Podstawy farmakoterapii stanu padaczkowego

Trwający powyżej 30 minut napad lub kilka napadów padaczkowych, pomiędzy którymi chory nie odzyskuje świadomości, określa się jako stan padaczkowy. Może on wystąpić zarówno u chorych leczonych z powodu padaczki, jak i u osób, u których nigdy dotychczas nie obserwowano napadów. Niekiedy jest pierwszym zwiastunem poważnej choroby (1). Podstawowe przyczyny występowania stanu padaczkowego przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Przyczyny wystąpienia stanu padaczkowego

o nieregularne przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych lub nagłe ich odstawienie o zaostrzenie przebiegu padaczki o nagłe odstawienie alkoholu o udar mózgu o guz mózgu (zwłaszcza guzy płata czołowego) o uraz głowy o infekcje ośrodkowego układu nerwowego o uogólniona miażdżyca naczyń mózgowych o choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego o czynniki metaboliczne: hipoglikemia, hipokalcemia, hiponatremia, mocznica, niedotlenienie, niewydolność wątroby o zatrucie lekami (amfetamina, lignokaina, niektóre penicyliny, teofilina, lit, salicylany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, cyklosporyna A, baklofen, środki kontrastowe np. metrizamide) o malformacje naczyniowe o hipertermia o nieznana etiologia

Szacuje się, że około 70% pacjentów, u których wystąpił stan padaczkowy było leczonych uprzednio z powodu padaczki, a najczęstszą przyczyną jego wystąpienia w tej grupie chorych było nieregularne zażywanie leków lub całkowite zaprzestanie ich przyjmowania (2). W sporadycznych przypadkach opisywano wystąpienie stanu padaczkowego niedrgawkowego po podaniu niektórych leków przeciwpadaczkowych np. tiagabiny i wigabatryny, zwykle wtedy, gdy zostały one zastosowane w niewłaściwym typie napadów (3-5). U osób nie chorujących dotychczas na padaczkę napady gromadne i stan padaczkowy obserwuje się u alkoholików w zespole abstynencyjnym, zwykle 12 do 48 godzin po zaprzestaniu picia. Wśród pozostałych przyczyn predysponujących do wystąpienia stanu padaczkowego do najczęstszych zalicza się udar mózgu, uraz głowy oraz guz mózgu, zwłaszcza guzy płata czołowego (6), ponadto, zwłaszcza u osób starszych, miażdżycę naczyń mózgowych oraz choroby zwyrodnieniowe ośrodkowego układu nerwowego (7). Badania kliniczne pokazują, że średnio u 6% chorych, którzy przebyli udar mózgu rozwija się padaczka poudarowa. W tej grupie pacjentów u 19% obserwowano stan padaczkowy (8).

Najczęściej występujący i jednocześnie najbardziej niebezpieczny dla życia pacjenta jest stan padaczkowy z napadami pierwotnie lub wtórnie uogólnionymi toniczno-klonicznymi (napadami dużymi, grand-mal). Śmiertelność w tych przypadkach wynosi około 10%. Przedłużający się stan padaczkowy prowadzi do niedotlenienia i w konsekwencji do znacznej degeneracji komórek nerwowych w niektórych rejonach mózgu, głównie w obrębie układu limbicznego. Nie należy jednak zapominać o istnieniu stanu padaczkowego napadów niedrgawkowych. Zaliczamy tu stan padaczkowy napadów częściowych złożonych (z możliwym wtórnym uogólnieniem) oraz napadów nieświadomości (petit-mal, absence). Kliniczne rozpoznanie niedrgawkowego stanu padaczkowego jest niekiedy bardzo trudne, a wątpliwości rozstrzyga zwykle badanie EEG. Częściej pojawia się on u osób po 60 roku życia, u których nigdy nie rozpoznawano padaczki (9), a w obrazie klinicznym dominują zwykle niejasnego pochodzenia zaburzenia świadomości, zaburzenia zachowania a nawet objawy psychotyczne (10, 11). Leczenie niedrgawkowego stanu padaczkowego, zwłaszcza napadów częściowych złożonych, jest podobne do tego, jakie stosuje się w zwalczaniu stanu padaczkowego napadów dużych.

