Zasady leczenia

immunosupresyjnego

Ewa Nowacka – Cieciura

Klinika Medycyny Transplantacyjnej i

Nefrologii Akademii Medycznej w Warszawie

Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med.

Magdalena Durlik

IMMUNOSUPRESJA

•

Działanie

Działanie

leków immunosupresyjnych

leków immunosupresyjnych

:

:

–

obniżenie odporności

obniżenie odporności

•

zapobieganie odrzucaniu i leczenie odrzucania

zapobieganie odrzucaniu i leczenie odrzucania

•

nowotwory

nowotwory

•

infekcje

infekcje

–

efekt

efekt

nieimmunologiczny - narządowo swoista

nieimmunologiczny - narządowo swoista

toksyczność

toksyczność

Zasady leczenia

immunosupresyjnego biorców

narządów unaczynionych

• Leczenie skojarzone
• Intensywna immunosupresja we wczesnym okresie po TP

(+ewent. indukcja z zastosowaniem przeciwciał)

• Leczenie przez cały czas posiadania funkcjonującego narządu
• Redukcja leczenia w sytuacji zagrożenia życia pacjenta,

wynikającej z immunosupresji:

– zakażenie oportunistyczne o ciężkim przebiegu
– choroba limfoproliferacyjna, chłoniak, inny nowotwór

• Redukcja leczenia w nefropatii BK
• Ciąża – nie stosować pochodnych MPA, inhibitorów mTOR (PSI)
• Obecne trendy:

– indywidualizacja leczenia
– ograniczenie nefrotoksyczności inhibitorów kalcyneuryny

(IK)

– wycofywanie się z glikokortykosteroidów (GS)

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE:

rodzaje

Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy

I

I

nhibitory kalcyneuryny

nhibitory kalcyneuryny

:

:

*

*

cyklosporyna

cyklosporyna

- Neoral, Equoral

- Neoral, Equoral

* takrolimus -Prograf

* takrolimus -Prograf

I

I

nhibitory

nhibitory

sygnału proliferacyjnego - PSI

sygnału proliferacyjnego - PSI

(inhibitory m

(inhibitory m

TOR

TOR

):

):

* rapamycyna = sirolimus – Rapamune

* rapamycyna = sirolimus – Rapamune

* everolimus - Certican

* everolimus - Certican

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE –

rodzaje cd

Inhibitory podziałów komórkowych

Inhibitory podziałów komórkowych

•

inhibitory syntezy puryn:

inhibitory syntezy puryn:

•

Leki uwalniające kwas mykofenolowy

Leki uwalniające kwas mykofenolowy

(

(

inhibitory IMPDH

inhibitory IMPDH

)

)

–

mykofenolan mofetilu

mykofenolan mofetilu

(MMF) - CellCept

(MMF) - CellCept

–

mykofenolan sodu

mykofenolan sodu

- Myfortic

- Myfortic

•

antymetabolity

antymetabolity

–

azatiopryna

azatiopryna

- Imuran

- Imuran

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE -

przeciwciała

P

P

rzeciwciała poliklonalne

rzeciwciała poliklonalne

•

ATG

ATG

(królicze)

(królicze)

P

P

rzeciwciała monoklonalne

rzeciwciała monoklonalne

•

anty-CD3

anty-CD3

OKT3

OKT3

(mysie)

(mysie)

•

anty-CD25

anty-CD25

przeciwko receptorowi dla IL-2

przeciwko receptorowi dla IL-2

–

daclizumab

daclizumab

-

-

Zenapax

Zenapax

(humanizowane)

(humanizowane)

–

basiliximab

basiliximab

–

–

Simulect

Simulect

(chimera)

(chimera)

•

anty

anty

-

-

CD52-alemtuzumab- Campath

CD52-alemtuzumab- Campath

•

anty-CD20 – rituximab – Rituxan

anty-CD20 – rituximab – Rituxan

•

bloker kostymulacji - belatacept

bloker kostymulacji - belatacept

Inne sposoby leczenia

immunosupresyjnego

• immunoglobuliny (IVIG)
• plazmaferezy
• immunoabsorpcja

Etapy odpowiedzi

immunologicznej na

przeszczep:

1.

1.

prezentacja

prezentacja

allo

allo

antygen

antygen

u

u

2.

