Badania naukowe w homeopatii

Doktor Philippe BELON, Dyrektor ds. Badań, Laboratoires Boiron, Ste-Foy-lès-Lyon

Jak w każdej dziedzinie medycyny, również w homeopatii istnieje konieczność weryfikacji skuteczności stosowanych metod. Ocena tej skuteczności nie dostarcza jednak informacji o aktywności biologicznej leków homeopatycznych ani o przemianach na szlakach metabolicznych, na przykład o aktywności układów enzymatycznych, ani wreszcie o ekspresji genowej, która mogłaby podlegać wpływowi leków homeopatycznych.

Czy istnieje w ogóle jakakolwiek aktywność fizyczna, biologiczna stosowanych w homeopatii rozcieńczeń, w których nie można stwierdzić obecności ani jednej cząsteczki substancji czynnej? Aktualne założenia naukowe dają tylko jedną odpowiedź: nie. Czy jest absurdem wobec tego prowadzenie doświadczeń? Celem badań podstawowych w homeopatii jest właśnie prowadzenie doświadczeń, nawet za cenę odmowy uznania teorii (lub zespołu teorii) za niepodważalny dogmat. Czy należy rezygnować z badań naukowych, jeśli nie odpowiadają przyjętym przez naukowców schematom? Przyjmując do publikacji, po dokonaniu wnikliwej oceny, wyniki tych badań najpoważniejsze periodyki naukowe opowiedziały się po stronie otwarcia się na nowe odkrycia.

Leki homeopatyczne są przepisywane przez dziesiątki tysięcy lekarzy na całym świecie i przyjmowane przez setki milionów chorych. Od chwili powstania ponad dwa wieki temu, homeopatia nie przestaje się rozwijać zdobywając uznanie stale rosnącej rzeszy pacjentów i lekarzy. Ten fakt uzasadnia potrzebę dokonania oceny klinicznej skuteczności leków homeopatycznych.

A/ Aspekty kliniczne badań naukowych

I/ Meta-analizy

W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań klinicznych, niektóre z nich zostały opublikowane w poważnych pismach naukowych o zasięgu międzynarodowym. Badania te poddano kolejnej ocenie w trzech meta-analizach.

W 1991 r. J. Kleijnen i współpracownicy publikują pełne badanie w British Medical Journal jako wynik analizy 107 badań klinicznych oceniających skuteczność leczenia homeopatycznego. Autorzy podają paradoksalnie: „wiele badań jest niskiej jakości, ale istnieje bardzo wiele wyjątków”. Po trzech latach poszukiwań wnioskują: „Fałszywym jest twierdzenie, jakoby nie przeprowadzono oceny homeopatii zgodnie z obowiązującymi metodami badań kontrolowanych”¹. Wynik cytowanych badań klinicznych jest pozytywny, ale niewystarczający do wyciągnięcia ostatecznych wniosków.

W 1996 i 1997 r. opublikowano wyniki dwóch innych istotnych meta-analiz:

*badanie przeprowadzone przez J.P. Boissela i wsp., opublikowane przez Wspólnotę Europejską, oceniające 184 badania kliniczne, spośród których 17 utrzymano jako najlepsze (prawidłowa randomizacja pacjentów i jasne kryterium główne badania); meta-analiza ta wykazuje wyższość leczenia homeopatycznego nad placebo²

1-8

*badanie K. Linde'ego i wsp. oceniające szczegółowo 89 badań klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo; wynik tej meta-analizy wskazuje, że „wyniki leczenia lekami homeopatycznymi nie dają się wyjaśnić przy pomocy teorii efektu placebo”³.

Nawet jeśli prace te kładą szczególny nacisk na perfekcję strony technicznej przeprowadzonych badań klinicznych w homeopatii, to zarazem pokazują, że ten rodzaj leczenia jest przedmiotem poważnych i wiarygodnych badań naukowych.

II/ Kliniczne badania naukowe

Przedstawione w tej części artykułu prace badawcze ilustrują skuteczność leczenia homeopatycznego w danym schorzeniu.

