skanuj0019(1)

Zakażenia szpitalne

Procesy zapalne mają za zadanie ograniczenie penetracji czynnika zakaźnego, jego inaktywację i usunięcie z tkanek oraz naprawę powstałych uszkodzeń. W zadaniach tych niepoślednią rolę odgrywa także dopełniacz. W skrócie można to przedstawić następująco: poszczególne składniki dopełniacza mają właściwości chemotaktycznc (np. C5a), powodują przyleganie immunologiczne czynnika zakaźnego do komórek żernych (np. C3b. C4b), wreszcie mogą spowodować liżę komórki bakteryjnej (składniki ataku błony: C5-6-7-8-9) oraz powodują rozpuszczenie kompleksów immunologicznych w okresie naprawy (Clq, r, s oraz C3 - ryc. 1.2). Oprócz roli pozytywnej w eliminacji czynników zakaźnych, pewne receptory układu dopełniacza mogą pełnić rolę negatywną, jako cząsteczki wiążące tych czynników, przy ich pierwszym wtargnięciu do organizmu. Tę drugą rolę mogą pełnić: receptor C3bi - wiążący Escherichia coliy pierwotniaka Leishmania i grzyb Histoplasma: oraz receptor C3d - wiążący wirus Epstein-Barra. Przypomina to dobrze opisane wiązanie wirusa HIV przez receptor CD4 limfocytów oraz adenowirusa przez cząsteczki antygenów zgodności tkankowej klasy I.

W procesie fagocytozy przeciwciała współdziałają z układem dopełniacza. Układ ten jest ściśle powiązany z układami kinin i krzepnięcia, natomiast jego centralnym punktem jest składnik C3, a ściślej - fragment C3b. Do tego punktu doprowadzają 2 drogi aktywacji - klasyczna (inicjowana zazwyczaj przez kompleks antygen-przeciwdało, a dalej przez Clq. r, s. C4 i C2) oraz alternatywna (inicjowana np. przez ścianę komórki bakteryjnej, a następnie przez czynniki B i P). Czynnik B jest jednołańcuchową glikoproteiną. D-proteazą serynową, a czynnik P - proper-dyną (glikoproteiną), stabilizatorem kompleksu C3bBb B, D, P). Dalej zaś. od fragmentu C3, obie drogi przebiegają tak samo - aktywując składniki C5b, C6. C7. C8 i C9; ten ostatni szereg tworzy „kompleks ataku błony komórkowej” (ryc. 1.2). Liza drobnoustroju może nastąpić z udziałem wspomnianych składników C5b-C9 poprzez aktywację perforyn (C8-C9) wytwarzających otworki w błonie drobnoustroju i spowodowanie swobodnego przepływu elektrolitów (Na~/K*).

Układ dopełniacza jest zestawem 28 białek - krążących (19) i błonowych (9), który działa w systemie kaskadowym. Obowiązuje w nim prawo „wszystko albo nic” - wypadnięcie jednego białka (przy stanach opisywanych jako deficyt dopełniacza, z wyjątkiem niedoboru składnika C9) powoduje praktycznie zerową funkcję całego układu. System dopełniacza przypomina pod tym względem układ krzepnięcia.

Nazwa dopełniacz, podobnie jaki i angielskie określenie complement, pochodzi od „dopełnienia” funkcji przeciwciała, przede wszystkim w odporności przedwzakaźnej. Można to ująć w ten sposób, że główną funkcją przeciwciała jest rozpoznanie antygenu, a następnie naprowadzenie do miejsca akcji dopełnia-

1.3. Walka ustroju z zakażeniem

cza i komórek efektorowych. W wypadku inwazji zewnętrznej dopełniacz jest bardziej przystosowany do szybkiego działania niż przeciwciała. Dopełniacz współdziała także z odpornością komórkową poprzez obecność receptorów.

Białka dopełniacza występują w krążeniu w postaci proenzymów i ich inhibitorów. Uruchomienie poszczególnych składników powoduje odszczepienie małego fragmentu o silnych właściwościach biologicznych (np. C5a, C3a) i znacznie większego fragmentu - około 85% cząsteczki - który działa enzymatycznie na następny składnik, aż do końca układu. Zapoczątkowanie kaskady jest inne dla drogi klasycznej (Ag-Ab). a inne dla alternatywnej (ściany komórki bakteryjnej). I )roga alternatywna jest także nazywana properdynową lub „krótkiego spięcia’*.

Pod względem efektu biologicznego, najważniejszą funkcją dopełniacza jest liza błony komórkowej. Czynność perforyn pełnią przede wszystkim C8 i C9, jednak działają one dopiero na terenie przygotowanym przez poprzednie składniki układu dopełniacza. Te dwa aktywne składniki mają podobną budowę do per-loryny komórek T cytotoksycznych. Biologicznym sensem działania dopełniacza jest eliminacja drobnoustrojów i kompleksów immunologicznych (czyli elementów sieci składających się z antygenów i przeciwciał).

Układ dopełniacza dojrzewa do około 4 roku życia, a więc wcześniej niż pełna dojrzałość immunoglobulin. Wydaje się. że w okresie niemowlęcym istotną rolę w reakcjach obronnych odgrywa alternatywna aktywacja dopełniacza, zwłaszcza w obronie przcciwbakteryjnej; równie ważna jest opsonizacja z udziałem fragmentu C3b.

Na koniec, przypatrzmy się zjawisku eliminacji bakterii namnażających się wewnątrzkomórkowe przez limfocyty cytotoksyczne (CTL) i komórki NK. Oba te rodzaje komórek są w stanie wypełniać 2 zadania: (1) swoiste rozpoznanie, (2) zabicie zakażonej komórki. Etap rozpoznania zakłada obecność fragmentu antygenu złączonego z cząsteczką HLA (antygeny zgodności tkankowej) klasy I i charakteryzuje się dużym stopniem swoistości. Proces zabijania zaczyna się od powstania otworków w- komórce docelowej, poprzez wystawienie z błony komórki cytotok-sycznej perforyny, białka o małych cząsteczkach, którego masa wynosi 66 kDa (ryc. 1.4). Perforyna jest bardzo podobna do końcowego składnika dopełniacza, C9 (71 kDa). W proces zabijania wyłączają się cytokiny, jak np. TNF-a i TNF-(3 (limfotok-syny). Śmierć zakażonej komórki może nastąpić przez ubytek płynów z wnętrza, fragmentację DNA i indukcję apoptozy. W indukcji apoptozy komórek zakażonych mykobakteriami uczestniczą zarówno cytotoksyczne limfocyty CD8\ jak iCD4⁺, zwłaszcza subpopulacji Thl (CD4), które wydzielają cytokiny IL-2 oraz IbN-Y.

Przykładami bakterii namnażających się w'ewnątrzkomórkowo są: Listeria numocytogenes, Mycobacterium tubereulosis, Mycobacterium leprae, Nocardia