Farmakologia

Prawidłowe szerzenie pobudzenia odbywa się poprzez połączenia synaptyczne. Elektryczny impuls nerwowy przechodzi przez błonę presynaptyczną, szparę synaptyczną i błonę postsynaptyczną komórki. Pojawienie się impulsu uwalnia na błonie presynaptycznej substancje przekaźnikowe. Przekaźniki te, łącząc się z odpowiednimi receptorami, powodują na błonie postsynaptycznej hiperpolaryzację, której wynikiem jest hamowanie synaptyczne lub depolaryzację, która warunkuje pobudzenie komórki.

Uważa się, że jedną z przyczyn powstawania napadów padaczkowych, i w konsekwencji także stanu padaczkowego, jest zaburzenie w ośrodkowym układzie nerwowym równowagi pomiędzy przekaźnictwem hamującym i pobudzającym. W przypadku stanu padaczkowego dotyczy to zwłaszcza struktur układu limbicznego (12). Do endogennych przekaźników hamujących zalicza się między innymi kwas gammaaminomasłowy (GABA), glicynę i adenozynę, do pobudzających - aminokwasy pobudzające, przede wszystkim kwas glutaminowy i asparaginowy oraz kwas cysteinowy, homocysteinowy i ich sulfinowe pochodne. Pośród mechanizmów działania przeciwdrgawkowego zarówno obecnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, jak i nowych, badanych substancji przeciwdrgawkowych, które nie znalazły jeszcze zastosowania klinicznego, dominują: wzmożenie przekaźnictwa GABAergicznego, hamowanie pobudzenia realizowanego przez aminokwasy pobudzające oraz modulowanie pobudliwości błon neuronalnych. Nie jest do końca jasne, jaki udział w powstawaniu i utrzymywaniu się stanu padaczkowego ma zmniejszenie przekaźnictwa hamującego w mózgu, a jaki wzmożenie przekaźnictwa pobudzającego.

Benzodiazepiny, a przede wszystkim diazepam - lek pierwszego rzutu w leczeniu stanu padaczkowego, wywiera działanie przeciwdrgawkowe przez zwiększenie przekaźnictwa GABAergicznego. Dzieje się to wskutek pobudzenia receptora benzodiazepinowego w kompleksie receptora GABAA (13). Do innych substancji, które działają również poprzez układ GABAergiczny, jednak mają inny "punkt uchwytu" w kompleksie receptora GABAA należy fenobarbital. Barbiturany, poprzez specyficzny receptor, oddziałują na kanał chlorkowy w obrębie kompleksu receptora GABAA (14), co prowadzi do hiperpolaryzacji i w konsekwencji do hamowania synaptycznego.

Inne stosowane w stanie padaczkowym leki np. sole kwasu walproinowego, wpływają zarówno na przekaźnictwo synaptyczne, jak i błony neuronalne (15). Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem działania walproinianów jest hamowanie dokomórkowego prądu sodowego (15,16). Ponadto podwyższają one poziom GABA w ośrodkowym układzie nerwowym (17). Nie wyklucza się także wpływu walproinianów na przekaźnictwo glutaminergiczne (18).

Hamowanie przekaźnictwa pobudzającego poprzez receptory NMDA udowodniono dla fenytoiny. Wykazano, że hamuje ona stymulację receptora NMDA na komórkach mózgowych myszy (19). Ponadto fenytoina wywiera działanie błonowe, hamując dokomórkowy napływ kationów Na+ i Ca++, aktywuje pompę sodowo-potasową (20), zmniejsza przepuszczalność błony komórkowej dla jonów K+ i hamuje wychwyt zwrotny Ca++ do synaptosomów (20,21). Lekiem o niejasnym farmakologicznym mechanizmie działania jest klometiazol. Sugeruje się zarówno udział mechanizmów GABAergicznych, jak i hamowania przekaźnictwa pobudzającego w mechanizmie przeciwdrgawkowego działania tego leku (22). Znanych jest wiele przypadków skuteczności terapeutycznej klometiazolu w stanie padaczkowym opornym na leczenie benzodiazepinami i barbituranami (23,24).

