanowej

♦ teraz H2O i CO2 idą do wnętrza kanalika bliższego (dyfuzja prosta) i pod wpływem wewnątrzkomorkowej anhydrazy węglanowej daje znowu kwas węglowy i dysocjuje na H+ i HCO₃^_

• H+ jest transportowany wymiennikiem Na+/H+ do światła

• HCO₃^_ idzie do przestrzeni śródtkankowej z błony podstawno-bocznej

♦ inhibitory anhydrozy węglanowej – acetazolamid

♦ adenozyna (powstała w nerkach przy hipoksji i zuzyciu ATP) – powoduje ↑wchłaniania zwrotnego Na (przez stymulację wymiennika Na+/H+)

♦ antagoniści rec. adenozynowego A₁:

• osłabia wymiennik Na+/H+ w kanaliku bliższym

• osłabia wchłanianie zwrotne NaCl w przewodzie zbiorczym

• działa silnie naczynioruchowo na mikrokrążenie nerkowe

♦ HC03^- i subst. organiczne usuwane są z przesączu w końcowym PTC – to pozostały przesącz zawiera głownie NaCl, przez co dalej jest kontynuowane wchłanianie zwrotne Na+, ale H+ wydzielany do światła kanalika przez wymiennik Na+/K+ nie może dłużej wiązać HC03-

• przez to wolne H+ dają spadek pH w świetle kanalika co aktywuje wymiennik Cl-/zasada.

• ich wspólny efekt nasila wchłanianie zwrotne NaCl

♦ System wydzielniczy kwasow organicznych – obecny jest w środkowej prostej części kanalika bliższego (segment S2):

• wydziela - kwas moczowy, NLPZ, diuretyki, antybiotyki - z krążenia do światła kanalika

• pomaga w transporcie diuretykow do światła kanalika (czyli do miejsca ich działania)

♦ W początkowym (S1) oraz środkowym (S2) segmencie kanalika bliższego obecne są też systemy wydzielania zasad organicznych - kreatyniny, choliny

PĘTLA HENLEGO

♦ ramię zstępujące węższe pętli Henlego - wchłaniana zwrotnie H₂O przez siły osmotyczne

♦ ramię wstępujące węższe - jest nieprzepuszczalne dla H₂O, ale przepuszcza niektóre substancje z moczu pierwotnego.

♦ Ramię wstępujące szersze (TAL) - aktywnie wchłania NaCl ze światła kanalika (25%), ale jest nieprzepuszczalna dla H₂O

• czyli następuje rozcieńczenie moczu pierwotnego

• jest to kotransporter Na+/K+/2C1- (NK2CL) – jest selektywnie blokowany przez leki moczopędne (diuretyki pętlowe)

• przyczynia się do kumulacji K+ wewnątrz komorki.

• Powrotna dyfuzja tych jonow do światła kanalika wywołuje dodatni potencjał błony powierzchniowej, który daje siłę transportującą do wchłaniania Mg2+ i Ca2+ - drogą międzykomorkową. (dlatego jego hamowanie zwiększa wydalanie Mg i Ca)

KANALIK DALSZY KRĘTY (DCT)

♦ działanie rozcieńczające:

• wchłanianie zwrotnie 10% NaCl – dzięki kotransporterowi Na+/Cl- (NCC) – uchwyt dla leków tiazydowych

• nie przepuszcza H₂O

• K+ nie krążą przez błonę szczytową DCT – powstaje + ładunek powierzchniowy, a Ca2+ i Mg2+ nie mogą być usuwane ze światła (ale są za to aktywnie wchłaniane zwrotnie przez zlokalizowane w błonie szczytowej komorek nabłonkowych DCT kanały Ca2+ oraz wymiennik Na+/Ca2+ błony podstawno-bocznej tych komorek CAŁOŚĆ REGULOWANA PRZEZ PTH!!!!

SYSTEM KANALIKOW ZBIORCZYCH

♦ budowa - kanalik łączący, kanalik zbiorczy, przewód zbiorczy (z 2 kan. zbiorczych)

♦ działanie:

• wchłanianie zwrotne NaCl (2,5%) – jako ostateczne miejsce (odpowiada za kluczową regulację V płynow oraz wyznacza końcowe stężenie Na+ w moczu)

• punkt uchwytu dla mineralokatykosteroidów

• najważniejsze miejsce wydzielania K+ do światła kanalika oraz miejscem wywierania efektów na K+ przez wszystkie diuretyki