Leczenie homeopatyczne przeciwzapalne w zespole bolesnych piersi u kobiet

z objawami nawału pokarmu⁴

Zmniejszenie nasilenia nawału pokarmu można osiągnąć stosując bromokryptynę, która wywołuje jednak wtórne objawy niepożądane. W celu oceny terapii alternatywnych dla bromokryptyny, zespół doktora A. Berrebiego opracował projekt objęcia opieką i leczenia kobiet, które nie mogły lub nie chciały karmić piersią. Praca ta została opublikowana w Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction (2001).

Metody

Leki homeopatyczne użyte w tym badaniu (Bryonia 9 CH i Apis mellifica 9 CH) wybrano ze względu na ich właściwości przeciwzapalne. Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo na grupie 71 pacjentek, którym w sposób losowy podawano leki homeopatyczne lub placebo wraz z lekiem przeciwzapalnym stosując restrykcję wodną.

Przyjęte kryteria oceny: ból sutków w czwartym dniu po porodzie: Dzień4 (główne kryterium), gorączka, przekrwienie, miejscowe zaczerwienienie, obrzmienie sutków, wypływ pokarmu, obwód piersi (kryteria drugorzędne).

Ból sutków w dniu 2. i 4. jest znamiennie intensywniejszy w grupie otrzymującej placebo w porównaniu z grupą otrzymującą lek homeopatyczny. Napięcie sutków i samoistny wypływ pokarmu są mniej nasilone w dniu 4. w grupie leczonej homeopatycznie niż w grupie otrzymującej placebo.

Badanie to przeprowadził ponownie i niezależnie inny zespół otrzymując te same wyniki. Homeopatia ma istotną rolę do odegrania w leczeniu zespołu objawów nawału pokarmu, tym bardziej że w omawianych badaniach lek homeopatyczny zalecono w sposób zestandaryzowany, nie biorąc pod uwagę żadnych indywidualnych odrębności poszczególnych położnic. Wyniki tego badania potwierdzają właściwości przeciwzapalne leków homeopatycznych.

Inne badania kliniczne również wykazały działanie leków homeopatycznych w chorobach zapalnych takich jak zapalenie skóry po radioterapii w przebiegu raka sutka.

2-8

Badania porównawcze dwóch środków leczniczych: Biafine® i maści na bazie Calendula (nagietka) stosowanych w leczeniu zapobiegawczym zapalenia skóry u pacjentek leczonych z powodu raka sutka⁵.

Praca opublikowana w Journal of Clinical Oncology, 2004, przeprowadzona w Centrum im. Léon Bérarda w Lionie.

Leczenie jednym lub drugim preparatem zastosowano w sposób losowy metodą pojedynczej ślepej próby u 254 pacjentek, które miały być poddane radioterapii pooperacyjnej z powodu raka sutka bez przerzutów potwierdzonego histologicznie. Jako główne kryterium oceny przyjęto stopień zaawansowania zapalenia skóry <2. Kryteriami drugorzędnymi były: poziom zadowolenia pacjentek, nasilenie bólu, przestrzeganie miejscowo stosowanego leczenia skórnego i skórne objawy toksyczne.

Wyniki wykazują, że maść na bazie Calendula jest bardziej skuteczna niż Biafine® w leczeniu zapobiegawczym popromiennego zapalenia skóry. Pacjentki leczone maścią nagietkową zgłaszają mniejsze nasilenie bólu oraz wyższy stopień zadowolenia z terapii. Konsekwencją tego jest istotnie mniejszy odsetek przerwanego leczenia (główne kryterium końcowe w ocenie skuteczności terapii). Nie zgłaszano niepożądanych objawów ubocznych przy leczeniu maścią Calendula. Wyniki powyższego badania potwierdzają większą skuteczność terapii homeopatycznej w leczeniu zapobiegawczym popromiennego zapalenia skóry u pacjentek w przebiegu radioterapii z powodu raka sutka.

Skądinąd inne badanie, przeprowadzone w Instytucie Paoli Calmette zatytułowane:

Chemioterapia wspomagająca w przebiegu leczenia raku sutka. Wpływ leczenia homeopatycznego na objawy uboczne. Badanie randomizowane przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby⁶,

oceniło wpływ leczenia homeopatycznego na zapobieganie nudnościom i wymiotom u kobiet otrzymujących chemioterapię wspomagającą w leczeniu raka sutka.