Przede wszystkim podkreśla się udział nadmiernego pobudzenia związanego z systemem przekaźników pobudzających - aktywacją receptora NMDA (25-27) i nie-NMDA (28) - jako koniecznego warunku do powstawania stanu padaczkowego. Blokada receptorów NMDA w warunkach doświadczalnych znacznie zwiększała skuteczność leczenia stanu padaczkowego diazepamem (29). Badane obecnie substancje przeciwdrgawkowe, o potencjalnym działaniu zmniejszającym przekaźnictwo pobudzających aminokwasów, mogłyby w przyszłości znaleźć zastosowanie w leczeniu stanu padaczkowego.

Leczenie

Stan padaczkowy zawsze zagraża życiu chorego. Im krótszy czas oczekiwania na podanie leku przeciwpadaczkowego, tym lepsze rokowanie dla pacjenta. W Stanach Zjednoczonych badano stosowanie diazepamu przez personel pogotowia ratunkowego. Wykazano wówczas, że podanie tego leku już w drodze do szpitala skracało znamiennie czas trwania stanu padaczkowego z 60 do 32 minut, a także zmniejszało prawdopodobieństwo nawrotu napadów z 85 do 58%. Pacjent, który znajduje się w szpitalu powinien, jeżeli jest to możliwe, być monitorowany w warunkach sali intensywnej terapii.

Należy:

- zabezpieczyć podstawowe czynności życiowe (zapewnić drożność dróg oddechowych, rozważyć konieczność intubacji dotchawiczej i ewentualnie sztucznej wentylacji)

- podać tlen

- uzyskać dostęp do żyły

- pobrać krew na badania podstawowe (morfologia krwi, glukoza, mocznik, elektrolity - sód, potas, wapń, gazometria krwi tętniczej, ew. badania toksykologiczne)

- pobrać krew w celu oznaczenia poziomu leków przeciwpadaczkowych (działanie takie daje możliwość stwierdzenia, czy przyczyną pojawienia się stanu padaczkowego nie jest przypadkiem zaprzestanie przyjmowania leku)

- monitorować parametry życiowe: EKG, ciśnienie tętnicze krwi, czynność oddechową, pulsoksymetrię i temperaturę ciała

- podawać leki drogą dożylną (patrz dalej)

Jeżeli istnieją takie możliwości, wskazane jest leczenie stanu padaczkowego pod kontrolą ciągłego monitorowania EEG, a jeszcze korzystniej Video/EEG. Pozwala to na obserwację dynamiki czynności napadowej, ocenę skuteczności podawanych leków, ujawnienie nadal utrzymującej się czynności napadowej mimo ustąpienia objawów klinicznych napadów. Wreszcie umożliwia ustalenie momentu całkowitego ustąpienia stanu padaczkowego, co wiąże się z prowadzeniem mniej intensywnego leczenia.

Zastosowanie poszczególnych leków w terapii stanu padaczkowego należy rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta. Ustalenie jednego, doskonałego algorytmu postępowania w stanie padaczkowym jest niezwykle trudne. Wybrane leki przeciwpadaczkowe oraz dawkowanie przedstawiono w tabeli 2. Poniżej natomiast podajemy jeden z zalecanych schematów postępowania farmakologicznego w stanie padaczkowym (za Working Group on Status Epilepticus (30), zmodyfikowane)

Schemat postępowania farmakologicznego

1. Podać 100 mg tiaminy i.v., a następnie 25 g, (60 ml 40% roztworu) glukozy i.v. (podanie tiaminy przed glukozą zapobiega rozwojowi encefalopatii Wernickiego)