• kom. podstawowe – miejsce transportu Na+, K+ oraz wody (ale dla jonów są to kanały nieprzep. anionów – dlatego transport Na+ i K+ prowadzi do gromadzenia się nadwyżki ładunku wzdłuż błony komorkowej)

  • z tego powodu, że ilość Na+ wchodzącego do komorki podstawowej jest większa niż liczba wychodzących jonow K\ rozwija się ujemny potencjał powierzchniowy o wartości 10-50 mV

  • Na+ potem jest usuwany do krwi przez transporter Na+/K+; a ujemny potencjał wypycha Cl- z kom do krwi (droga międzykomórkowa i przez kanał K+

• kom. wstawkowe (α i β) – wydzielają odpowiednio H+ i węglany

• obecny jest tu również system kanałów wodnych (akwaporyny – regulowany przez ADH (same receptory dla ADH – V1 i V2 - obecne są w ukł. krążenia, OUN i nerkach – jedne sprzężone z białkiem G a drugie z cAMP) – czyli zagęszcza mocz

Aldosteron reguluje wchłanianie zwrotne Na+ za pośrednictwem nabłonkowych kanałow Na (ENaC) oraz wydzielanie K+

• wpływa na transkrypcję genów – zwiększa aktywność kanałów w błonie szczytowej oraz ATP-azy Na+/K+ w bł. podstawno bocznej

NERKOWE AUTAKOIDY

Adenozyna

♦ ↑ w odp. na niedotlenienie lub zużynie ATP

działanie w nerce:

• zmniejsza przepływ nerkowy i GFR

• zwiększa wchłanianie Na+ ze zmniejszonej ilości przesączu w korze nerki (bo rdzeń jest zawsze bardziej niedotleniony)

• w nerkach są 4 typy rec. dla adenozyny (A1 , A2a, A2b i A3) - wpływając np. na tt. doprowadzającą zmniejsza przepływ krwi w kłębuszku

• znacząco zmienia transport Na+ w kilku segmentach nefronu - w kanaliku bliższym: w niskich stężeniach pobudza, w bardzo wysokich hamuje (generalnie antagoniści adenozyny hamują nasilenie aktywności NHE3 i wywierają działanie moczopędne i nie powodują utraty K+)

Prostaglandyny

♦ PGE2, PGI2, PGD2, PGF2a i tromboksan (TXA2) – synteza i recept. w nerce

• część znosi ona wchłanianie Na+ w TAL pętli Henlego oraz zależny od ADH transport wody w kanaliku zbiorczym (przez zwiększanie aktywności diuretyków pętlowych)

• blokowane są oczywiście przez NLPZ

Peptydy natiuretyczne

♦ ANP i BNP - syntezowane w sercu, działają na rec. NPRA i NPRB (są przezbłonowe związane z akt. cyklazy guanylanowej)

♦ CNP - synteza w OUN

♦ działanie natiuretyczne:

• działanie naczyniowe – zwiększają GFR (przez wpływ na napięcie tt. kłębuszkowych)

• wpływają na transport Na w nerkach-

♦ urodylatyna – syntetyzowana (kom. nabłonka kanalika dalszego) i wywiera działania wyłącznie w nerkach – znosi wchłaniania zwrotne Na (działa na kanały wychwytujące Na+ oraz ATPazę Na+/K+ w systemie kanalików zbiorczych) oraz hamuje napięcie naczyń doprowadzających, a zwiększa odprowadzających oraz zwiększa GFR

♦ leki

• nesirytyd (BNP)

• karperityd (ANP)

