FARMAKOLOGIA wykład IV 29.10.11

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

• substancje, które mogą częściowo zahamować proces rozwoju komórek grzybów

• działają tylko na formy wegetatywne, na przetrwalnikowe nie (aby były skuteczne w odniesieniu do form przetrwalnikowych, musiałaby zostać podana bardzo duża ilość leku)

• profilaktyka zapobiegająca tworzeniu warunków sprzyjających do rozwoju grzybic:

  • probiotyki podczas antybiotykoterapii / chemioterapeutykoterapiiszerokospektralnej

  • stosowanie odpowiednich środków antyseptycznych (oraz ich zmienianie co jakiś czas) unikanie maceracji naskórka i błon śluzowych, naruszenia ich ciągłości

• leczenie miejscowe jest zazwyczaj wystarczające w leczeniu pojedynczych ognisk grzybicy skóry, w grzybicy stóp, pachwin oraz w zakażeniach drożdżakowych jamy ustnej

• leczenie ogólne stosowane jest z wyboru w leczeniu grzybic układowych oraz w przypadkach, gdy leki stosowane miejscowo nie penetrują w wystarczającym stopniu do ognisk chorobowych (a więc w grzybicy paznokci, skóry owłosionej głowy)

• leczenie ogólne stosuje się także w przypadku rozległych powierzchniowych zmian grzybiczych z odczynem zapalnym, zwłaszcza, gdy dotyczą one miejsc trudno dostępnych

• leczenie grzybicy skóry trwa przeciętnie 2-8 tyg., grzybicy paznokci rąk 4-6 tyg., a paznokci stóp nawet do kilku lat

ZAKAŻENIA GRZYBICZE

a.pierwotne i wtórne

PIERWOTNE	WTÓRNE
bardzo rzadkie brak innych czynników dotyczą tkanek głęboko położonych	bardzo częste obecnie wzrost zakażeń oportunistycznych (oporność na leki wzrasta jako skutek stosowania dużej ilości antybiotyków oraz w nieodpowiedni sposób)

b. powierzchowne i głębokie

POWIERZCHOWNE	GŁĘBOKIE (układowe)
dotyczą powierzchni skóry: naskórka, włosów, paznokci oraz błon śluzowych, które łatwo kontaktują się ze środowiskiem zewnętrznym:spojówka, śluzówka nosa, jama ustna, gardło, krocze	charakteryzują się wysoką śmiertelnością najczęściej w wyniku przeniesienia z błon śluzowych przez krwiobieg do narządów (np. u osób z cewnikami)

c. jednoogniskowe i wieloogniskowe z fungemią

CZYNNIKI RYZYKA:

• postęp w medycynie – antybiotykoterapia (zwłaszcza szerokospektralna), chemioterapia, radioterapia, sterydoterapia, immunosupresja, transplantacja, dializa, sztuczne protezy, żywienie parenteralne, inwazyjna diagnostyka

• niedobory immunologiczne – pierwotne, wtórne

• wyniszczające choroby – nowotwory, białaczka, cukrzyca

• awitaminozy, niedobory żelaza (diety)

• narkomania, alkoholizm

• ciąża (duże ilości estrogenów przyczyniają się do zmiany pH błon śluzowych i ilości glukozy)

• ciasne ubiory, ciepło, wilgoć (zaparzenia w fałdach skórnych)

• klimatyzacja, tlenoterapia

*zakażenie następuje najczęściej drogą kropelkową; skóra jest bardziej odporna niż błony śluzowe

*środki odkażające mają także znaczenie w leczeniu zakażeń przeciwgrzybiczych, ale również nie działają na formy przetrwalnikowe

*drożdżaki należą do naturalnej flory bakteryjnej śluzówki, nie powinny jednak przekraczać 15% flory

*najczęstsza powierzchowna grzybica to grzybica naskórka: międzypalcowa, podeszwowa, podsutkowa, pachowa, fałdów brzusznych, pośladkowa (miejsca o dużym zagęszczeniu gruczołów potowych)

* grzybice naskórka, włosów i paznokci wywoływane są najczęściej przez dermatofity (Epidermophyton, Microsporon, Trychophyton)

* drożdżyce skóry, błon śluzowych, paznokci są wywoływane przez drożdżaki z rodzaju Candida