2.

kostymulacja

kostymulacja

33

33





aktywacja

aktywacja

limfocytów

limfocytów

33

33





proliferacja limfocytów

proliferacja limfocytów

Rys 1. Aktywacja odpowiedzi immunologicznej i miejsca uchwytu działania leków immunosupresyjnych

APC

spoczynkowa

MMF

Steroidy

Aktywacja

limfocytów T

Proliferacja

limfocytów T

Sygnał 2:

Kostymulacja

Sygnał 3:

IL-2R

IL-15

IL-2

APC

dojrzała

Daclizumab
Basiliximab

ATG

CsA

Tacrolimus

Sygnał 1:

MHC/allopeptydy/TCR

Rozpoznanie alloantygenu

MHC

TCR

MMF

Sirolimus

Czynniki

wzrostu

limfocytów T

B7

CD40

CD28

CD40L

Sirolimus

ATG

OKT-3

Limfocyt T

spoczynkowy

MMF, Aza,

Mizorybina

Główne mediatory aktywacji limfocyta T

Główne mediatory aktywacji limfocyta T

Miejsca działania leków immunosupresyjnych

Miejsca działania leków immunosupresyjnych

Najczęściej stosowane PROTOKOŁY

LECZENIA

IMMUNOSUPRESYJNEGO

•

CsA lub Ta

CsA lub Ta

kro

kro

+

+

MMF

MMF

+ GS

+ GS

•

CsA lub Ta

CsA lub Ta

kro

kro

+

+

Aza +

Aza +

GS

GS

•

jw. + i

jw. + i

ndukcja ATG, anty-

ndukcja ATG, anty-

CD25, OKT3

CD25, OKT3

•

n

n

iska dawka CsA lub Ta

iska dawka CsA lub Ta

kro

kro

+ Rapa

+ Rapa

+

+

GS

GS

•

Rapa + MMF

Rapa + MMF

+

+

GS

GS

(?)

(?)

IMMUNOSUPRESJA =

ZAPOBIEGANIE I LECZENIE

ODRZUCANIA

Siła leków immunosupresyjnych mierzona ryzykiem

Siła leków immunosupresyjnych mierzona ryzykiem

ostrego odrzucania

ostrego odrzucania

Stosowanie: Lek + GS

Stosowanie: Lek + GS

TAKROLIMUS >

TAKROLIMUS >

CYKLOSPORYNA

CYKLOSPORYNA

CYKLOSPORYNA > RAPA = MMF

CYKLOSPORYNA > RAPA = MMF

MMF > AZA

MMF > AZA

Cyklosporyna A (CsA)

Cyklosporyna A (CsA)

•

Mechanizm działania: hamuje kalcyneurynę, a tym

Mechanizm działania: hamuje kalcyneurynę, a tym

samym syntezę IL-2

samym syntezę IL-2

•

Preparaty:

Preparaty:

Neoral

Neoral

, Gengraf, Equoral

, Gengraf, Equoral

•

dawkowanie: co 12 godz., optymalnie – p.o.

dawkowanie: co 12 godz., optymalnie – p.o.

•

jeśli dożylnie - 1/3 dawki doustnej, wlew 2-3h

jeśli dożylnie - 1/3 dawki doustnej, wlew 2-3h

•

konieczne monitorowanie stężenia leku (we krwi

konieczne monitorowanie stężenia leku (we krwi

pełnej)

pełnej)

–

w oparciu o Cmin (C

w oparciu o Cmin (C

0

0

)

)

–

w oparciu o C

w oparciu o C

2

2

(2h po podaniu leku)

(2h po podaniu leku)

•

metabolizm- cytochrom P450 CYP3A4 w wątrobie (w

metabolizm- cytochrom P450 CYP3A4 w wątrobie (w

jelicie glikoproteina P, CYP3A4)

jelicie glikoproteina P, CYP3A4)

•

wydalanie : żółć > 90% (głównie w postaci

wydalanie : żółć > 90% (głównie w postaci

metabolitów), nie wymaga zmiany dawkowania po

metabolitów), nie wymaga zmiany dawkowania po

dializie

dializie

Czas po podaniu leku (godziny)

Cyclosporyna

(ng/mL)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0

2

4

6

8

10

12

AUC

0-4

Największa zmienność

Największa zmienność

wchłaniania Neoralu występuje w

wchłaniania Neoralu występuje w

pierwszych 4h od przyjęcia leku

pierwszych 4h od przyjęcia leku

Levy G. Biodrugs 2001; 15 (5): 279-290

Wytyczne dla docelowych stężeń C

Wytyczne dla docelowych stężeń C

2

2

(średnia ± 20%)

(średnia ± 20%)

Levy GA BioDrugs. 2001;15:279-290

1.

1.

5

5

2.

2.

0

0

1.

1.

0

0

0.

0.