Pracę tę opublikowano w Breast Cancer Research and Treatment.

Wykazano znamienną statystycznie różnicę częstości występowania epizodów nudności pomiędzy grupą kobiet przyjmującą placebo i grupą leczoną lekami homeopatycznymi w czasie pierwszego cyklu chemioterapii (odpowiednio 87,5% i 61,5%, p=0,008).

Przeprowadzone badania kliniczne pozwalają stwierdzić, że nie można tłumaczyć pozytywnego działania terapeutycznego leków homeopatycznych efektem placebo.

B/ Podstawowe znaczenie badań naukowych w homeopatii

Badania naukowe pozwalają poznać mechanizmy działania nieskończenie wysokich rozcieńczeń na poziomie komórkowym. W badaniach tych stosowane są metody biologiczne, farmakologiczne i fizyczne.

I/ Aktywność kwasu acetylosalicylowego w bardzo niskich dawkach

Począwszy od 1985 r. zespół Christiana Doutremepuicha bada działanie kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) na płytki krwi, komórki ściany naczyniowej i ich wzajemne interakcje.

3-8

Celem tej pracy jest potwierdzenie potencjalnej aktywności kwasu acetylosalicylowego w dawkach ultraniskich przy stosowaniu rozcieńczeń homeopatycznych średnich i wysokich (5 i 15 CH). Wyniki tych prac zostały opublikowane w pismach naukowych o zasięgu międzynarodowym. Podajemy tu najważniejsze wnioski płynące z cytowanych badań.

• Doświadczalny model zakrzepicy⁷

Badanie wstępne udowadnia istnienie właściwości antyagregacyjnych (zmniejszenie szybkości tworzenia się konglomeratów płytkowych) oraz właściwości przeciwzatorowych (skrócenie czasu trwania zatorowości indukowanej i zmniejszenie liczby zatorów) aspiryny w dawce 100mg/kg masy ciała. Z drugiej strony aspiryna w wysokim rozcieńczeniu (9, 15 i 30 CH) wykazuje właściwości proagregacyjne (zwiększenie szybkości tworzenia się konglomeratów płytkowych) i protrombogenne (wydłużenie czasu zatorowości i zwiększenie liczby zatorów).

• Badanie działania aspiryny podanej kilka dni wcześniej⁸

Działanie przeciwkrzepliwe aspiryny w dawce 100 mg/kg wyczerpuje się i odwraca się po upływie 8-10 dni od jej podania. Objawia się to wydłużeniem czasu trwania zatorowości i zwiększeniem liczby zatorów. Działanie protrombogenne aspiryny w dawce 100mg/kg kilka dni po jej podaniu może tłumaczyć występowanie u pacjentów epizodów sercowo-zatorowych po odstawieniu aspiryny.

• Skutek powtarzanego podawania aspiryny w wysokiej dawce⁹

Działanie przeciwkrzepliwe i przeciwagregacyjne/przeciwpłytkowe jest obserwowane po pojedynczym przyjęciu leku lub po podaniu dwóch dawek w odstępie dwóch dni. Natomiast przy podaniu dwóch dawek w dłuższym odstępie czasu (6-10 dni) działanie protrombogenne aspiryny, obserwowane po upływie 6 dni od przyjęcia poprzedniej dawki, jest znoszone przez przyjęcie drugiej dawki.

• Znoszenie efektu dwóch dawek aspiryny¹⁰

Celem badania była ocena rezultatu działania podania dwóch skumulowanych dawek aspiryny: dawki 100mg/kg i dawki w rozcieńczeniu 15 CH.

Skutek działania aspiryny podanej w dawce mierzalnej jest całkowicie znoszony, gdy jednocześnie podawana jest aspiryna w rozcieńczeniu 15CH. Chodzi tu oczywiście o neutralizację działanie dwóch różnych dawek, a nie o interakcję pomiędzy dwiema potencjalnie przeciwstawnie działającymi substancjami.

