578. Pierwotne niedobory immunologiczne - choroba Brutona, izolowany niedobór IgA

To stany rzadkie, większość uwarunkowana genetycznie i dotyczy zarówno swoistych jak i nieswoistych mechanizmów obronnych. Zaburzenia dot. LiT i LiB przenikają się nawzajem w związku z czym trudne jest odróżnienie ich od siebie

Agammaglobulinemia związana z chromosomem X: choroba Brutona

• niemożność różnicowania Li pre-B w LiB co prowadzi do braku immunoglobulin we krwi

• normalnie najpierw produkowane są łańcuchy ciężkie a potem lekkie, ale w ch. Brutona wskutek mutacji kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) łańcuchy lekkie nie są produkowane

• BTK znajduje się na chromosomie X więc ch. Brutona występuje gł. u mężczyzn

Cechy charakterystyczne:

• brak lub zmniejszenie liczby LiB w krążeniu oraz spadek stężenia wszystkich klas Ig we krwi, nieprawidłowa liczba Li pre-B w szpiku

• niedorozwój lub pierwotne centra rozrodcze w obwodowych tkankach limfatycznych - węzłach chłonnych, kępkach Peyera, wyrostku robaczkowym, migdałki

• brak komórek plazmatycznych

• prawidłowa odp. Zależna od LiT

Ujawnia się około 6 m.ż gdy zanikają matczyne Ig. Nawracające zakażenia bakteryjne gardła, zapalenie zatok, ucha środkowego, oskrzeli i płuc. Występuje również zwiększona podatność na niektóre zakażenia wirusowe (zwł. enterowirusy) i pasożytnicze (Giardia lamblia). Skuteczna jest dożylna terapia immunoglobulinami zastępczymi.

Odporność związana z LiT jest prawidłowa. U 20% chorych z ch. Brutona występują choroby autoimmunizacyjne - SLE, zap. skórno-mięśniowe.

Izolowany niedobór IgA

• najczęstszy pierwotny niedobór immunologiczny, dotyczy 1/700 białych.

• IgA jest główną immunoglobuliną błon śluzowych - obrona ukł. Pokarmowego i oddechowego

• przy braku IgA nawracające zapalenia zatok, płuc i biegunki

• znaczny związek z chorobami autoimmunizacyjnymi

• prawdopodobną przyczyną jest zablokowanie końcowego różnicowania LiB w komórki plazmatyczne

• IgM i IgG są obecne w prawidłowych lub podwyższonych stężeniach

579. Zespół nadprodukcji IgM - Robins str. 162

• prawidłowo w czasie odpowiedzi przeciw białkowemu antygenowi immunoglobuliny są produkowane w następującej kolejności - IgM, IgD, IgG, IgA, IgE - zmiana izotypowa

• do przełączania izotypów konieczne jest połączenie CD40 na LiB z CD40L na LiT - mutacje w ich obrębie prowadzą do zespołu nadprodukcji IgM

• u chorych wytwarzanie IgM jest prawidłowe ale nie ma zdolności produkowania innych izotypów - IgG, IgA, IgE - u podstaw tego leży niezdolność LiT do indukowania przełączania klasy lub izotypu produkowanych przeciwciał - w 70% przypadków jest to związane z chromosomem X

• objawy: mężczyźni z wariantem związanym z chr. X mają nawracające zakażenia ropne (ndb. IgG); wrażliwość na Pneumocystis Carini (bo związana z odpowiedzią typu późnego)

• wiele IgM może reagować z elementami krwi - autoimunizacyjna niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia, neutropenia

• u starszych może wystąpić niekontrolowana nadprodukcja wytwarzających IgM kom. plazmatycznych

580. Zespół Wiskotta-Aldricha - Robins str. 163

• dziedziczony recesywnie związany z chr. X - geny kodujące białko, które łączy wewnątrzkomórkowe sygnały ze szkieletem komórkowym

• dochodzi do nieprawidłowej modulacji morfologicznej komórek lub nieprawidłowego kierowania leukocytów o obwodowych tkanek limfoidalnych

• trombocytopenia, wypryski, znaczna podatność na nawracające zakażenia - kończy się szybką śmiercią