5

5

0

0

C

2

(

C

2

(





g

/m

l)

g

/m

l)

Czas po transplantacji (miesiące)

Czas po transplantacji (miesiące)

0

0

3

3

6

6

9

9

12

12

18

18

0.8

0.8

0.9

0.9

1.1

1.1

1.7

1.7

1.5

1.5

1.3

1.3

Nerka

Nerka

Wątroba

Wątroba

0.6

0.6

0.8

0.8

1.0

1.0

Takrolimus (Prograf)

• 10-100x silniejszy od CsA, silniej hamuje kalcyneurynę
• zmniejsza ryzyko sterydoopornych odrzucań, nawrotów

odrzucania

• wchłanianie niezależne od żółci, posiłek zmniejsza

biodostępność (podawać lek 1 h przed lub 2 h po posiłku)

•

dawkowanie: co 12 godz., optymalnie – p.o.

dawkowanie: co 12 godz., optymalnie – p.o.

•

jeśli dożylnie – 20-30% dawki doustnej, wlew 2-3h

jeśli dożylnie – 20-30% dawki doustnej, wlew 2-3h

•

konieczne monitorowanie stężenia leku (we krwi pełnej)

konieczne monitorowanie stężenia leku (we krwi pełnej)

–

w oparciu o Cmin (C

w oparciu o Cmin (C

0

0

)

)

• metabolizm- cytochrom P450 CYP3A4, wydalanie: z żółcią

• interakcje – jak CsA

Ostra nefrotoksyczność CsA

Ostra nefrotoksyczność CsA

Principles and Practice of Renal Transplantation, 2000

NEFROTOKSYCZNOŚĆ IK

NEFROTOKSYCZNOŚĆ IK

Zmiany odwracalne

Zmiany odwracalne

Zmiany nieodwracalne

Zmiany nieodwracalne

Miejsce

Miejsce

Czynnościowe

Czynnościowe

Strukturalne

Strukturalne

Strukturalne

Strukturalne

T. doprowadzająca

T. doprowadzająca





GFR

GFR

skurcz

skurcz

uszkodzenie

uszkodzenie

śródbłonka

śródbłonka





mocznika

mocznika

uszkodzenie k. mięśni gł.

uszkodzenie k. mięśni gł.





RR

RR

obliteracja naczyń

obliteracja naczyń

Cewka proksymalna

Cewka proksymalna





K

K

izometryczna

izometryczna

wakuolizacja

wakuolizacja

zanik cewek

zanik cewek





kw. moczowy

kw. moczowy

olbrzymie

olbrzymie

mitochondria

mitochondria

pasmowate

pasmowate





magnezu

magnezu

mikrokalcifikacja

mikrokalcifikacja

włóknienie

włóknienie





HCO

HCO

3

3

śródmiąższu

śródmiąższu

(TGF

(TGF





, osteopontyna)

, osteopontyna)

Kłębuszek

Kłębuszek

twardnienie

twardnienie

NEFROTOKSYCZNOŚĆ IK

NEFROTOKSYCZNOŚĆ IK

•

Próby leczenia

Próby leczenia



antagoniści kanału wapniowego

antagoniści kanału wapniowego



ACE-I

ACE-I



modyfikacja leczenia immunosupresyjnego: MMF,

modyfikacja leczenia immunosupresyjnego: MMF,

sirolimus,

sirolimus,

anty-CD25, zmniejszenie dawki lub stopniowa

anty-CD25, zmniejszenie dawki lub stopniowa

redukcja dawki CsA

redukcja dawki CsA



inhibitory HMGCoA

inhibitory HMGCoA



kwasy 3 omega tłuszczowe

kwasy 3 omega tłuszczowe

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

INHIBITORÓW KALCYNEURYNY

Ta

Ta

kro

kro

CsA

CsA

Nefrotoksyczność

Nefrotoksyczność

+

+

+

+

HUS

HUS

+

+

+

+

Neurotoksyczność

Neurotoksyczność

++

++

+

+

Nadciśnienie

Nadciśnienie

+

+

++

++

Cukrzyca

Cukrzyca

++

++

+

+

Hipercholesterolemia

Hipercholesterolemia

+

+

++

++

Łysienie

Łysienie

+

+

-

-

Hirsutyzm

Hirsutyzm

-

-

+

+

Przerost dziąseł

Przerost dziąseł

-

-

+

+

Powikłania z p.pokarmowego

Powikłania z p.pokarmowego

++

++

+

+

CsA, Takro - INTERAKCJE

CsA, Takro - INTERAKCJE

•

Nasilenie nefrotoksyczności przy równoczesnym stosowaniu:

Nasilenie nefrotoksyczności przy równoczesnym stosowaniu:



aminoglikozydów

aminoglikozydów



amfoterycyny B

amfoterycyny B



wankomycyny

wankomycyny



NLPZ

NLPZ



iACE

iACE

•

Nasilenie ryzyka hiperkaliemii (diuretyki oszczędzające potas)

Nasilenie ryzyka hiperkaliemii (diuretyki oszczędzające potas)