Efekt neutralizacji mógłby zostać wykorzystany bezpośrednie w stosowaniu wysokich rozcieńczeń aspiryny jako antidotum wysokich dawek aspiryny w leczeniu lub zapobieganiu ryzyku powikłań krwotocznych, na przykład w czasie lub przed zabiegiem chirurgicznym.

• Kinetyka neutralizacji dwóch dawek aspiryny¹¹

Celem badania była ocena efektu neutralizacji skutku działania aspiryny podanej w dawce zależnej od masy ciała (100mg/kg) przez podanie aspiryny 15 CH po upływie jednej, dwóch i trzech godzin po przyjęciu tej dawki. Aspiryna 15 CH znosi skutek działania aspiryny w dawce 100mg/kg w różnych odstępach czasowych, w zależności od ocenianych parametrów. Czas krwawienia i liczba zatorów ulegają normalizacji po upływie godziny, podczas gdy parametry agregacji płytkowej powracają do stanu wyjściowego dopiero po upływie około trzech godzin.

4-8

II/ Wpływ rozcieńczeń histaminy na degranulację granulocytów zasadochłonnych

Już od ponad dwudziestu lat wiele zespołów badawczych zajmuje się wpływem nieskończenie wysokich rozcieńczeń histaminy na uwalnianie ziarnistości komórkowych przez granulocyty zasadochłonne. Prezentujemy najważniejsze wyniki tych badań.

• Rozcieńczenia histaminy zmniejszają uwalnianie ziarnistości przez granulocyty zasadochłonne¹²

Granulocyty zasadochłonne człowieka, wyizolowane z krwi obwodowej, ulegają biernemu uczuleniu na dany alergen (w omawianym badaniu na roztocze Dermatophagoides pteronyssinus) poprzez inkubację w obecności osocza zawierającego liczne swoiste przeciwciała IgE pobranego od chorych uczulonych na roztocza. Komórki ulegają następnie inkubacji w obecności kolejnych badanych rozcieńczeń histaminy. Degranulacja jest stymulowana przez dodanie optymalnego stężenia alergenu do środowiska reakcji. Granulocyty zasadochłonne są następnie barwione przy pomocy błękitu alcjanowego. Zabarwieniu ulegają wówczas jedynie komórki, które nie zareagowały na alergen i nie uwolniły ziarnistości, dlatego że komórki zaktywowane straciły powinowate do barwnika ziarnistości. Następnie obliczany jest odsetek granulocytów zasadochłonnych zaktywowanych w stosunku do próby kontrolnej bez zastosowania alergenu. Odsetek inhibicji przez histaminę jest obliczany w stosunku do próby bez histaminy.

Wydaje się, że niektóre rozcieńczenia (pomiędzy 5 i 60 CH) zmniejszają w sposób istotny gotowość do degranulacji bazofilów, podczas gdy inne takich własności nie wykazują. Efekt ten jest swoisty, jako że nie obserwuje się go przy zastosowaniu histydyny, pod względem chemicznym pokrewnej histaminie, ale nie posiadającej tych samych właściwości farmakologicznych. Regularność i powtarzalność wyników w licznych seriach pozwoliła na opracowanie modelu matematycznego obserwowanych działań.

• Potwierdzenie działania wysokich rozcieńczeń histaminy w badaniach wieloośrodkowych^{13, 14}

Badanie europejskie wieloośrodkowe zostało przeprowadzane w celu potwierdzenia powtarzalności obserwowanego działania. Badania przeprowadzono metodą ślepej próby w czterech niezależnych laboratoriach. Przebieg badania i przygotowywanie rozcieńczeń były kontrolowane przez niezależne piąte laboratorium. Wreszcie, analiza statystyczna została opracowywana przez niezależnego statystyka. Rozcieńczenia histaminy (15, 16, 17, 18 i 19 CH) badano porównawczo z odpowiednimi rozcieńczeniami wody destylowanej.

Dane wskazują, że rozcieńczenia histaminy zmniejszają znamiennie silniej gotowość do degranulacji przez bazofile niż woda (p·0,0001). Analiza wskazuje, że trzy laboratoria na cztery otrzymują porównywalne wyniki - znamienne statystycznie zmniejszenie degranulacji bazofilów przez histaminę.

