437. Obraz makroskopowy i mikroskopowy narządów w przebiegu cukrzcy - Robins str. 746

Ważne zmiany morfo są związane z jej późnymi powikłaniami układowymi, bo prowadzą do zachorowalności i śmiertelności. U większości chorych po 10 - 15 latach zmiany w: tętnicach (miażdżyca), błonach podstawnych naczyń (mikroangiopatie), nerkach (nefropatia c.), siatkówce (retinopatie), nerwach (neuropatie)

Trzustka - zmiany częściej w cukrzycy t. 1 niż t. 2

• zmniejszenie liczby i wielkości wysp - małe, niepozorne, trudne do znalezienia. W cukrzycy t.2 utrata komórek beta wyst. później i nie przekracza 50%

• naciek wysp przez leukocyty (insulitis) - głównie LiT, w cukrzycy 1A. Można stwierdzić przy klinicznym ujawnieniu schodzenia, ale prawdopodobnie występuje już wcześniej. Rozmieszczenie nacieku zapalnego może być niejednorodne. Możliwy również naciek z eozynofili, szczególnie w cukrzycy u niemowląt, które nie przeżyły okresu poporodowego

• utrata ziarnistości komórek beta (w elektronowym) - odzwierciedla to zmniejszone magazynowanie insuliny; częściej u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą 1A

• zastępowanie wysp amyloidem - w cukrzycy t.2 (długotrwałej) - złogi bezpostaciowej różowej substancji; najpierw w obrębie i wokół naczyń kapilarnych i pomiędzy komórkami potem wyspy praktycznie zatarte; możliwe włóknienie. Amyloid jest częściowo zbudowany z amyliny z kom. beta. Zmiany takie są jednak również u ludzi starszych - niediabetyków.

• Wzrost liczby i wielkości wysp - charakterystyczny dla niecukrzycowych noworodków matek z cukrzycą - prawdopodobnie jako odpowiedź na hiperglikemię u matki.

Układ naczyniowy - dotyczy wszystkich kalibrów naczyń

• aorta i tętnice duże i średnie - przyspieszona i nasilona miażdżyca

• zawał mięśnia sercowego spowodowany miażdżycą tętnic wieńcowych - najczęstsza przyczyna śmierci w cukrzycy. Charakterystyczne, że tak samo często u kobiet i mężczyzn

• zgorzel kończyn dolnych - 100x częściej u cukrzyków niż w populacji

• może też dotyczyć dużych tętnic nerkowych

Mikroangiopatia cukrzycowa

• normalnie jednorodna warstwa materiału pozakomórkowego oddziela komórki miąższowe i komórki nabłonka od otaczającej tkanki łącznej podścieliska

• rozlane pogrubienie błon podstawnych - najważniejsze we włośniczkach skory, mięśni szkieletowych, siatkówki, kłębuszków nerkowych i rdzenia nerki, ale też w nienaczyniowych lokalizacjach takich jak: kanaliki nerkowe, torebka Bowmana, nerwy obwodowe i łożysko. Pomimo zwiększenia grubości błony podstawnej włośniczek mają one większą przepuszczalność dla białek osocza niż zdrowe

• stanowią podstawę rozwoju nefropatii i niektórych form neuropatii

Nefropatia cukrzycowa - niewydolność jest drugą przyczyną śmierci w cukrzycy

Trzy typy zmian:

1. zmiany kłębuszkowe

2. zmiany w naczyniach nerkowych (gł. miażdżyca tętniczek)

3. odmiedniczkowe zapalenie nerek (w tym martwicze zapalenie brodawek nerkowych)

Ad1.

• pogrubienie błony podstawnej włośniczek kłębuszków na całej długości

• rozlane stwardnienie kłębuszków nerkowych - rozlane zwiększenie mezangialnej macierzy + proliferacja komórek mezangialnych; zawsze towarzyszy temu pogrubienie błony podstawnej - wraz z nasileniem stwardnienia kłębuszków pojawiają się objawy zespołu nerczycowego - białkomocz, hipoalbuminemia, obrzęki

• guzkowe stwardnienie kłębuszków nerkowych - tworzenie kulistych warstwowych depozytów macierzy wewnątrz mezangialnego rdzenia zrazika, powstają raczej na obwodzie kłębuszka - spychają pętle włośniczek kłębuszkowych na obwód - tworzą halo wokół guzka - zespół Kimmelstiela - Wilsona. Guzkowe stwardnienie występuje nieregularnie, złogi są PAS+, zawierają lipidy, mukopolisacharydy, włókienka i włókna kolagenowe; zaawansowana postać stwardnienia związana jest z niedokrwieniem kanalików i zwłóknieniem śródmiąższowym; pacjenci z niekontrolowanym cukromoczem mogą absorbować glukozę i przechowywać ją jako glikogen w nabłonku kanalików

Ad2.