•

Nasilenie ryzyka miopatii przy stosowaniu statyn (stosować

Nasilenie ryzyka miopatii przy stosowaniu statyn (stosować

połowę dawki statyny)

połowę dawki statyny)

INTERAKCJE CsA, Takro i Rapa

INTERAKCJE CsA, Takro i Rapa

•

Inhibitory

Inhibitory

CYP3A4

CYP3A4



klarytromycy

klarytromycy

na

na



GS(du

GS(duż

e

e

dawki)

dawki)



diltiazem

diltiazem



verapamil

verapamil



erytromycyna

erytromycyna



flukonazol

flukonazol



itrakonazol

itrakonazol



ketokonazol

ketokonazol



ranitydyna

ranitydyna



sok

sok

grejfrutowy

grejfrutowy



metoklopra

metoklopra

mid

mid

•

Induktory

Induktory

CYP3A4

CYP3A4



karbamazepi

karbamazepi

na

na



fenobarbital

fenobarbital



fenytoina

fenytoina



rifampicyna

rifampicyna



tiklopidyna

tiklopidyna



barbiturany

barbiturany

Azatiopryna (Imuran)

Azatiopryna (Imuran)

•

analog puryn, hamuje syntezę kwasów nukleinowych

analog puryn, hamuje syntezę kwasów nukleinowych

(na drodze de novo i posiłkowej) – faza S

(na drodze de novo i posiłkowej) – faza S

•

co najmniej 1 mg/kg masy ciała 1x dziennie

co najmniej 1 mg/kg masy ciała 1x dziennie

•

monitorowanie morfologii, czynności wątroby

monitorowanie morfologii, czynności wątroby

•

objawy niepożądane:

objawy niepożądane:

–

niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość

niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość

–

uszkodzenie wątroby

uszkodzenie wątroby

–

łysienie

łysienie

–

ozt

ozt

•

NIE PODAWAĆ Z ALLOPURINOLEM (MILURITEM),

NIE PODAWAĆ Z ALLOPURINOLEM (MILURITEM),

bo hamowanie oksydazy ksantynowej nasila

bo hamowanie oksydazy ksantynowej nasila

mielosupresyjne działanie Aza !!!

mielosupresyjne działanie Aza !!!

Pochodne kwasu mykofenolowego:

CellCept (mykofenolan mofetilu), Myfortic

(mykofenolan sodu)



Mechanizm działania: MPA wybiórczo hamuje proliferację limfocytów T i

Mechanizm działania: MPA wybiórczo hamuje proliferację limfocytów T i

B

B



Objawy niepożądane:

Objawy niepożądane:

–

zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka

zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka

–

mielotoksyczność: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia

mielotoksyczność: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia

–

upośledzone gojenie ran

upośledzone gojenie ran

–

chłonkotok

chłonkotok

–

działanie teratogenne u zwierząt (nie stosować w ciąży)

działanie teratogenne u zwierząt (nie stosować w ciąży)

•

Zastosowanie:

Zastosowanie:

–

profilaktyka i leczenie ostrego odrzucania

profilaktyka i leczenie ostrego odrzucania

–

nefrotoksyczność CsA, Takro

nefrotoksyczność CsA, Takro

–

zespół hemolityczno-mocznicowy

zespół hemolityczno-mocznicowy

–

dna moczanowa (nie ma interakcji z allopurinolem)

dna moczanowa (nie ma interakcji z allopurinolem)

–

biorcy wysokiego ryzyka: wysokoimmunizowani

biorcy wysokiego ryzyka: wysokoimmunizowani

–

MMF w profilaktyce GVH

MMF w profilaktyce GVH

Glikokortykosteroidy (GS) -

Glikokortykosteroidy (GS) -

mechanizm działania

mechanizm działania

immunosupresyjnego

immunosupresyjnego

•

wybiórcze na

wybiórcze na

monocyty, makrofagi i limfocyty T

monocyty, makrofagi i limfocyty T

hamowanie ekspresji genów, odpowiedzialnych za

hamowanie ekspresji genów, odpowiedzialnych za

syntezę cytokin

syntezę cytokin

--> hamowanie prezentacji

--> hamowanie prezentacji

antygenu, aktywacji i proliferacji limfocytów

antygenu, aktywacji i proliferacji limfocytów

hamowanie kostymulacji (B7-1 - CD28)

hamowanie kostymulacji (B7-1 - CD28)

•

niewybiórcze -

niewybiórcze -

przeciwzapalne

przeciwzapalne

1.

1.

limfopenia

limfopenia

2.

2.

hamowanie kaskady kwasu arachidonowego

hamowanie kaskady kwasu arachidonowego

3.