• Potwierdzenie z zastosowaniem innych technik

1/ Ekspresja CD63 ¹⁵

Metoda z użyciem cytometru przepływowego pozwala zidentyfikować bazofile aktywowane wykazujące ekspresję antygenu CD63.

5-8

Stosunek komórek CD63 dodatnich w próbkach kontrolnych i badanych pozwala obliczyć odsetek inhibicji degranulacji. Inhibicja degranulacji bazofilów poprzez działanie rozcieńczeń histaminy została potwierdzona. Inhibicja ta osiąga znamienność dla rozcieńczeń od 15 CH do 18 CH.

2/ Badanie stężenia histaminy

Badanie stężenia histaminy uwolnionej z ziarnistości granulocytów zasadochłonnych przeprowadza się w środowisku pozakomórkowym. To pozwoliło potwierdzić, przy pomocy trzeciej odrębnej techniki badawczej, że rozcieńczenia histaminy zmniejszają aktywację bazofilów.

3/ Modyfikacje działania histaminy

W różnych doświadczeniach podejmowano próby modyfikowania działania histaminy poprzez substancje farmakologicznie czynne, czynniki biochemiczne lub fizyczne.

a/ Działanie histaminazy¹²

Technika barwienia komórek białych zasadochłonnych pozwoliła wykazać, że histaminaza w stężeniu farmakologicznie czynnym hamuje działanie histaminy w dużym stężeniu (5 do 8 CH), ale nie histaminy w wysokich rozcieńczeniach.

b/ Działanie antagonistów receptorów H2 na histaminę

W stężeniu czynnym farmakologicznie, histamina pełni kontrolę zwrotną swojego własnego uwalniania poprzez działania na receptory H2. Badania wykonane metodą barwienia granulocytów zasadochłonnych oraz z użyciem cytometrii przepływowej dały podobne wyniki dla wysokich rozcieńczeń histaminy, jako że jej działanie jest w części hamowane przez antagonistę receptorów H2, cymetydynę.

III/ Wykorzystanie metod stosowanych w fizyce

Prace z zakresu fizyki mają na celu ocenę szczególnych własności wysokich rozcieńczeń.

• Badania wysokich rozcieńczeń metodą termoluminescencji¹⁹

Wiele badań klinicznych, wieloośrodkowych, przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo wykazało skuteczność wysokich rozcieńczeń, mimo że te ostatnie nie zawierają żadnej cząsteczki substancji czynnej wyjściowej.

Fizyka pozwala wyjaśnić to zjawisko wykorzystując termoluminescencję, czyli zjawisko emisji światła przez ciało stałe poddane ogrzaniu.

Praca przeprowadzona przez zespół pod kierownictwem profesora Louis Rey jest badaniem porównawczym emisji świetlnej wysokich rozcieńczeń (15 CH) roztworów LiCl i NaCl.

Praca ta ukazała się drukiem w Physica A w roku 2003.

Okazuje się, że spektrum światła termoluminescencyjnego wyemitowanego przez roztwór LiCl 15 CH w wodzie ciężkiej różni się od spektrum roztworu NaCl 15 CH i że spektrum termoluminescencyjne roztworu tych dwóch soli różni się od spektrum D₂O dynamizowanego do 15 CH. Opisane różnice spektralne dotyczą emisji wiązań wodorowych. Istnieje więc niezaprzeczalna różnica struktury wysokich rozcieńczeń w stosunku do użytego rozpuszczalnika. Różnica ta jest związana z siecią wiązań wodorowych rozpuszczalnika.

6-8

• Badania wysokich rozcieńczeń przy pomocy rezonansu magnetycznego

Praca ta została przeprowadzona przez doktora Jean-Louis Demangeata na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu w Strasburgu.

Prace wstępne opublikowano w 1992 roku¹⁸. Wykazały one modyfikacje czasu relaksacji protonowej w wysokich rozcieńczeniach solnych Sil/lac (krzemionka/ laktoza; laktoza jest nośnikiem dla nierozpuszczalnej rozcierki krzemionkowej), znamienne aż do poziomu dynamizacji > 9CH, co odpowiadało koncentracjom mniejszym niż 10^-17 M i 10^-15 M w krzemionce i laktozie.