• szkliste stwardnienie atakuje nie tylko tętniczki doprowadzające ale i odprowadzające - takie coś praktycznie nie występuje u osób bez cukrzycy

Ad3.

• ostre lub przewlekłe zapalenie, zwykle zaczyna się w tkance śródmiąższowej a potem rozprzestrzenia się na kanaliki a nawet kłębuszki. Może też wystąpić u osób bez cukrzycy ale u cukrzyków występuje częściej

• martwica brodawek nerkowych (necrotizig papillitis) znacznie częściej u cukrzyków niż u zdrowych (rozdz. 14), co wynika z mikroangiopatii i zwiększonej wrażliwości na infekcje bakteryjne

Zmiany stwardnieniowe kłębuszków niszczą fkcje nerek co może prowadzić do śmierci

Powikłania oczne - retinopatia, zaćma lub jaskra

• retinopatia jest najczęstsza i obejmuje konstelację zmian diagnostycznych dla cukrzycy i przyjmuje dwie formy - nieproliferacyjna (prosta) i proliferacyjna

• nieproliferacyjna - wewnątrzsiatkówkowe lub okołosiatkówkowe krwotoki, wysięk siatkówkowy, mikrotętniaki, poszerzenie żył, obrzęk i pogrubienie włośniczek siatkówki (mikroangiopatia)

• Wysięki są „miękkie” (mikropeknięcia) lub „twarde” (złogi surowiczych białek i tłuszczów)

• mikroangiopatie - rozproszone, drobne poszerzenia włośniczek naczyniówki siatkówki

• poszerzenie - punktowe osłabienie wynikające z utraty perycytów

• obrzęk siatkówki związany ze zwiększoną przepuszczalnością naczyń włosowatych

• podłożem tych wszystkich zmian są mikroangiopatie

• retinopatie proliferacyjne - tworzenie nowych naczyń i włóknienie - mogą prowadzić nawet do ślepoty - zwłaszcza gdy obejmują plamkę

• krwotoki do ciała szklistego związane z pęknięciem nowo utworzonych naczyń włosowatych - masy krwotoczne mogą wypychać siatkówkę - odklejanie siatkówki

Neuropatia cukrzycowa - dotyczy ośrodkowego i obwodowego UN

• najczęściej obwodowa, symetryczna neuropatia kończyn dolnych w zakresie unerwienia czuciowego i ruchowego

• autonomiczna neuropatia - zaburzenia fkcji jelit, pęcherza moczowego a niekiedy fkcji seksualnych oraz mononeuropatię cukrzycową (opadanie stopy, nadgarstka lub izolowane porażenie nc

• mogą być spowodowane przez mikroangiopatie i zwiększoną przepuszczalność naczyń włosowatych lub przez bezpośrednie uszkodzenie aksonów w następstwie zmian w metabolizmie sorbitolu

• istnieje predyspozycja do zawałów mózgowo - naczyniowych i krwotoków mózgowych

• zmiany możliwe również w obrębie rdzenia kręgowego

• żadne neuropatie nie są charakterystyczne dla cukrzycy

438. Ostre zapalenie trzustki - Robins str. 732

Morfologia - obraz wynika z działania aktywowanych enzymów trzustki uwolnionych do jej miąższu. Cztery podstawowe objawy:

• proteolityczne uszkodzenie miąższu trzustki

• martwica naczyń krwionośnych z krwotokiem śródmiąższowym

• martwica tłuszczu spowodowana przez enzymy lipolityczne

• ostra reakcja zapalna

Ogniska martwicy tłuszczowej są najbardziej charakterystyczne i występują w zrębowym i wokółtrzustkowym tłuszczu oraz w złogach tłuszczu wew. jamy brzusznej (sieć, krezka jelita), a nawet na zewnątrz jamy brzusznej (tkanka podskórna). Zwakuolizowane komórki tłuszczowe są ograniczone do cieni błon komórkowych wypełnionych różowym, ziarnistym, nieprzejrzystym osadem pochodzącym z hydrolizy tłuszczu. Uwalniane kwasy tłuszczowe tworzą nierozpuszczalne sole odkładające się w miejscu wiązania - na zdjęciu radiologicznym widoczne jako zwapnienia (zasadochłonne w hispat)

Ostre krwotoczne zapalenie trzustki (najcięższa postać) - makroskopowo obecność niebiesko-czarnych obszarów krwotocznych na przemian z szarobiałymi obszarami rozmiękania naczyniowego, z ogniskami zółtobiałej, kredowej martwicy tłuszczowej.

W większości przypadków w jamie otrzewnej jest surowiczy, mętny, zabarwiony na brązowo płyn z kulkami tłuszczu - może on zostać wtórnie zakażony prowadząc do ropnego zapalenia otrzewnej

Torbiel rzekoma trzustki - częste następstwo - upłynnione obszary martwiczej tkanki trzustki zostają obudowane przez tkankę łączną włóknistą - tworzy się przestrzeń torbielowata bez nabłonkowej wyściółki. Powiększa się wypełniając wydzielinami trzustkowymi.

Etiologia:

Cztery główne grupy czynników etiologicznych:

1. Metaboliczne
   - alkohol
   - hiperlipoproteinemia
   - hiperkalcemia
   - leki (diuretyki tiazydowe)
   - genetyczne

2. Mechaniczne
   - kamienie żółciowe
   - uszkodzenia urazowe
   - uszkodzenia okołooperacyjne

3. Naczyniowe
   - wstrząs
   - zmiany miażdżycowo zatorowe

- polyarteritis nodosa

4. Infekcje
   - świnka
   - wirus coxsackie
   - mycoplasma pneumonie

Alkohol + kamienie odpowiadają za 80% przypadków

Patogeneza:

• Samotrawienie miąższu trzustki przez nieodpowiednio aktywowane enzymy oraz uszkadzająca odpowiedź komórkowa, przy udziale prozapalnych cytokin.

• Normalnie proenzymy trzustkowe są magazynowane w ziarnach zymogenu i aktywowane dopiero w dwunastnicy, a w OZT aktywacja i wydostawanie z ziaren zymogenu zachodzi już w komórkach pęcherzykowych.

• Dochodzi do dezintegracji komórek pęcherzykowych i tkanki tłuszczowej w obrębie i wokół trzustki, przy okazji uszkadzane są włókna elastyczne naczyń krwionośnych prowadząc do ich przeciekania

• Aktywowana trypsyna aktywuje:

• prekalikreinę w klaikreinę → aktywacja systemu kinin

• czynnik Hagemana → aktywacja układu krzepnięcia i dopełniacza → zakrzepica małych naczyń

• zniszczona komórka pęcherzykowa wydziela silne cytokiny → przyciąganie neutrofili i makrofagów → wydzielają one cytokiny: TNF, IL-1, NO i PAF → zwiększenie lokalnej i układowej odpowiedzi zapalnej

• mechanizmy niewłaściwej aktywacji trypsynogenu (prawdopodobne):

• autoaktywacja wew. ziaren zymogenu (sprzyja jej niskie pH i podwyższone stężenie wewkomórkowego wapnia)

• aktywacja przez katepsynę G w lizosomach (lizosomy przypadkowo celują w zymogen)

• dwie główne sytuacje w których występuje OZT:

• zatkanie przewodów trzustkowych (stopień uszkodzenia trzustki jest proporcjonalny do stopnia zatkania brodawki przez zaklinowany kamień żółciowy)

• bezpośrednie uszkodzenie komórek pęcherzykowych

Cechy kliniczne:

• ból brzucha - w nadbrzuszu z promieniowaniem do tyłu

• wstrząs - spowodowany krwotokiem trzustkowym i uwalnianiem czynników rozszerzających naczynia (bradykinina, prostaglandyny)