* inne rodzaje grzybów wywołujących grzybice narządowe to pleśniowce (Aspergillus) i grzyby dimorficzne (Blastomyces, Coccioides, Histoplasma)

MECHANIZM DZIAŁANIA LEKÓW PRZECIWGRZYBICZYCH:

• opiera się na hamowaniu syntezy ergosterolu –niezbędnego składnika błony komórkowej grzybów

• poszczególne substancje lecznicze działają na różne fazy syntezy ergosterolu, można łączyć ze sobą lek działający na początkową

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

I. ANTYBIOTYKI POLIENOWE

MECHANIZM DZIAŁANIA	zaburzenie syntezy ergosterolu prowadzące do zwiększenia przepuszczalności błony komórkowej grzybów w efekcie następuje zaburzenie procesów metabolicznych komórki grzyba, prowadzące do jej śmierci skuteczne na niektóre grzyby drożdzoidalne (Candida) i pleśniowe (Aspergillus) nieskuteczne w przypadku grzybów dermatofitowych (= żywiących się keratyną)

• leki starej generacji, obecnie raczej jako alternatywa leczenia p/grzybiczego

AMFOTERYCYNA B (iv)

• wskazania: grzybice układowe, głębokie (grzybica płuc, posocznica)

• forma żelu stomatologicznego

• gdy inne antybiotyki polienowe nie są skuteczne

• działania niepożądane: zapalenie żył, nefrotoksyczność, alergie, hipertermia, bóle głowy, dreszcze, omdlenia, wymioty

NATAMYCYNA p os / zewn.

• wskazania: grzybice powierzchowne błony śluzowej, rzadko skóry (dermatofity) oraz drożdżakowe zakażenia jamy ustnej, przewodu pokarmowego i pochwy

• lek o małej toksyczności (można stosować w ciąży)

• np. preparat Pimafucin

NYSTATYNA p os / zewn.

• wskazania: drożdżyca błon śluzowych lub skóry

• stosowana głównie w zakażeniach drożdżakowych jamy ustnej, gardła, przewodu pokarmowego, kandydiozie pochwy i warg sromowych oraz skóry

• natamycyna i nystatyna mają duże znaczenie leczeniu drożdżyc i pleśnic w kosmetologii

• są skuteczne przy stosowaniu powierzchownym na błony śluzowe: jako zawiesiny do pędzlowania jamy ustnej, tabletki do ssania, tabletki do połknięcia – by zniszczyć nadmiar komórek drożdżoidalnych w jelicie cienkim i grubym

• są stosowane także dopochwowo

• tabletki dopochwowe i doustne – na receptę

• kremy, maści – bez recepty; należy stosować je regularnie co najmniej 3 x dziennie nie krócej niż 10-14 dni

• ich skuteczność okazuje się niekiedy zbyt niska

II. GRYZEOFULWINA p os (z posiłkiem)

• antybiotyk o wąskim spektrum działania

mechanizm działania	hamuje syntezę chityny (głównego składnika ściany komórkowej) oraz syntezę kwasów nukleinowych skuteczna w grzybicach wywołanych przez dermatofity – działanie grzybostatyczne po wniknięciu do krążenia antybiotyk odkłada się w komórkach naskórka – grzybnia przestaje mieć sprzyjające warunki do penetracji naskórka, bo jest on wysycony lekiem

• wskazania: grzybica włosów (grzybica strzygąca skóry głowy), paznokci, naskórkowa

• dawkowanie: 3 x dobę

działania niepożądane	dolegliwości brzuszne bóle głowy objawy psychoneurologiczne objawy alergiczne zaburzenia pracy wątroby zaburzenia nerkowe

• leczenie grzybicy paznokci trwa do 6 m-cy; rzadko wykorzystuje się w nim gryzeofulwinę z uwagi na duże powikłania w trakcie długotrwałej terapii

• na gryzeofulwinę wrażliwe są grzyby odzwierzęce powodujące mikrosporiazę (grzybica strzygąca skóry owłosionej) – leczenie trwa 4-6 tyg.