• jedynym leczeniem jest przeszczep szpiku kostnego

• grasica początkowo prawidłowa, ale występuje zależna od wieku utrata LiT w węzłach chłonnych i krwi obwodowej oraz równoległa utrata odporności komórkowej

• niemożność skutecznej produkcji przeciwciał przeciw antygenom polisacharydowym - wrażliwość na otorebkowane bakterie ropotwórcze

• skłonność do rozwoju złośliwych chłoniaków

581. Wtórne niedobory immunologiczne - Robins str. 164

Występują u:

• niedożywionych

• z zakażeniami, nowotworami

• chorobami nerek lub sarkoidozą

• u osób poddanych chemioterapii lub radioterapii ze względu na npl

• leczonych z powodu choroby autoimmunizacyjnej

Mogą być spowodowane utratą immunoglobulin (przy proteinurii), niewystarczająca produkcja przeciwciał (w niedożywieniu), utrata limfocytów (leki, zakażenie). Są znacznie częstsze niż pierwotne niedobory odporności. Należy do nich również AIDS

582. AIDS - epidemiologia, drogi szerzenia zakażenia, etiologia, przebieg kliniczny

Epidemiologia:

• na AIDS zmarło w przybliżeniu 22mln ludzi (w 2000 roku 3mln)

• w przybliżeniu 35mln na świecie jest zakażonych HIV (1,4 mln dzieci, 17mln kobiet)

• 95% zakażeń HIV dotyczy krajów rozwijających się

• najwięcej jest w Afryce ale największa tendencja wzrostowa dotyczy Azji SE

• od 1995 występuje spadek śmiertelności

Grupy zakażonych:

• geje - 46% wszystkich przypadków, ale maleje

• narkomani dożylni, bez kontaktów homoseksualnych

• biorcy krwi - 1%

• kontakty heteroseksualne z osobami innych grup wysokiego ryzyka

• dzieci w większości są zakażane przez matkę

• chorzy na hemofilię, którzy przyjmowali duże dawki czynnika VII lub IX (przed1985r...)

Drogi szerzenia zakażenia:

1. kontakty seksualne

2. wszczepienie pozajelitowe

3. pasaż wirusa od zakażonej matki do noworodka

Ad.1 stanowi 75% przyczyn

• wirus obecny jest w nasieniu zarówno pozakomórkowo jak i w jednojądrzastych komórkach zapalenia

• wnika do ciała odbiorcy przez otarcia, zadraśnięcia

• transmisja bezpośrednio przez wniknięcie wirusa do krwi lub przez wychwycenie go przez komórki dendrytyczne śluzówki

• transmisji drogą płciową sprzyja współwystępowanie innych chorób przenoszonych drogą płciową (kiła, wrzód miękki, herpes) lub zakażeń gonokokami i chlamydiami

• zakażenie mężczyzny od kobiety występuje 8krotie rzadziej niż na odwrót

Ad.2 nuda

Ad.3 trzy drogi:

• wewnątrzmaciczna,

• śródporodowa,

• z mlekiem

Dwie pierwsze drogi są najczęstsze

Etiologia:

• HIV - ludzki retrowirus należący do rodziny lentiwirusów

• izolowano dwie różne postaci HIV - HIV1 (częściej USA, Europa, Afryka Centralna) i HIV2 (Afryka zachodnia)

• najłatwiej oznaczalny ag HIV1 to p24(główne białko kapsydu) - oznacza się go w badaniach przesiewowych

Cechy kliniczne:

• opisano trzy fazy zakażenia HIV:

1. wczesna faza ostra

2. faza środkowa, przewlekła

3. faza końcowa, kryzysu

ad 1

• klinicznie jest to samoustępująca choroba - u 50-70% dorosłych w 3-6 tyg. po zakażeniu