• wzrost poziomu amylazy (wzrasta w pierwszych 12h po czym do 48-72h normalizuje się, lipaza normalizuje się do 7-10 dni dłużej - mierzone razem są wysoko czułymi i specyficznymi wskaźnikami OZT

• hipokalcemia, żółtaczka, hiperglikemia, glikozuria (u ponad połowy pacjentów)

• w ciężkim OZT śmiertelność 20-40% (wstrząs, wtórna posocznica brzuszna, zespół ostrego wyczerpania oddechowego)

439. Przewlekłe zapalenie trzustki - Robins str. 735

Powtarzające się nawroty nieznacznego lub umiarkowanego procesu zapalnego trzustki z postępującą utratą jej miąższu i zastępowaniem go tkanką włóknistą.

• najczęściej dotyczy mężczyzn w średnim wieku, zwłaszcza alkoholików (mniejsze znaczenie chorób dróg żółciowych, prawie połowa pacjentów nie ma oczywistych czynników predysponujących, w związku z czym postać ta określana jest mianem idiopatycznego zapalenia trzustki

• patogeneza niejasna, różnica między patogenezą OZT zatarta, ale: nadmierne wydzielanie białek z komórek pęcherzyków, brak wzrostu ilości płynu sekrecyjnego → wytrącanie czopów wewnątrzprzewodowych. Czopy są obecne u wszystkich z PZT ale u alkoholików są szczególnie duże - tworzą kamienie zawierające strąty węglanu wapnia. Jest to spowodowane zmniejszoną sekrecją litostatyny u alkoholików → zaostrza się zatykanie małych przewodów i następuje atrofia wysychajcych płacików trzustkowych

• 1/3 pacjentów z PZT ma mutację genu CFTR, który pośredniczy w wydzielaniu bogatego w dwuwęglany zasadowego soku trzustkowego. Mutacja ta prowadzi do zmniejszenia ilości płynu wew. światła przewodów, obniżonego poziomu dwuwęglanów i obniżenia pH - przez to wydzielina zwiększa lepkość i ma tendencję do zatykania przewodów

Morfologia:

• gęstowłóknisty narząd z rozległą atrofią gruczołów wewnątrzwydzielniczych,

• wyspy czasem są oszczędzone

• zwykle przewlekły naciek zapalny wokół zrazików i przewodów

• zatykanie przewodów przez czopy białkowe różnej wielkości

• makroskopowo gruczoł twardy, ze skrajnie poszerzonymi przewodami i widocznymi zwapniałymi zrostami

• możliwe pseudotorbiele tak wewnątrz jak i na zewnątrz trzustki

Cechy kliniczne

• ataki średnio ciężkich bólów brzucha, nawracające ataki łagodnego bólu lub jako stały ból brzucha i pleców

• może być bezobjawowa aż do powstania niewydolności trzustki i cukrzycy

• w czasie ataku bólu brzuch może nastąpić delikatny wzrost lipazy i amylazy

• wizualizacja zwapnień w RTG i TK, USG

• niewłaściwa odp. Trzustkowych enzymów na stymulatory takie jak sekretyna i cholecystokinina

440. Rak trzustki - Robins str. 736

Dotyczy raka wywodzącego się z części zewnątrzwydzielniczej trzustki. Etiologia jest niejasna, ale prawdopodobny jest związek z nadużywaniem alkoholu. Z kolei u osób z wrodzonym zapaleniem trzustki ryzyko raka jest 40x większe niż ryzyko populacyjne. Szczyt występowania 60-80 rż.

W genach związanych z nowotworem stwierdzane są liczne mutacje:

• najczęściej dotyczą genu K-RAS i genu supresorowego nowotworu CDKN2A - w 90% przypadków ('molekularny odcisk palców raka trz.”)