Dla potwierdzenia tych wyników przeprowadzone zostało inne badanie, którego wyniki opublikowano w Appl. Magn. Reson. (2004)¹⁹.

Badanie to wykazało efekt relaksacji wody około 0,5MHz i zmniejszenie relaksacyjności R1 wraz ze wzrostem rozcieńczenia w roztworach solnych Sil/lac; efekt ten jest również obserwowany dla roztworów Sil/lac w wodzie i pozostaje znamienny aż do poziomu dynamizacji 12, co odpowiada teoretycznie progowi obecności cząsteczki substancji rozpuszczanej. Żadnej zmiany relaksacyjności nie obserwuje się w roztworach kontrolnych wody i chlorku sodu w stężeniu 0,9%.

Istotna analiza statystyczna wykazuje znamienne zróżnicowanie pomiędzy czterema ośrodkami dynamizowanymi - woda kontrolna, NaCl kontrolne, Sil/lac w wodzie i Sil/lac w NaCl - aż do poziomu dynamizacji 12 CH. Oto hipotezy tłumaczące obserwowane zjawiska:

1/ interakcje krzemionka-woda na ścianie probówek umieszczonych w polu rezonansu magnetycznego stanowią źródło zmian spektralnych przy 0,5 MHz; roztwory koloidalne krzemionki prezentują rzeczywiście rozproszenie spektralne w tym zakresie częstotliwości

2/ kataliza rozpuszczania krzemionki szklanych ścian naczynia używanego dla sporządzenia roztworu, gdy krzemionka jest wyjściowo obecna. Hipoteza ta jest wysuwana z uwagi na większe stężenie krzemionki rozpuszczonej w wysokich rozcieńczeniach roztworu Sil/lac w stosunku do roztworów kontrolnych.

Wnioski

Badania zostały przeprowadzone z zastosowaniem standardowych metod. Ogłoszenie drukiem oraz rozpowszechnienie ich wyników odbywa się w sposób zwyczajowo przyjęty w badaniach naukowych. Jest normalne, że prace te są szeroko dyskutowane na łamach czasopism naukowych, gdyż ich wyniki nie dają się wyjaśnić w świetle przyjętych aktualnie teorii naukowych.

Czy należy zatem uważać ten rozdział badań naukowych za zamknięty? Z pewnością nie, rozdział ten nie będzie zamknięty aż do czasu, kiedy mechanizm działania substancji w bardzo wysokich rozcieńczonych nie zostanie dokładnie poznany. Tak długo jak gremia naukowe nie zostaną przekonane o konieczności prowadzenia dalszych rzetelnych badań, prace te będą źródłem kontrowersji. Tymczasem metody stosowane w badaniach substancji w rozcieńczeniach homeopatycznych są w pełni wiarygodne i uznane.

Wykazano już aktywność biologiczną wysokich rozcieńczeń. Nie podlega dyskusji ich powtarzalny i odtwarzalny charakter w niezależnych i różnych badaniach, które wykonuje się w celu zmniejszenia ryzyka artefaktów. Ryzyka tego jednak nie da się nigdy wyeliminować całkowicie. Żeby jednak móc z rzekomego artefaktu uczynić powód odrzucenia wyników danych badań, należy umieć określić naturę i charakter rzekomego artefaktu.

7-8

Pismiennictwo

1. Kleijnen J., Knipschild P., Riet G., Clinical triaIs of homoeopathy. BMJ: 1991; 302(6772): 316-23.

2. Boissel J.P., Cucherat M., Haught M., Gauthier E., Overview of data from homeopathic medicine trials: report on the efficacy of homeopathic interventions over no treatment or placebo. Report to the European Commission D. G. XIII 1996.

3. Linde K., Clausius N., Ramirez G., Melchart D., Eitel F., Hedges L,V,, Jonas W.B.. Are the clinical

effects of homeopathy placebo effects· A meta-analysis of placebo-controlled trials. Lancet. 1997,

350(9081): 834-43.