3.

zahamowanie migracji monocytów,

zahamowanie migracji monocytów,

chemotaksji, sekrecji proteaz i aktywnych

chemotaksji, sekrecji proteaz i aktywnych

związków tlenowych

związków tlenowych

DZIAŁANIA UBOCZNE

GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW



Zespół Cushinga

Zespół Cushinga



Trądzik

Trądzik



Opóźnienie wzrostu u dzieci

Opóźnienie wzrostu u dzieci



Zakażenia

Zakażenia



Gorsze gojenie się ran

Gorsze gojenie się ran



Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze



Cukrzyca

Cukrzyca



Zaburzenia gospodarki lipidowej, miażdżyca

Zaburzenia gospodarki lipidowej, miażdżyca



Osteoporoza, jałowa martwica głowy kości

Osteoporoza, jałowa martwica głowy kości

udowej

udowej



Choroba wrzodowa

Choroba wrzodowa



Zaćma

Zaćma



Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia psychiczne

Glikokortykosteroidy - dawkowanie

Glikokortykosteroidy - dawkowanie

Dzień „0”: 250 mg metylprednizolonu

Dzień „0”: 250 mg metylprednizolonu

+12 h 250 mg metylprednizolonu

+12 h 250 mg metylprednizolonu

Dzień „1” : 250 mg metylprednizolonu

Dzień „1” : 250 mg metylprednizolonu

Dzień „2” 125 mg metylprednizolonu

Dzień „2” 125 mg metylprednizolonu

Dzień „3” 0,5 mg/kg masy ciała

Dzień „3” 0,5 mg/kg masy ciała

prednizonu

prednizonu

redukcja dawki o 5 mg/2 tygodnie do dawki 20

redukcja dawki o 5 mg/2 tygodnie do dawki 20

mg,

mg,

następnie redukcja o 2,5 mg/miesiąc,

następnie redukcja o 2,5 mg/miesiąc,

docelowo po 6 miesiącach 10 – 7,5 – 5 mg

docelowo po 6 miesiącach 10 – 7,5 – 5 mg

prednizonu

prednizonu

UWAGA! stres, operacja, wymioty

UWAGA! stres, operacja, wymioty





suplementacja GS (prednizolon, hydrokortyzon

suplementacja GS (prednizolon, hydrokortyzon

i.v.)

i.v.)

Inhibitory mTOR (PSI)

Inhibitory mTOR (PSI)

:

:

sirolimus (rapamycyna), everolimus

sirolimus (rapamycyna), everolimus

(Certican)

(Certican)

•

Makrolidy,

Makrolidy,

inhibitory sygnału proliferacyjnego

inhibitory sygnału proliferacyjnego

, hamują

, hamują

proliferację limfocytów i miocytów pod wpływem cytokin i

proliferację limfocytów i miocytów pod wpływem cytokin i

czynników wzrostu

czynników wzrostu

•

Siła działania immunosupresyjnego zbliżona do MMF

Siła działania immunosupresyjnego zbliżona do MMF

•

Synergizm z CsA i Takro

Synergizm z CsA i Takro

•

Stosować z połową dawki CsA i Takro

Stosować z połową dawki CsA i Takro

•

Rapa: 1x/dobę, Everolimus: 2x/dobę

Rapa: 1x/dobę, Everolimus: 2x/dobę

•

Monitorowanie leczenia: pomiar stężenie leku we krwi

Monitorowanie leczenia: pomiar stężenie leku we krwi

pełnej - C

pełnej - C

0,

0,

morfologia, lipidogram

morfologia, lipidogram

•

Rapa

Rapa

- T1/2 = 62h

- T1/2 = 62h





1x/dobę p.o., oznaczać stężenie po

1x/dobę p.o., oznaczać stężenie po

min. 7. dniach od zmiany dawki

min. 7. dniach od zmiany dawki

•

Everolimus

Everolimus

T1/2 = 26h

T1/2 = 26h





2x/dobę p.o., oznaczać stężenie

2x/dobę p.o., oznaczać stężenie

po min. 5. dniach od zmiany dawki

po min. 5. dniach od zmiany dawki

•

Metabolizm w wątrobie, jelicie (cytochrom P450 CYP3A4,

Metabolizm w wątrobie, jelicie (cytochrom P450 CYP3A4,

substrat dla gp)

substrat dla gp)





interakcje

interakcje

Inhibitory mTOR (PSI) - objawy

Inhibitory mTOR (PSI) - objawy

uboczne

uboczne

•

Hiperlipidemia

Hiperlipidemia

•

Mielotoksyczność: trombocytopenia, niedokrwistość,

Mielotoksyczność: trombocytopenia, niedokrwistość,

leukopenia

leukopenia

•

Chłonkotok

Chłonkotok

•

Nasilenie nefrotoksyczności CsA i Takro

Nasilenie nefrotoksyczności CsA i Takro

•

Upośledzenie gojenia ran

Upośledzenie gojenia ran

•

Owrzodzenia jamy ustnej, wysypki (idiosynkrazja)