• TP53 - w >50%

• DPC4 (deleted in pancreatic cancer 4) - brak go w 50%

• ERBB2 - amplifikowany w ponad 50%

• BRCA2 i MLH1 rzadziej

Morfologia:

• 60-70% z głowy, 5-10% z trzonu, 10-15% z ogona, w ok. 20% jest rozprzestrzeniony

• najczęściej gruczolaki wywodzące się z nabłonka przewodów, mogą wydzielać śluz, cechują się obfitym włóknistym zrębem

• we wczesnych stadiach nacieka otoczenie a w konsekwencji rozprzestrzenia się na otaczające struktury

• raki zlokalizowane w głowie trzustki mogą naciekać na brodawkę Vatera blokując spływ żółci (może dojść do rozdęcia dróg żółciowych, owrzodzenie guza może naciekać śluzówkę dwunastnicy

• raki trzonu i ogona dłużej pozostają klinicznie nieme i w związku z tym mogą osiągać duże rozmiary i „rozsiewać” nim zostaną zdiagnozowane

• rozprzestrzenianie do: przestrzeni zaotrzewnowej - naciekanie nerwów, śledziony, nadnercza, kręgosłup, poprzecznicę, żołądek. Częste zajęcie węzłów okołotrzustkowych, żołądkowych, krezkowych, sieciowych i we wnęce wątroby. Wątroba zwykle zawiera przerzuty. Odległe przerzuty w płucach i kościach.

• Mikroskopowo: mniej lub bardziej wykształcone struktury gruczołowe wyścielone nabłonkiem anaplastycznym, cylindrycznym lub sześciennym, wydzielina śluzowa lub nieśluzowa, inwazja nerwów jest prawie zawsze stwierdzana w guzach rozprzestrzeniających się do otaczających tkanek.

Klinicznie:

• zwykle pierwszym objawem jest ból, ale wtedy najczęściej nie ma już możliwości leczenia

• żółtaczka mechaniczna (zw. z rakiem głowy)

• objaw Trousseau - wędrujące zakrzepowe zapalenie żył stwierdzane zwłaszcza w raku trzonu i ogona (nie patognomoniczny)

• CEA i CA19-9 są podwyższone ale nie są specyficzne

• USG, TK z biopsją przezskórną - pomagają potwierdzić u pacjentów z obecnymi objawami

441. Nowotwory komórek wysp trzustkowych - Robins str. 752

• rzadko w porównaniu z npl części zewnątrzwydzielniczej

• są otoczone tkanką trzustki lub bezpośrednio do niej przylegają

• wyglądem przypominają rakowiaki

• mają skłonność do wydzielania hormonów trzustkowych, ale niektóre są hormonalnie nieczynne

Insulinoma:

• mogą powodować hipoglikemię (po wysiłku, głodzeniu)

• objawy neuropsychiatryczne - nadmierna nerwowość, dezorientacja, niekiedy otępienie

Morfologia:

• zazwyczaj guzy łagodne, zazwyczaj pojedyncze, choć zdarzają się mnogie lub ektopowe w stosunku do trzustki

• formy złośliwe stanowią około 10% przypadków (lokalizacja w trzustce + przerzuty)

• zwykle małe (<2cm), otorebkowane, blade do czerwono-brązowych, w dowolnym miejscu trzustki

• wyglądają podobnie do dużych wysp - regularne pasma, normalne ułożenie komórek

Różnicowanie:

• wrażliwość na insulinę,

• rozlane choroby wątroby

• wrodzona glikogenoza

• wydzielanie IGF-2 przez pozaotrzewnowe włókniaki i włókniakomięsaki

• samowstrzykiwanie insuliny

Zespół Zollingera-Ellisona (Gastrinoma)

• guzy wydzielające gastrynę z równym prawdopodobieństwem mogą powstawać w 12nicy, tkankach okołotrzustkowych i trzustce

• wrzody u 90-95% pacjentów, wrzody dwunastnicy do wrzodów żołądka jak 6:1

Morfologia:

• miejscowa inwazja i zwykle już w chwili poznania stwierdza się przerzuty

• zazwyczaj histologicznie wyglądają na łagodne i rzadko wykazują wyraźne cechy anaplazji

• postać mnoga wchodzi czasem w skład MEN1

Klinicznie:

• powstają wrzody, mogą być w nietypowej lokalizacji (np. jelito cienkie)

• mniejsza podatność wrzodów na leczenie

• 50% ma biegunki a u 30% jest to główny objaw

Leczenie:

• kontrola wydzielania kwasu żołądkowego + wycięcie npl

• przerzuty do wątroby wyraźnie skracają czas przeżycia

Do nowotworów komórek wysp zalicza się również zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej opisany w rozdz. 20

---