skanuj0039 (Kopiowanie)

/

5.3.1. Objętość dystrybucji a wiązanie substancji leczniczej z tkankami i płynami ustrojowymi

Podana wyżej definicja objętości dystrybucji jako współczynnika proporcjonalności między ilością substancji leczniczej w organizmie a jej stężeniem w osoczu nie tłumaczy przyczyny, dla której parametr ten przyjmuje tak duże wartości dla niektórych leków. Nie ulega najmniejszej wątpliwości, że dystrybucja substancji leczniczej w organizmie i jej miara, jaką jest objętość dystrybucji, zależą od fizykochemicznych właściwości substancji oraz od jej wiązania z białkami osocza i tkankami i płynami ustrojowymi. Można nawet przewidzieć, że zwiększenie lipofilowości substancji leczniczej może pociągać za sobą zmniejszenie jej stężenia w osoczu a zwiększenie stężenia

60% Masy ciała

40 %	12%	8%
Masy ciała	Masy ctala	Masy c (a la
	PTyn	Osocze
	pozanaczy -	(Płyn śród-
	ni owy	naczyniowy)
Płyn śródkomórkowy	Płyn pozakomórkowy

Ryc. 5.7. Przestrzenie wedne organizmu

w tkankach, jak również, że silne wiązanie substancji leczniczej z tkankami spowoduje zwiększenie objętości dystrybucji do wartości wielokrotnie większych od objętości wody ustrojowej, podczas gdy silne wiązanie z białkami osocza da efekt przeciwny. 0ie i Tozer ujęli to matematycznie, a opracowana przez nich teoria nawiązuje do klasycznych prac dotyczących rozmieszczenia płynów ustrojowych.

Jak wiadomo (ryc. 5.7), głównym składnikiem płynów ustrojowych jest woda, której ilość zależy od zawartości tkanki tłuszczowej, wielku i płci człowieka. Organizm ludzi otyłych i starszych zawiera mniej wody niż organizm ludzi szczupłych i młodych. U kobiet ilość wody ustrojowej jest mniejsza niż u miężczyzn. Przeciętnie przyjmuje się, że u dorosłego mężczyzny ważącego 70 kg woda stanowi 60% masy ciała, a więc ok. 42 kg (421). Większość tej wody, bo ok. 40% całkowitej masy ciała (w przybliżeniu 27 1) stanowi tzw. płyn śródkomórkowy , natomiast reszta (20% masy ciała, czyli 15 1) płyn pozakomórkowy. W tym ostatnim rozróżnia się jeszcze płyn śródnaczyniowy, czyli osocze, którego objętość jest w przybliżeniu równa 31 oraz płyn pozanaczynio wy albo śródmiąższo-J wy o objętości niespełna 12 1. Niewielką objętość zajmuje ponadto tzw. płyn transkomórkowy, znajdujący się w przewodzie pokarmowym,

76 Zarys biofarmacji w płynie mózgowo-rdzeniowym, w opłucnej, otrzewnej i innych jamach ciała.

Tylko niewiele substancji ulega dystrybucji w tych ściśle określonych przestrzeniach organizmu, a więc w przestrzeni śródkomórkowej, w osoczu czy w przestrzeni śródmiąższowej. Substancje takie są używane do pomiaru objętości tych przestrzeni. Tak na przykład do pomiaru objętości całkowitej wody ustrojowej (total body water) stosuje się D₂0, fenazon lub mocznik, które dyfundują swobodnie przez wszystkie błony komórkowe. Do pomiaru objętości płynów pozakomórkowych (osocze + płyn śródmiąższowy) stosowana jest inulina, tiosiarczan sodowy lub związki znaczone promienio-

Przestrzeń pozekomórkowo wewną trz naczyniowa pozanaczy ni owa

Przestrzeń

wewnątrzkomórkowa

--V*-

Substancja lecznicza nie związana

Substancja . lecznicza ni* związana

Substancja lecznicza związana z białka rb i osocza

h-łh-

Substancja

lecznicza

związana z białkami w przestrzeni poza na czy ni owej

—■i-i—

► Substancje — _ lecznicza _M

nie z wiązana

Substancja

lecznicza

związana z tkankami i płynami organizmu

—-th-H

Ryc. 5.8. Dystrybucja substancji leczniczej w 3 przestrzeniach wodnych organizmu twórczym izotopem²⁴ Na, a objętość osocza określa się stosując błękit Evansa, czerwień Kongo lub albuminę znaczoną izotopem ¹³¹I. Objętość płynu śródkomórkowego nie daje się wyznaczyć żadną z metod analitycznych i dlatego oblicza się ją pośrednio- z różnicy między objętością całkowitej wody ustrojowej i objętością wody w przestrzeni pozakomórkowej.

Uwzględniając możliwość dystrybucji substancji leczniczej w tych 3 przestrzeniach (3 kompartmentach) wodnych oraz biorąc pod uwagę jej wiązanie się z tkankami i płynami tych przestrzeni, proces dystrybucji można wg 0ie i Tozera przedstawić następującym schematem (ryc. 5.8).

Bilans obecnej w organizmie ilości substancji leczniczej przedstawia równanie:

A = Ap+Ae+Ar    (5.10)

w którym:

A — całkowita ilość substancji leczniczej w organizmie,

Ap — ilość substancji leczniczej w osoczu (w kompartmencie o objętości Vp),

Ae — ilość substancji leczniczej w pozanaczyniowej przestrzeni pozakomórkowej

(w kompartmencie o objętości Ke),

Ar — ilość tej substancji w przestrzeni śródkomórkowej (w kompartmencie o objętości

Kr). .

Dystrybucja substancji leczniczej 77