2. Jak najszybciej podać benzodiazepinę (diazepam, klonazepam lub lorazepam)

3. Jeżeli drgawki się utrzymują, dawkę diazepamu można powtórzyć po 5 min

4. Niezależnie od zastosowania benzodiazepin, nawet jeżeli opanowano drgawki, podać dawkę nasycającą fenytoiny lub fosfenytoiny (w Polsce fosfenytoina nie jest zarejestrowana)

5. Jeżeli po podaniu dawki nasycającej fenytoiny stan padaczkowy nadal się utrzymuje, podać dodatkowo 5 mg/kg fenytoiny do dawki maksymalnej 30 mg/kg

6. Jeżeli nadal leczenie jest nieskuteczne, podać fenobarbital i.v.

7. Jeżeli brak efektu - zastosować znieczulenie ogólne

Rozpoczęcie terapii stanu padaczkowego zaleca się, spośród leków przeciwpadaczkowych, od podania benzodiazepin. U około 70% pacjentów udaje się skutecznie zwalczyć stan padaczkowy stosując diazepam. Korzystne działanie w stanie padaczkowym wywierają też inne benzodiazepiny - klonazepam i lorazepam - które można zastosować w razie braku efektu terapeutycznego diazepamu (ale ostrożnie ze względu na sumowanie działań niepożądanych!) lub jako leki pierwszego rzutu z pominięciem diazepamu. Szczególnie w napadach drgawkowych u alkoholików zaleca się rozpoczęcie leczenia od lorazepamu, który skuteczniej zapobiega nawrotowi drgawek i jednocześnie jest bezpieczniejszy (31). Należy pamiętać, że benzodiazepiny, a szczególnie diazepam, może przerwać stan padaczkowy, działa jednak stosunkowo krótko i nie zapobiega kolejnym napadom. Dlatego po podaniu benzodiazepin trzeba zawsze zastosować dalsze leczenie, tj. podać fenytoinę (32). Niektórzy autorzy uważają, że nie ma potrzeby podawania fenytoiny, jeżeli zastosowany został lorazepam (działa 12-24 godz) i udało się zwalczyć stan padaczkowy (33). Przeprowadzone przez wspomnianych autorów badania wykazały podobną skuteczność lorazepamu jak diazepamu w połączeniu z fenytoiną w przerywaniu stanu padaczkowego. Zagadnienie to jest jednak dyskusyjne i wymaga dalszych, szerszych badań.

Przeciwwskazaniem do podania fenytoiny, ze względu na duże ryzyko wystąpienia zaburzeń krążeniowych, jest blok serca przedsionkowo-komorowy II i III stopnia oraz znaczna bradykardia.

Być może bardzo użytecznym klinicznie preparatem stanie się w przyszłości ester fosforanowy fenytoiny - fosfenytoina. Od 1996 roku została ona dopuszczona do podawania pacjentom w USA, natomiast w Polsce nie została jeszcze zarejestrowana. Jej farmakologiczny mechanizm działania jest zbliżony do fenytoiny. Fosfenytoinę można jednak w przeciwieństwie do fenytoiny podawać zarówno drogą dożylną (zalecane), jak i domięśniową, wywołuje ona ponadto znacznie rzadziej niepożądane objawy miejscowe i zaburzenia krążenia.

Lekiem skutecznym w zwalczaniu stanu padaczkowego jest też kwas walproinowy. Wykazano, że podany dożylnie przerywa stan padaczkowy średnio u 83% chorych w ciągu 20 minut, a poprawa kliniczna wiąże się z normalizacją krzywej EEG (34). Inne badania dowodzą, że kwas walproinowy jest skuteczny w leczeniu stanu padaczkowego niezależnie od typu napadów, chociaż nieznacznie lepszy rezultat osiągnięto u chorych z napadami typu grand-mal (88,8%) niż u chorych z napadami częściowymi prostymi ruchowymi (72,7%). Z objawów niepożądanych najczęściej obserwowano nudności, ból brzucha oraz ból w miejscu wkłucia, ponadto zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność. Nasilenie tych objawów było niewielkie, nie wymagało odstawienia leku (35). Ocenę bezpieczeństwa dożylnego podawania kwasu walproinowego u chorych z padaczką przedstawiają wyniki badań wieloośrodkowych z 1995 roku (36). Kwas walproinowy nie jest zarejestrowany we wszystkich krajach do leczenia stanu padaczkowego. Dodatkowo jego stosowanie jest ograniczone znacznie wyższą ceną w porównaniu z benzodiazepinami, fenytoiną i fenobarbitalem.