4. Berrebi A.., Parant O., Ferval F., Thene M., Ayoubi J-M., Connan L., Belon P., Traitement de la douleur de la montee laiteuse non souhaitee par homeopathie dans le post-partum immediat. JGynecol Obstet Biol.Reprod (Paris). 2001; 30(4): 353-7.

5. Pommier P., Gomez F., Sunyach M.P., D'hombres A., Carrie C., Montbarbon X., Phase III randomized trial of Calendula officinalis compared with trolamine for the prevention of acute dermatitis during irradiation for breast cancer. Journal of Clinical Oncology.2004 ; 22.. 1447-145.

6. Genre D., Tarpin C., Braud A.C., Carnerlo J., Protiere C., Eisinger F., Viens P., Randomized, double-blind study comparing homeopathy (cocculine) to placebo in prevention of nausea/vomiting arnong patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. Breast Cancer Res. treat. 2003,. 82, supl, 637.

7. Vesvres M.H., Doutremepuich F., Lalanne M.C., Doutremepuich C., Effects of aspirin on embolization in ad arterial model of laser-induced thrombus formation. Haemostasis. 1993; 23(1): 8-12.

8. Aguejouf O., Belougne-Malfatti E., Doutremepuich F., Belon Ph., Doutremepuich C., Thromboembolic complications several days after a single-dose administration of aspirin. Thromb Res. 1998; 89(3): 123-7.

9. Aguejouf O., Malfatti E., Belon Ph., Doutremepuich C.. Effects of acetyl salicylic acid therapyon an experimental thrombosis induced by laser beam. Thromb Res. 2000; 99(6): 595-602.

10. Belougne-Malfatti E., Aguejouf O., Doutremepuich F., Belon Ph., Doutremepuich C., Combination of two doses of acetyl salicylic acid: experimental study of arterial thrombosis. Thromb. Res. 1998, 90(5): 215-21.

11. Aguejouf O., Malfatti E., Belon Ph., Doutremepuich C., Time related neutralization of two doses acetyl salicylic acid. Thromb. Res. 2000, 100(4): 317-23.

12. Sainte-Laudy J., Sarnbucy J.L., Belon Ph., Biologica1 activity ofu1tra low doses: 1/ Effects of ultra low doses of histarnine on human basophil degranulation triggered by D. pteronissinus extract. In Ultra Low Doses. Taylor & Francis Ltd. 1991; p 127-138.

13. Belon Ph., CliInp S.J., Ennis M,. Mannaioni P.F., Sainte-Laudy J., Roberfroid M., Wiegant FAC., Inhibition of human basophil degranulation by successive histarnine dilutions: resu1ts of a european multi-centre trial. Inflammation Research, 1999; 48: 817-818.

14. Belon Ph., Cumps J., Ennis M., Mannaioni P.F., Roberfroid M., Sainte- Laudy J., Wiegant FAC., Histamine dilutions modulate basophil activation. Inflammation Research, 2004; 53: 001- 08.

15. Sainte-Laudy J., Belon Ph.. Analysis of immunosuppressive activity of serial dilutions of histamine on human basophil activation by flow cytometry. Inflammation Research. 1996;45: 833-834.

16. Sainte-Laudy J., Belon P., Application of flow cytometry to the ana1ysis of the imunosuppressive effects of histamine di1utions on human basophil activation: effects of cimetidine. Inflammation Research, 1997,.46: 827-828.

17. Rey L.R., Thermo1uminescence of u1tra-high dilutions of lithium chloride and sodium chloride. Physica A, 2003, 363 : 42-43.

18. Demangeat J. .L, Demangeat C., Gries P., Constantinesco A., Modifications des temps de relaxation a 4 MHz des protons du solvant dans les très hautes dilutions salines de silice/lactose. J: Med. Nuci. Biophys. 1992, 16: 135-145.

19. Demangeat J.L., Gries P., Poitevin B., Droesbeke J.J., Zahaf T., Maton F., Pierart C., Muller R.N. Low-Field NMR Water Proton longitudinal relaxation in ultrahighly diluted aqueous solutions of Silica-Lactose prepared in glass material for pharmaceutical use. Appl. Magn. Reson, 2004, 26,465-481.

8-8

---