Owrzodzenia jamy ustnej, wysypki (idiosynkrazja)

•

Mikroangiopatia zakrzepowa/zespół hemolityczno-

Mikroangiopatia zakrzepowa/zespół hemolityczno-

mocznicowy

mocznicowy

•

Przeciwwskazania: ciąża, uczulenie na makrolidy

Przeciwwskazania: ciąża, uczulenie na makrolidy

•

ALE: Chłoniaki i choroby limfoproliferacyjne - rzadziej niż

ALE: Chłoniaki i choroby limfoproliferacyjne - rzadziej niż

inne leki immunosupresyjne

inne leki immunosupresyjne

•

DZIAŁANIE PRZECIWNOWOTWOROWE

DZIAŁANIE PRZECIWNOWOTWOROWE

Zespół hemolityczno-mocznicowy

• po lekach: CsA, Takro, PSI (sirolimus,

everolimus)

• skąpoobjawowy
• mikroangiopatia zakrzepowa w biopsji
• leczenie:

– odstawienie leku – „winowajcy”
– immunosupresja: GS, MMF
– świeżo mrożone osocze, PF

Rodzaje przeciwciał

antyCD3

(monoklonalne)

antyCD25 (antyIL2R) - basiliximab

(chimeryczne monoklonalne)

antyCD25 (antyIL2R) - daclizumab

(humanizowane monoklonalne)

Globulina antytymocytarna - ATG

(poliklonalne)

Mysie

Ludzkie

Królicze, końskie

Punkty uchwytu immunosupresji

Adapted with permission from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany.

T-Cell

T-Cell

Activatio

Activatio

n

n

T-Cell

T-Cell

Proliferation

Proliferation

Signal 2:

Signal 2:

Costimulation

Costimulation

Signal 3:

Signal 3:

IL-2R

IL-2R

IL-15

IL-15

Resting

Resting

DC

DC

DC

DC

Maturation

Maturation

Daclizumab

Daclizumab

Basiliximab

Basiliximab

C

C

sA

sA

Tacrolimu

Tacrolimu

s

s

ATG

ATG

O

O

K

K

T3

T3

MMF

MMF

Signal 1:

Signal 1:

MHC/pept

MHC/pept

ides

ides

Recognition by TCR

Recognition by TCR

MHC

TCR

MMF

MMF

Steroids

Steroids

MMF

MMF

Sirolimus

Sirolimus

T-Cell

T-Cell

Growth

Growth

Factors

Factors

B7

CD40

CD28

CD40L

Sirolimus

Sirolimus

PODSTAWOWA RÓŻNICA W ZAKRESIE

ZASTOSOWANIA TERAPEUTYCZNEGO

P r o fi la k t y k a

o d r z u c a n ia

L e c z e n ie

o s t r e g o

o d r z u c a n ia

P o lik lo n a ln e a n t y - T

M o n o k lo n a ln e a n t y - T

p o c h o d z e n ia

z w ie r z ę c e g o

P r o fi la k t y k a

o d r z u c a n ia

M o n o k lo n a ln e

a n t y - I L 2 R

c h im e r y c z n e

h u m a n iz o w a n e

P r z e c iw c ia ła

a n t y - T

Globulina antytymocytarna - ATG

Zastosowanie:

•

profilaktyka ostrego odrzucania u

chorych wysokiego ryzyka

(immunizacja, kolejny przeszczep)

oraz w przypadku ATN (indukcja

1-14 dni)

•

leczenie ostrego odrzucania (7-14

dni)

Preferowany wlew do żyły

centralnej

Próba śródskórna
Premedykacja
Monitorowanie:

•

morfologia,

•

liczba limfocytów CD

3

(50/mm

3

)

Powikłania leczenia ATG

Zespół uwalniania cytokin
Odczyny alergiczne i uczuleniowe na białko pochodzenia

zwierzęcego:

• odczyny pyrogenne, dreszcze, bóle stawowe,
• choroba posurowicza
Supresja innych komórek
• małopłytkowość
• leukopenia-neutropenia
(częstość ok. 30%)

Zwiększona zachorowalność na CMV (ok. 30%)
Zwiększona skłonność do limfoproliferacji
Produkcja swoistych przeciwciał - ograniczona skuteczność po

ponownym podaniu leku (n.p. leczenie odrzucania u chorego
po indukcji), ryzyko choroby posurowiczej