III. POCHODNE AZOLOWE – chemioterapeutyki p/grzybicze

mechanizm działania	pochodne azolowe po dostaniu się do ściany komórkowej grzyba zaburzają syntezę ergosterolu w konsekwencji następuje zmiana struktury błony cytoplazmatycznej we wnętrzu komórki dochodzi do zahamowania aktywności enzymu - cytochromu (CYP), czego wynikiem jest nieprawidłowe spalanie wewnątrzkomórkowe i powstanie wolnych rodników, które niszczą komórkę grzyba

• pochodne azolowe wykazują wszechstronne działanie p/grzybicze - spektrum:

  • Cryptococcus

  • Candida (nie zawsze)

  • Histoplazma

  • Coccidoides (mikrosporium)

  • Blastomyces

  • Epidermophyton (dermatofity)

  • Trichophyton(dermatofity)

  • Microsporm

I GENERACJA = POCHODNE IMIDAZOLOWE (azolowe)

• wskazania: grzybice powierzchowne skóry, błon śluzowych

• ! stosowane tylko zewnętrznie

CHLORMIDAZOL

DIMAZOL

IZOKONAZOL

EKONAZOL (w Polsce jako krem Trawogen)

• działa na drożdżaki, dermatofity, grzyby dimorficzne oraz wykazuje działanie przeciwbakteryjne (leczenie w zakażeniach mieszanych)

KLOTRIMAZOL

• dostępny bez recepty w formie maści na podłożu olejowo-wodnej bazy lub jako krople na podłożu alkoholowym (na receptę) – stosowane na powierzchnie o niedużym odczynie zapalnym (przestrzenie międzypalcowe, skóra owłosiona)

• łatwo przenika do głębszych warstw skóry

• stosowany tylko miejscowo w leczeniu grzybiczych i drożdżakowych zakażeń skóry oraz błon śluzowych jamy ustnej i pochwy (skuteczny w grzybicach powierzchownych)

• formy: tabletki dopochwowe, 1%płyn, puder, krem

BIFONAZOL

• zmodyfikowany tylko do użytku zewnętrznego

• jest to właściwie lek III generacji

• forma: lakier na płytkę paznokciową, nakłada się go po umyciu płytki i jej spiłowaniu (raz na tydz.)

II GENERACJA

• wskazania: grzybice układowe, powierzchowne

MYKONAZOL – Dactarin p os/iv/zewn.

KETOKONAZOL – p os/zewn. (występuje np. w szamponie Nizoral)

• zakres działania: drożdżaki, grzyby dimorficzne, dermatofity

• skuteczny w grzybicach powierzchownych oraz narządowych
  stosowany także zapobiegawczo u pacjentów ze zmniejszoną odpornością, u chorych na AIDS, przy immunosupresji

• działania niepożądane Ketokonazolu: jest potencjalnie hepatotoksyczny, ponieważ silnie hamuje metabolizm wątroby (może być przyczyną niezmetabolizowania innych leków); zaburzenia żołądkowo – jelitowe, bóle głowy, reakcje alergiczne

• powyższe leki można stosować doustnie (na receptę), 1xdobę przez min. 14 dni; dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, z krążenia przechodzą do naskórka, błon śluzowych, głębokich narządów

• wykluczyły amfoterycynę B i gryzeofulwinę z powszechnego stosowania

• stosowanie zewnętrzne: mykonazol jako zasypka – zabezpieczenie przed nadkażeniem wtórnym:

• grzybnia dermatofitów wytwarza mannan – substancję hamującą odpowiedź immunologiczną skóry (= działanie immunosupresyjne)

• powoduje to zanik naturalnej odporności na wtórne zakażenia i prowadzi do reinfekcji

III GENERACJA – TRIAZOLE

• mechanizm działania: hamowanie syntezy ergosterolu

• w przeciwieństwie do pochodnych imidazolu, triazole nie hamują syntezy steroidów w komórkach makroustroju, a więc nie powodują zaburzeń hormonalnych

• wskazania: grzybice układowe, powierzchowne

FLUKONAZOL p os/iv

• flukonazol podaje się doustnie lub dożylnie (w ciężkich grzybicach głębokich)

• cząsteczki leku maja charakter lipofilny – dobrze penetrują

• stosowany w grzybiczych zakażeniach drożdżakowychbłon śluzowych (jamy ustnej, przełyku, pochwy, sromu, otrzewnej, wsierdzia, dróg oddechowych)

