skanuj0036 (Kopiowanie)

V.

r

J r

;

c_w

Ryc. 5.2.

Ryc. 5.1.

Ryc. 5.1. Krzywa Scatcharda — zależność r/cw = f(r) Ryc. 5.2. Zależność Lineweavcra-Burka 1/r = f(l/Cto)

Przedstawiając graficznie zależność r/c_w = f(r) otrzymujemy linię prostą o nachyleniu — k (ryc. 5.1). Punkty przecięcia z osią rzędnych i odciętych dają odpowiednio wartości nk i n.

Inna metoda zaproponowana przez Klotza oraz Lineweavera-Burka polega na przekształceniu równania 5.3. w następujący sposób:

n

1

k • c

(5.8)

to

(ryc. 5.2)

i graficznym przedstawieniu zależności -i- = f

W przypadku, gdy nieznany jest rodzaj białka, z którym wiąże się substancja lecznicza, wg Scholtana wyniki badań można przedstawić za pomocą izotermy adsorpcji, zgodnie z równaniem Freundlicha c_sxo = k • które w postaci zlogarytmowanej przyjmie postać log c*«, ■= log k+m log c_w.

70 Zarys biofarmacji

Ryc. 5.3. Zależność log c_Zv> = f (log c_w)

Wykresem zależności stężenia formy związanej (c_zw) od stężena formy wolnej (c_w) jest w skali logarytmicznej linia prosta, której nachylenie określa wartość m> a pozorna stała wiązania k charakteryzuje zdolność wiązania się substancji leczniczej z białkiem w badanym zakresie stężeń (ryc. 5.3).

Jeżeli substancja lecznicza jest wiązana przez jeden rodzaj miejsc wiązania w cząsteczce albuminy, to pojemność osocza dla danej substancji jest ograniczona do molowego równoważnika zawartości albuminy w osoczu (tzn. 7 • l(Hmol). W praktyce dla substancji o masie 280 g • mol^-1 (np. sulfonamidy) jest to równoważne stężeniu w osoczu równemu 200 mg/1. Przy większych stężeniach ułamek nie związanej substancji leczniczej gwałtownie się zwiększa.

Do substancji leczniczych, które stosunkowo najliczniej i najwszechstronniej przebadano pod względem ich wiązania z białkami należą antybiotyki i sulfonamidy.

5.2.3. Konsekwencje biologiczne i farma kok i n etyczne wiązania substancji leczniczej z białkami

Znaczenie biologiczne wiązania substancji leczniczej z białkami można ocenić na ryc. 5.4, na której zilustrowano wpływ wiązania substancji leczniczych z białkami na dystrybucję, działanie oraz metabolizm i wydalanie.

Ta część substancji leczniczej, która jest związana z białkiem, jest farmakologicznie nieczynna i odgrywa rolę zapasu, czy magazynu, podczas gdy forma wolna jest zdolna do dyfuzji do tkanek i ma działanie farmakologiczne. W miarę eliminacji nie związanej substancji leczniczej, dla utrzymania dynamicznej równowagi, następuje dysocjacja kompleksu.

Fakt, że w wyniku połączenia się cząsteczki substancji leczniczej z białkami powstaje kompleks, który jest ok. 200-300 razy większy od cząsteczki substancji, na ogół bardziej hydrofitowy i niezdolny do przechodzenia przez błony biologiczne, ma swoje konsekwencje w zakresie dystrybucji substancji leczniczej w organizmie. Należy zwrócić uwagę na fakt, że albuminy występują nie tylko w układzie krwionośnym, ale również w przestrzeni pozanaczynio-

Uyc. 5.4. Wpływ wiązania z białkiem na dystrybucję, metabolizm i eliminację substancji leczniczej

»

Dystrybucja substancji leczniczej 71