OKT3 - monoklonalne przeciwciało

mysie

Zastosowanie:
• leczenie ostrego

odrzucania (10 dni)

• profilaktyka ostrego

odrzucania u chorych

wysokiego ryzyka

(4-10 dni)

Dawki: 1 - 5 -10 mg iv w

bolusie po premedykacji

Monitorowanie:
• morfologia
• liczba limfocytów CD3

(< 25/ mm

3

)

• obecność i miano

swoistych przeciwciał anty-

OKT3

OKT

3

- powikłania

Zespół uwolnienia cytokin, obrzęk płuc
Neurotoksyczność: aseptyczne zapalenie opon

mózgowo-rdzeniowych, encefalopatia

Odczyny alergiczne i uczuleniowe na białko

pochodzenia zwierzęcego:

• gorączka, dreszcze, bóle stawowe
• choroba posurowicza
Supresja innych poza limfocytami T komórek:
• leukopenia
Zwiększona zachorowalność na CMV (ponad 30%)
Zwiększona skłonność do limfoproliferacji
Produkcja swoistych przeciwciał (HAMA)- ograniczona

skuteczność po ponownym podaniu leku

(n.p.leczenie odrzucania u chorego po indukcji)

Przeciwciała anty-IL-2R (antyCD25)

Mysie

Mysie

Chimer

Chimer

a

a

BASILIXIMAB

BASILIXIMAB

Ludzkie

Ludzkie

Humanizowane

Humanizowane

DACLIZUMAB

DACLIZUMAB

ANTY-CD25 (daclizumab=Zenapax,

basiliximab=Simulect)

• Zastosowanie: profilaktyka odrzucania

(indukcja), mniejsza skuteczność niż ATG u

biorców wysokoimmunizowanych

• Brak skuteczności w leczeniu ostrego odrzucania
• Nie zapobiega ostremu odrzucaniu w razie

indukcji bez IK (np. w ATN)

• Tolerancja – dobra (bez zespołu uwolnienia

cytokin, rzadko reakcja alergiczna)

• Nie zwiększa ryzyka CMV
• Nie powoduje choroby posurowiczej
• Zwiększa ryzyko nowotworu
• Podanie drogą dożylną

BELATACEPT (LEA29Y)

Recombinant Fusion Protein

IgG1

LEA29Y

Cell Membrane

CTLA4 (CD152)

external

internal

A human trans-membrane protein

Fusion

protein

A human antibody

Cell Membrane

CTLA4 (CD152)

external

internal

A human trans-membrane protein

Belatacept (LEA29Y)

Belatacept (LEA29Y)

silnie i wybiórczo

silnie i wybiórczo

hamuje kostymulację i aktywację

hamuje kostymulację i aktywację

limfocytów T

limfocytów T

•

Brak

Brak

podziałów

podziałów

komórkowych

komórkowych

•

Brak syntezy

Brak syntezy

cytokin

cytokin

•

Anerg

Anerg

ia

ia

•

Apopto

Apopto

za

za

Monitorowanie leczenia

immunosupresyjnego

• CsA – w krwi pełnej

– C0 (through level) – bezpośrednio przed kolejną dawką, a 12h

po ostatniej

– C2 – po 2h od przyjęcia leku
– AUC

• Takro

- Co (krew pełna)

• MMF, MPS - morfologia, MPA (osocze)
• PSI (sirolimus, everolimus) – w krwi pełnej

– C0
– morfologia
– lipidogram

• Aza

- morfologia

• ATG

- morfologia, CD3+

• OKT3

- morfologia, CD3+, anty-OKT3

Profilaktyka odrzucania przeszczepu

Profilaktyka odrzucania przeszczepu

narządowego

narządowego

•

STANDARD

STANDARD

CsA (

CsA (

lub

lub

Takro) + MPA (

Takro) + MPA (

lub

lub

Aza lub PSI,

Aza lub PSI,

czyli inhibitor mTOR) + GS

czyli inhibitor mTOR) + GS

•

CHORZY WYSOKIEGO RYZYKA

CHORZY WYSOKIEGO RYZYKA

–

kolejny przeszczep

kolejny przeszczep

–

PRA > 50%

PRA > 50%

–

TP trzustki i nerki

TP trzustki i nerki

CsA (

CsA (

lub

lub

Takro) + MPA (

Takro) + MPA (

lub PSI

lub PSI

) + GS +

) + GS +

anty-CD25 (

anty-CD25 (

lub

lub

ATG

ATG

lub

lub

OKT3)

OKT3)

Leczenie ostrego

odrzucania

• Pulsy GS: methylprednizolon (MP)

250-1000mg i.v. 3-5 dni

• ATG (lub OKT3)