• leczenie trwa min. 14 dni nawet do wielu tygodni

• profilaktyka zakażeń p/grzybiczych w trakcie immunosupresyjnej terapii p/nowotworowej

• lek alternatywny w stosunku do amfoterycyny B, ale mniej od niej toksyczny

ITRAKONAZOL p os

• w Polsce pod nazwą Orungal lub Trioxal(lek generyczny z itrokonazolem)

• lek na receptę

• wskazania: zakażenia drożdżakowe, pleśniakowe, naskórkowe

• aby zmniejszyć ryzyko uszkodzenia wątroby lipofilny związek jest stosowany terapią pulsową = przerywane stosowanie leku w maksymalnych dawkach:

- 7 dni 2 kapsułki 2 x /dobę

- potem 3 tyg. przerwy (ponieważ odłożyło się dużo leku)

- po 3 tyg. – drugi puls

- w leczeniu grzybicy skóry owłosionej oraz paznokci rąk wystarczają2 pulsy, w grzybicy paznokci stóp – 3 pulsy

WORIKONAZOL p os/iv

BIFONAZOL zew

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE AZOLI:

• możliwość wtórnego polekowego uszkodzenia wątroby (ketokonazol)

  • powinno badać się sprawność komórek wątroby

  • po stwierdzeniu zwiększenia się ilości transaminaz (enzymów odpowiedzialnych za przeniesienie grupy aminowej z jednej cząsteczki na drugą) należy odstawić lek

• hamowanie CYP → ginekomastia (= przerost gruczołu sutkowego u mężczyzn)

• dolegliwości żołądkowo – jelitowe

• świąd skóry

• bóle głowy

• uczucie zmęczenia

• działanie teratogenne – przeciwwskazanie w ciąży

IV. ALILOAMINY

mechanizm działania	hamowanie epoksydazy skwalenowej = hamowanie syntezy ergosterolu

• działanie grzybobójcze na dermatofity (kumulacja skwalenu) oraz grzybostatyczne na drożdże

TERBINAFINA p os/zewn.

• najskuteczniejszy lek w leczeniu zakażeń dermatofitami, skuteczny także w zakażeniach drożdżakowych

• poziom leczniczy Terbinafiny w paznokciach utrzymuje się przez 2-3 m-ce po zakończeniu terapii

• rzadkie objawy niepożądane

• leczenie doustne można wspomagać stosowaniem zewnętrznym Terbinafiny

• Lamisilat, np. w żelu o wolniejszym uwalnianiu cząsteczek, działanie profilaktyczne w grzybicy stóp (leczenie min. 4-6 tyg.)

NAFTYFINA

V. 5-FLUCYTOZYNA = fluorowana cytozyna p os

• cytozyna to związek purynowy wbudowany do DNA grzyba

mechanizm działania	hamowanie syntezy DNA drożdży, kryptokoków
działania niepożądane	nudności, wymioty, biegunka leukopenia trombocytopenia wtórne zakażenie grzybicze
przeciwwskazania:	ciąża niewydolność nerek

• fluorowana cytozyna jest stosowana stosunkowo rzadko, wtedy, gdy inne leki zawiodły

VI. KANDYNY

• mechanizm działania → hamowanie syntezy glukanu, co skutkuje uszkodzeniem ściany komórkowej

• bardzo szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego - spektrum działania: Candida, Aspergillus

• stosowane u pacjentów z ciężkimi wtórnymi zakażeniami (w inwazyjnych grzybicach układowych u pacjentów z poważnymi zaburzeniami układu immunologicznego)

KAPSOFUNGINA iv

VII. FENYLOMORFOLINY

• mechanizm działania → hamowanie syntezy ergosterolu

AMOROLFINA

• stosowana wyłącznie miejscowo jako lakier na paznokcie (przenika do przez płytkę paznokciową do łożyska paznokcia)

• stosowana w grzybicach naskórkowych i paznokciowych, często u osób starszych

VIII. ŚRODKI P/GRZYBICZE STOSOWANE ZEWNĘTRZNIE

a. POCHODNE PIRYDONONU – CYKLOPIROKS

• stosowany zewnętrznie w stężeniu 1%

• składnik szamponów - stosować na zwilżoną skórę głowy

• zastosowanie w łojotokowym zapaleniu skóry głowy i zakażeniach Pityrosporumovale