• ularityd (urodylatyna) – i.v. w ostrej niewydolności serca

Segment	Funkcje	Przepuszczalność dla H2O	Główne transportery i punkty uchwytu leków w błonie szczytowej	Leki moczopędne działające głównie na wybrany segment
Kłębuszek nerkowy	Tworzenie przesączu kłębuszkowego	Niezwykle wysoka	Brak	Brak
Kanalik bliższy kręty (PTC)	Wchłanianie 65% przeliterowanych :Na, K, Ca, Mg; 85% NaHCO3, praktycznie 100% glukozy i aminokwasów. Izoosmotyczne wchłanianie wody	Bardzo wysoka	Na/H, anhydraza węglanowa	Inhibitory anhydrozy węglanowej Antagoniści adenozyny (badane)
Kanalik bliższy, segmenty proste	Wydzielanie do światła kanalika oraz wchłanianie zwrotne organicznych kwasow i zasad, włącznie z kwasem moczowym i większością lekow moczopędnych	Bardzo wysoka	Transportery dla kwasow (np. kwasu moczowego) i zasad	Brak
Ramię zstępujące węższe pętli Henlego	Bierne wchłanianie wody	Wysoka	Akwaporyny	Brak
Ramię wstępujące szersze pętli Henlego (TAL)	Aktywne wchłanianie 15-25% przefiltrowanych jonow Na+, K+ /Cl-, drugorzędne wchłanianie Ca2+ i Mg2+	Bardzo niska	Na/K/2CI	Diuretyki pętlowe
Kanalik kręty dalszy (DCT)	Aktywne wchłanianie 4-8% przefiltrowanych jonow Na+ i Cl", wchłanianie Ca2+ pod kontrolą parathormonu	Bardzo niska	Na/Cl	Tiazydy
Korowy kanalik zbiorczy (CCT)	Wchłanianie Na+ (2-5%) połączone z wydzielaniem K+ i H+	Zmienna	Kanały Na (ENaC), kanały K , transportery H+ akwaporyny	Diuretyki oszczędzające K+ Antagoniści adenozyny (w fazie badań)
Rdzeniowy przewod zbiorczy	Wchłanianie wody pod kontrolą wazopresyny	Zmienna	Akwaporyny	Antagoniści wazopresyny

FARMAKOLOGIA LEKÓW MOCZOPĘDNYCH

1. Inhibitory anhydrazy węglanowej

♦ najwięcej anhydrazy jest w kom. nabłonka PCT – katalizuje odłączenie wody od H₂CO₃ i uwolnienie CO2 w błonie powierzchownej, a potem uwodnienie CO2 w cytoplazmie – czyli inhibitory będą znosic zwrotne wchłanianie NaHCO3 i nasilą diurezę

* sulfonamidy – wywołują diurezę i podwyższają pH moczu i hiperchloremiczną kwasicę metaboliczną

a) farmakologia:

• doustne – dobrze wchłaniane, efekt po 30min, maximum po 2h i trzyma 12h

• wydala się do światła segmentu S2 kanalika bliższego

• hamuje zwrotne wchłanianie do 85% HCO3- przez błonę podstawną (a właściwie 45% bo może się wchłaniać g. indziej)

• wywołują hiperchloremiczną kwasicę metaboliczną

• stopnień działania spada w miarę stosowania

• zmniejsza produkcję płynu wodnistego w ciałku rzęskowym (zawiera gł. HCO3- z krwi)

b) zastosowanie kliniczne:

► jaskra - ↓ produkcji płynu wodnistego i zmniejszenie ciśnienia śródgałkowego

• leki miejscowe – dorzolamid i brinzolamid

► alkalizacja moczu – wydalenie HCO3- (zasada) znosi tworzenie kamieni z kw. moczowego i cysteiny przez ↑ ich rozpuszcz.

• DN – w nadmiarze tworzy kamienie wapniowe

► zasadownica metaboliczna – w przypadku gdy normalizacja K+ i mineralokartykoidów nie jest możliwa

► choroba wysokogórska (↓O2 - ↑oddechów – zasadowica) – wydalenie nadmiaru zasad (↓ prod. płynu m-r i pH)

► zatrucie salicylanami i fenobarbitalem – alkalizacja moczu powoduje ↑ wydalania kwasów

► p/drgawkowe (padaczki) – lokalne zakwaszenie neuronów stabilizuje je (↓ napływu Ca2+)

c) DN:

• hiperchloremiczna kwasica metaboliczna

• kamienie nerkowe – wapniowe

• utrata K+ - przez ujemny potencjał wywołany wchłanianiem Na+(z HCO3-) w kanaliku zbiorczym

  • leczymy – podanie KCl lub diuretyków oszczędzających K+

• senność, parestezje, zab. PP, zaburzenia smaku, ↓libido (interakcja z rec. steroidowymi), zmiany skórne

• zab. wątroby – retencja amoniaku (nie dochodzi do przejścia w jon NH4+) -> encefalopatia obwodowa

d) przedstawiciele:

♦ acetazolamid

♦ branzolamid

2. Antagoniści rec. adenozynowego A1

a) działanie:

• hamują aktywację NHE3 w PCT

• indukcja wydzielania K+ w kanaliku zbiorczym

b) przedstawiciele:

kofeina, teofilina, rolofilina (toksyczny dla OUN)

3. Diuretyki pętlowe – są najlepsze moczopędnie bo działają na obszar o dużej poj. absorpcyjnej NaCl; to sulfonamidy !

a) działanie:

• blokują selektywnie wchłanianie zwrotne NaCl w TAL.

b) farmakologia:

• szybkie wchłanianie z PP, czas działania furosemidu 2-3h (torasemid 5-6h); posiadają aktywne metabolity