Wskazania:

ostre odrzucanie sterydooporne
ostre odrzucanie naczyniowe

KOLEJNE EPIZODY ODRZUCANIA i

STERYDOOPRNE ODRZUCANIE:
CsA  Takro
Aza  MPA (MMF lub MPS)

Leczenie ostrego humoralnego

odrzucania przeszczepionej nerki

(terapia niestandardowa)

• Pulsy GS + Takro + MMF
• Plazmaferezy (PF)
• CMVIg po każdej PF
• anty-CD20 - rituximab (375 mg/m2/tyg

do poprawy czynności przeszczepu –
maksymalnie 4 dawki)

Ostre odrzucanie nerki w trakcie

Ostre odrzucanie nerki w trakcie

różnych protokołów

różnych protokołów

immunosupresyjnych (6mies.)

immunosupresyjnych (6mies.)

CsA + Aza + Pred

CsA + Aza + Pred

40-45%

40-45%

CsA + MMF + Pred, monitorowanie

CsA + MMF + Pred, monitorowanie

C0

C0

20%

20%

CsA + MMF + Pred, monitorowanie

CsA + MMF + Pred, monitorowanie

C2

C2

11 %

11 %

Takro + MMF 1,0g + Pred

Takro + MMF 1,0g + Pred

17%

17%

Takro + MMF 2,0g + Pred

Takro + MMF 2,0g + Pred

8%

8%

CsA + MMF + Pred + anty-CD25

CsA + MMF + Pred + anty-CD25

12-15%

12-15%

Takro + MMF + Pred + anty-CD25

Takro + MMF + Pred + anty-CD25

3%

3%

Takro (lub CsA) + Rapa + Pred

Takro (lub CsA) + Rapa + Pred

11-25%

11-25%

Bez IK

Bez IK

: MMF + Pred + anty-CD25

: MMF + Pred + anty-CD25

48%

48%

Bez IK:

Bez IK:

Rapa + MMF + Pred

Rapa + MMF + Pred

35- 40%

35- 40%

Bez GS

Bez GS

: Takro + MMF + anty-CD25

: Takro + MMF + anty-CD25

15%

15%

Powikłania leczenia

Powikłania leczenia

immunosupresyjnego

immunosupresyjnego

Lek nadciśnienie hiperlipidemia

cukrzyca

Neoral

++ ++ ++

Takrolimus

+

+

++

GS

++ ++ +++

Sirolimus (Rapa)

-

+++ -

MPA (MMF, MPS) -

-

-

Leukopenia, trombocytopenia,

niedokrwistość jako objawy

niepożądane

• MMF (CellCept), MPS (Myfortic)
• Aza
• PSI: sirolimus, everolimus
• ATG
• OKT3 – tylko leukopenia

POWIKŁANIA LECZENIA

IMMUNOSUPRESYJNEGO

•

Nefrotoksyczność

Nefrotoksyczność

•

Zakażenia

Zakażenia

•

Choroba limfoproliferacyjna, nowotwory

Choroba limfoproliferacyjna, nowotwory

•

Sercowo-naczyniowe: NT, miażdżyca

Sercowo-naczyniowe: NT, miażdżyca

•

Cukrzyca

Cukrzyca

•

Hiperlipidemia

Hiperlipidemia

•

Dna moczanowa, hiperuricemia

Dna moczanowa, hiperuricemia

•

Kostne

Kostne

•

Neurologiczne

Neurologiczne

•

Mielosupresja

Mielosupresja

•

Przewlekła nefropatia przeszczepu,

Przewlekła nefropatia przeszczepu,

waskulopatia

waskulopatia

Mechanizm działania leków

immunosupresyjnych

Adapted with permission from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany.

T-Cell Activation

T-Cell Activation

T-Cell

T-Cell

Proliferation

Proliferation

Signal 2:

Signal 2:

Costimulation

Costimulation

Signal

Signal

3:

3:

IL-2R

IL-2R

IL-15

IL-15

Resting

Resting

DC

DC

DC

DC

Maturation

Maturation

Daclizumab

Daclizumab

Basiliximab

Basiliximab

C

C

sA

sA

Tacrolimu

Tacrolimu

s

s

ATG

ATG

O

O

K

K

T3

T3

MMF

MMF

MPS

MPS

A

A

za

za

Signal 1:

Signal 1:

MHC/pept

MHC/pept

ides

ides

Recognition by TCR

Recognition by TCR

MHC

TCR

MMF

MMF

, MPS

, MPS

Steroids

Steroids

MMF

MMF

,

,

MPS

MPS

Sirolimus

Sirolimus

Belatace

Belatace

pt

pt

T-Cell

T-Cell

Growth

Growth

Factors

Factors

B7

CD40

CD28

CD40L

Sirolimus

Sirolimus