• zapewnia łagodne odkażanie

b. ŚRODKI ODKAŻAJĄCE:

• jod

• chlor

• pochodne hydroksychinoliny (tabletki do ssania, maści)

• kwas salicylowy 2-5% (działanie złuszczające, zakwaszające, przeciwzapalne, zmniejszanie mikrourazów na skórze)

• mydła amfoteryczne

• barwniki (zwłaszcza w nawracających drożdżycach jamy ustnej – barwnik akrydynowy = Rivanol)

LECZENIE PRZECIWWIRUSOWE

skuteczność terapeutyczna leków p/wirusowych zależy w dużej mierze od tego, czy lek został podany odpowiednio szybko (tj. w 1-2 dobie od zakażenia), co jest zazwyczaj niemożliwe, ponieważ objawy choroby najczęściej występują później

PROFILAKTYKA:

• szczepienia (żywymi wirusami – wymagany nienaganny stan zdrowia)

• odżywianie

• higiena

• immunomodulacja – sposób podawania substancji naturalnych i syntetycznych, które mają zwiększyć aktywność układu odpornościowego swoistego i nieswoistego

  • aliacyny – w czosnku, cebuli

  • flawonoidy – likopen pomidorów; retinol

  • olejki eteryczne – działanie p/infekcyjne, mobilizujące ukrwienie śluzówki

  • środki modulujące z jeżówki bladej (gotowe preparaty)

TERAPIA SWOISTA:

• opryszczka (HSV)

• ospa wietrzna (VZV)

• grypa

• zakażenie HIV

I.WIRUS HSV I WIRUS VARICELLA – ZOSTER (VZV)

WIRUS HSV	WIRUS VZV
wywołuje opryszczkę, nabywa się ją najczęściej w bardzo wczesnym dzieciństwie uśpione wirusy opryszczki są zlokalizowane w komórkach nerwowych	wywołuje ospę wietrzną wirus półpaśca może dawać zmiany w różnych dermatomach

LECZENIE P/OPRYSZCZKOWE (HSV1 I HSV2)

ACYKLOWIR iv/p os/zewn

• mechanizm działania → hamuje replikację wirusa opryszczki zwykłej, wywołującego opryszczkę ust, spojówek, zewnętrznych narządów płciowych

• w wyższych stężeniach działa również na wirusa VZV wywołującego ospę wietrzną i półpaśca

• stosowany także w terapii AIDS

• również jako profilaktyka zakażeń wirusowych u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń

• przy podaniu doustnym (co 4h ok. 400mg) wchłania się tylko w 30% i zostaje w niezmienionej postaci wydalony przez nerki

• jeśli opryszczką zajęta jest znaczna część twarzy, bielmo – tylko iv

pro-lek VALACYKLOWIR

• opryszczka okolic krocza (HSV2)

• także leczenie zakażeń wirusem półpaśca

PENCYKLOWIR iv (wirus typu II)

pro-lek FAMCYKLOWIR

GANCYKLOVIR iv

CIDAFOVIR iv

FOSKARNET iv/zewn

JODOKSYURYDYNA, TROMANTADYNA zew do oka

*jeśli jest już wysiew, a nie było leczenia doustnego, można robić przymoczki ze spirytusu salicylowego, stosować plastry na opryszczkę

*opryszczka słoneczna jest spowodowana dużymi różnicami temperatur

III. LEKI W ZAKAŻENIU GRYPĄ (TYP A i B):

1.AMANTADYNA p os

działa na wirusa grypy typu A

obserwuje się szybkie wytworzenie oporności wirusów na ten lek

stosowana również w leczeniu choroby Parkinsona

2. INHIBITORY NEURAMINAZY (=glikoproteiny powierzchniowej niezbędnej do replikacji wirusa)

OSELTAMIWIR (proszek) p os 75mg 2x/dobę przez 5 dni

ZANAMIWIR 10mg 2x/dobę wziewnie przez 5 dni

• oba leki są stosowane w profilaktyce i leczeniu grypy

• skuteczne w zakażeniach wywołanych przez wirusy grypy (typu A i B)

• nie stwierdzono szybkiego wytwarzania się oporności wirusów grypy na te leki