• hamują NKCC2 (pow. transporter Na+/K+/2Cl- w cz. TAL pętli Henlego) – czyli hamują wchłanianie zwrotne NaCl i jonów dwudodatnich (Mg, Ca)

• indukują ekspresję COX-2 – PGE₂ – on hamuje transport NaCl w TAL

• zwiększa przepływ nerkowy poprzez działanie naczyniowe prostaglandyn

• niestety przed właściwym efektem prowadzą do – ↑ zastoju płucnego, ciś. wypełnienia LK

c) wskazania:

• ostry obrzęk płuc, inne stany obrzękowe

• hiperkalcemia – potęgują wydalanie K+ (nasilone przez NaCl i nawodnienie)

• ostra niewydolność nerek – zwiększają tu wydalanie K+ i produkcję moczu; ułatwiają też wymywanie złogów z nerek

• przedawkowanie – leczy zatrucie Br-, F-, I- (bo są one wchłanianie w TAL

d) działania niepożądanie:

• tworzenie złogów w nerkach w szpiczaku oraz nefropatii monoklonalnych łańcuchów lekkich

• hipokaliemiczna zasadowica metaboliczna - ↑Na w przew. zbiorczych -> ↑ wydalania K+ i H+ -> zasadownica

• ototoksyczność – odwracalna

• hiperurykemia – dające napady dny moczanowej (od nasilenia wchłaniania zwrotnego kw. moczowego)

• hipomagnezemia

• reakcje alergiczne – wysypka skórna, eozynofilia, śródmiąższowe zapalenie nerek

• hiperkalciuria – prowadzi do hipokalcemii i wtórnej nadczynności przytarczyc

e) p/wskazania – reakcja krzyżowa u osób uczulonych na sulfonamidy (niebezpieczne w niewyd. wątroby, nerek serca)

♦ przedstawiciele:

• furosemid, kwas etakrynowy (to nie jest sulfonamid), bumetanid, torasemid

4. Tiazydy

a) działanie:

hamują transport NaCl przez bł. pow. kom. nabłonkowych w DCT przez blokadę symportera Na-Cl (5-10%) – czyli jest mało Na w komórce i to nasila akt. transportera Na-Ca

zwiększają wchłanianie zwrotne Ca2+ i Mg2+ - w kanaliku bliższym i dalszy kręty – zapobiega tworzeniu kamieni nerkowych

działania nasilają prostaglandyny

b) wskazania:

nadciśnienie – I rzutowy lek - ↓ napływu Ca do mięśni gładkich naczyń -> rozszerzenie naczyń -> ef. hipotensyjny

niewydolność serca

kamica nerkowa (od idiopatycznej hiperkalciurii)

nerkopochodna moczówka prosta

c) DN:

► Hipokaliemiczna zasadowica metaboliczna i hiperurykemia

► Upośledzona tolerancja cukrów – upośledzają uwalnianie insuliny (odwracalne)

► hiperlipidemia - ↑CH o 15% oraz LDL

► hiponatremia – indukowane hipowolemia wzrost ADH i spadek zdolności do zagęszczania moczu

► reakcje alergiczne – nadwrażliwość na światło, zapalenie skóry; anemia hemolityczna, trombocytopenia, ostre martwicze zapalenie trzustki

► inne – osłabienie, męczliwość, parestezje, impotencja

d) p/wskazania – marskość wątroby, schyłkowa niewydolność nerek lub serca

e) przedstawiciele – wszystkie doustne:

• hydrochlorotiazyd – duża aktywność

• bendroflumetiazyd

• chlorotiazyd – jedyny pozajelitowy

• hydroflumetiazyd

• metyklotiazyd

• metolazon

• politiazyd

• chinetiazon

• trichlorometiazyd

pochodne:

• indapamid – wydalany z żółcią, a aktywny metabolit z moczem

• chlortalidon – wolno się wchłania

5. Diuretyki oszczędzające K+

a) działanie:

► hamują wydzielanie K+ poprzez znoszenie działania aldosteronu w kanaliku i przewodzie zbiorczym (bo aldosteron nasila wyd. K+)

• bezpośrednia blokada rec. dla mineralokortykosteroidow (spironolakton, eplerenon) w końcowym odc. kanalika dalszego

• zahamowanie napływu Na+ do komorki przez kanały jonowe w błonie pow. (amiloryd, triamteren) bo blokują kanały Na+ w szczycie kanalika zbiorczego oraz znosi wychwyt Na+ przez ATP--azę Na+/K+ w kanaliku zbiorczym oraz zwiększa GFR przez działanie naczyniowe oraz hamuje też wydalanie H+ przez wymiennik Na+-H+