Stan padaczkowy może być niekiedy skutecznie opanowany przez dożylne podanie klometiazolu. Jak wspomniano wcześniej, znane są doniesienia o skuteczności klometiazolu w zwalczaniu stanu padaczkowego opornego na leczenie benzodiazepinami i barbituranami (23,24).

Leki w stanie padaczkowym powinny być podawane dożylnie. Czasami jednak pojawiają się znaczne trudności w uzyskaniu szybkiego dostępu do żyły obwodowej. W takich przypadkach zalecane jest podanie diazepamu drogą doodbytniczą. Nie zaleca się natomiast domięśniowego podawania diazepamu ani lorazepamu ze względu na ich powolne, słabe wchłanianie z mięśni. Jeżeli istnieje konieczność domięśniowego podania leku, można zastosować midazolam, który wchłaniany jest szybko, a efekt farmakodynamiczny jego działania pojawia się już od kilku do kilkunastu minut po podaniu (37).

Po opanowaniu stanu padaczkowego należy przejść jak najszybciej na leczenie doustne. U pacjentów z padaczką dotychczas nie leczonych, u których wystąpił stan padaczkowy, należy rozważyć włączenie leku przeciwpadaczkowego pierwszego rzutu w zależności od rodzaju napadów, stopniowo wycofując się z podawania leku, który przerwał stan padaczkowy. Jeżeli natomiast chory był leczony z powodu padaczki, należy wycofując się stopniowo z leczenia stanu padaczkowego zwiększyć dawkę dotychczas stosowanego leku, jeżeli dawka tego leku była zbyt mała. Jeżeli dawka przyjmowanego leku była wystarczająca, konieczna jest zmiana leku. W każdym przypadku trzeba w miarę możliwości ustalić przyczynę pojawienia się stanu padaczkowego w celu zapobiegania jego nawrotom.  

Tabela 2. Wybrane leki stosowane w zwalczaniu stanu padaczkowego
Lek	Droga podania	Zakres dawki dla dorosłego
Diazepam	dożylna doodbytnicza	10-20 mg - bolus, po 5 min można dawkę powtórzyć, maks. do dawki całkowitej 60 mg 10-30 mg
Klonazepam	dożylna	1-2 mg - bolus, następnie dawki frakcjonowane lub wlew ciągły, maks. 8 mg/24 godz
Lorazepam	dożylna	jednorazowo 2-4 mg - bolus, maks. 8 mg/12 godz
Fenytoina	dożylna	dawka nasycająca - 15-18 mg/kg w pompie infuzyjnej, średnio 1000 mg przez 20 min
* Fosfenytoina	dożylna	60-180 mg/kg/godz we wlewie kroplowym, domięśniowa średnio 10 mg/kg
Fenobarbital	dożylna domięśniowa	20 mg/kg w pompie infuzyjnej z prędkością 60 mg/min 200 mg bolus, po 30 min można powtórzyć dawkę, maks. 600 mg/24 godz
Walproinian sodu	dożylna	400 mg - bolus, potem wlew ciągły 1 mg/kg/godz do trzech dni
Klometiazol	dożylna	40-100 ml 0,8% roztworu z prędkością 300-800 ml/godz, potem 30-60 ml/godz, nie dłużej niż 12 godz
Midazolam	domięśniowa	0,05-0,3 mg/kg powoli, lub dożylna następnie 0,1-0,4 mg/kg/godz we wlewie ciągłym
* Lek nie został jeszcze zarejestrowany w Polsce. W USA dopuszczony do sprzedaży przez FDA w 1996 roku.

---