fakultet 18

8 M. SOBIESIAk. E. BUDZISZ

jednoelektronową redukcję, co zapewnia selektywność. W normalnie natlenionym środowisku prolek może być redukowany i aktywowany, ale bardzo szybko następuje ponowne utlenienie do poprzedniej postaci. W środowisku niedotlenienia reutle-nianie jest powolne i produktem jest aktywowany lek (Rys. 2). Istnieje jednak jeszcze sporo rozbieżności w proponowanym mechanizmie selektywnej aktywacji i mało jest poznany proces redukcji w normalnych i niedotlenionych tkankach. Mechanizm działania związków kobaltu(HI), w którym jon metalu odgrywa rolę pośredniczącą w dostarczeniu aktywnego łiganda, różni się od mechanizmu działania związków cisplatyny, w których aktywna jest część kompleksu związana z jonem metalu, a nie sam ligand. Jak przedstawiono na Rysunku 2a, prolek w obecności tlenu tworzy związek pośredni, który w tych warunkach powraca do poprzedniej postaci pod wpływem działania reduktaz. Przy zmniejszonej zawartości tlenu pośredni produkt ulega przekształceniu w aktywną cylotoksynę. Kompleks Co(IlI).zredukowany w nietrwały kompleks Co(II), może być ponownie utleniony do nieaktywnego kompleksu w warunkach tlenowych. W warunkach hipoksji z labilnego kompleksu Co(Il) uwalniany jest cytotoksyczny ligand jako aktywny lek (Rys. 2b) [37 ].

8 M. SOBIESIAk. E. BUDZISZ

Co(III)

Prolek

Skoordynowany

lek

późniejszy metabolizm ąktywacja

dysocjacju

Sk Co(II)

ŚRODOWISKO TLENOWE (wysokie Pa0₂)

HIPOKSJA (niskie Pu0₂)

Cytotoksyna

aktywny lek

(a)    (b)

Rysunek 2. Proponowany mechanizm aktywacji proleku Figurę 2. Proposed mechanism of prodrug activation

3. AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA ZWIĄZKÓW KOMPLEKSOWYCH

i

KOBALTU(III)

Pierwsze badania aktywności biologicznej kompleksów kobaltu prowadzone były już w latach 50. Dwyer i in. sprawdzali toksyczność izomerów optycznych [Co(en),](NO,),. Nie stwierdzono jednak żadnych różnic w aktywności izomerów⁷, chociaż takie różnice były obseiwowane dla jonów innych metali. Ten sam zespół