• nesirytyd (i.v.) – zwiększa GFR i znosi zwrotne wchłanianie Na+ w kanaliku bliższym i zbiorczym

• działanie zależy również od miejscowej produkcji prostaglandyn

b) farmakologia:

♦ spironolakton – to kom petycyjny antagonista aldosteronu; cz. inaktywowany w wątrobie, efekt widoczny w kilka dni

♦ eplerenon – duża selektywność do rec. mineralokortykoidowych

♦ amiloryd i triamteren – bezpośrednie inhibitory przez błonowego transportu dokomórkowego Na+ w korowym kanaliku zbiorczym; metabolizm wątrobowy, ma aktywne metabolity, a wydalanie nerkowe

c) wskazania:

Terapia dodana do innych diuretyków (oszczędzanie potasu)

• Nadciśnienie tętnicze

• Niewydolność krążenia

• Nawracające obrzęki

Pierwotny hiperaldosteronizm – jako wynik nadczynności lub wtórnie do niewydolności serca, marskości wątroby, zespołu nerytycznego i stanami ze spadkiem V wewnacz.

znoszenie zalapnych i przerostowych edektów aldosteronu (eplerenon) – spowalnia postęp albuminurii w cukrzycy

zmniejsza przepływ krwi przez serce (eplerenon) – ważny lek w niewydolności

d) DN:

• hiperkaliemia – ważne w ch. nerek lub w łączeniu z lekami hamującymi aktywność reniny (B-blokery, NLPZ, aliskiren) oraz angiotensyny II

• hiperchloremiczna zasadowica metaboliczna – efekt łącznego z K+ zahamowania wydzielania H+

• ginekomastia, impotencja, łagodny przerost prostaty – bo łączy się z rec. mineralokort. (spirnolakton)

• ostra niewydolność nerek – łączne podanie triamterenu i andometacyny

• kamienie nerkowe

e) p/wskazania:

nadwrażliwość na hiperkaliemię

upośledzona funkcja nerek

równoczesne podawanie leków blokujących układ R-A (B-blokery, ACE-inh, ARB) – wzrost hiperkaliemii

zap. CYP3A4 przy silnych inh. tego CYP – flukonazol, erytromycyna, sok grejpfrutowy (eplerenon)

6. Leki zmieniające wydalanie H2O (akwaretyki)

a) Diuretyki osmotyczne – są to substancje które są przefiltrowane ale nie są wchłaniane zwrotnie i wiążą wodę

działanie – zatrzymanie wody w świetle kanalika bliższego (znoszą efekt ADH) i zstępującym ramieniu pętli Henlego; daje to szybkie działanie moczopędne (woda szybko ucieka i system nie nadąża nad wychwytem zwrotnym Na+)

wskazania:

• zwiększenie objętości moczu – zapobieganie anurii, lek dalszego rzutu

• obniżanie ciśnienia śródczaszkowego i śródgałkowego – zmniejsza się V tych kom. przez wyjście z nich wody

• obrzęk mózgu

• atak jaskry

• profilaktyka ostrej niewyd. nerek

DN:

• zwiększenie objętości pozakomórkowej – przy wyciąganiu wody z komórek, może wywołać hiponatremię

• odwodnienie, hiperkaliemia i hipernatremia

• hiponatremia – w ciężkiej niewydolności nerek

• kwasica metaboliczna – wypłukiwanie HCO3-

• ból głowy, wymioty, nudności – przez wpływ na OUN redukując V komórki

przedstawiciele – mannitol (i.v.), sorbitol, izosorbitol

Mechanizm nerkowy	Mechanizm pozanerkowy
♦ działa w kanaliku proksymalnym, zstępującym ramieniu pętli Henlego ♦ nie przechodzi przez ścianę kanalika -> ↓ gradientu osmotycznego między miąższem nerki i nie dochodzi do zwrotnego wchłaniania wody ♦ ↑ wchłaniania – Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Cl-, HCO3-, PO4	♦ ↑p osmotycznego w krążeniu powodując przemieszczenie H2O z tkanek do naczyń ♦ leczenie w obrzęku tkanek np. mózgu ♦ powoduje przemieszczenie wody z tkanek do moczu ♦ GKS obniżają obrzęki wszystkie prócz mózgu ♦ jaskra – taki sam mechanizm jak w mózgu

b) agoniści wazopresyny – wazopresyna i desmopresyna do leczenia moczówki prostej poch. ośrodkowego

działanie – pobudzanie rec. ADH typu V2 (czasem V1)