• nieswoiste bóle mięśniowe, gorączka, rumień,

• czasem aseptyczne zapalenie opon mózgowych

• szerokie zajęcie obwodowej tkanki limfatycznej z zmniejszeniem Li CD4+

ad 2

• stadium względnego powstrzymania wirusa

• układ odporności raczej nienaruszony, ale zachodzi namnażanie HIV

• może nie być objawów, a u niektórych jest przetrwała limfadenopatia

• u części pleśniawki (Candida), półpasiec

• u schyłku tej fazy początek dekompensacji ukł. Odpornościowego objawia się przetrwałą limfadenopatią z gorączką, rumieniem i osłabieniem

ad 3

• katastrofalne załamanie obrony gospodarza, znaczny wzrost wiremii

• gorączka trwająca ponad miesiąc, osłabienie, utrata mc., biegunka

• rozwój poważnych zakażeń oportunistycznych, wtórne nowotwory i\lub objawy neurologiczne (wskazujące na AIDS),

• zaburzenia czynności immunologicznych: limfopenia, obniżenie czynności LiT in vivo i in vitro, poliklonalna aktywacja LiB, zaburzona czynność monocytów i makrofagów

U większości chorych AIDS rozwija się w ciągu 7-10 lat od zakażenia HIV, ale istnieją postacie:

• szybko postępujące (rapid progressors) - 2-3lata

• bez postępu choroby przez długi czas (long-term nonprogressors) >10lat

583. AIDS - zakażenia oportunistyczne, nowotwory i morfologia zmian w OUN - Robins str. 174

Zakażenia oportunistyczne:

• odpowiadają za ok. 80% zgonów u chorych na AIDS

• zapalenie płuc Pneumocystis Carinii - najczęstsze, ryzyko zakażenia wzrasta gdy liczba CD4+ spada poniżej 200komórek/mikrolitr

• inne: drożdżyca błon śluzowych, rozsiane zakażenie CMV (jelit, siatkówki), ciężkie zakażenia z owrzodzeniami w jamie ustnej i okolicy okołoodbytniczej wywołane przez H.simplex, rozsiane zakażenia Mycobacterium tuberculosis i atypowymi bakteriami

• najczęstszym wtórnym zakażeniem OUN jest toksplazmoza

• przewlekła biegunka - Cryptosporidium, Isospora belli, Salmonella, Shigella,

• chorzy na AIDS są wrażliwi na S.Pneumoniae, H. Influenzae

Nowotwory:

• mięsak Kaposiego

• npl naczyń, rzadko w ogólnej populacji

• najczęściej u homo i biseksualnych mężczyzn (wskazuje to na czynnik przenoszony drogą płciową)

• wieloogniskowe, o agresywnym przebiegu (w przeciwieństwie do wystęujących u niezakażonych HIV)

• w skórze, błonach śluzowych, płucach, przewodzie pokarmowym, węzłach chłonnych,

• mikro: komórki wrzecionowate o cechach kom mięśniowych gładkich i śródbłonkowych oraz komórki podobne do mezenchymalnych mogące tworzyć kanały naczyniowe

• chłoniaki nieziarnicze

• bardzo złośliwe

• najczęściej występują u chorych z znacznym niedoborem odporności

• zajmują wiele pozawęzłowych narządów, najczęściej mózg (pierwotny chłoniak mózgu wskazuje na AIDS)

• złośliwy przebieg kliniczny

• mikro: postać rozlanych chłoniaków wielkokomórkowych

• rozwijają się przede wszystkim z LiB, w 30-40% powiązane z EBV

• rzadziej występującym chłoniakiem est chłoniak jam ciała - związany z zakażeniem KSHV - rozwija się wyłącznie w jamach ciała w postaci wysięku w opłucnej, otrzewnej, worku otrzewnowym

• rak szyjki macicy

• występuje częściej u chorych z AIDS niż w populacji ogólnej, bo u chorych na AIDS częstsze jest zakażenie HPV i niedobór odporności

Zajęcie OUN

• zmiany neurologiczne mogą być jednymi z najwcześniejszych objawów zakażenia HIV

• zapalenie mózgu wywołane przez HIV - wirus HIV jest zdolny do bezpośredniego wywoływania choroby zarówno w OUN jak i w obwodowym UN,

• zmiany morfo najlepiej widoczne w istocie białej i jądrach podstawnych - różnego stopnia zblednięcie mieliny, obecność makrofagów i skąpego okołonaczyniowego nacieku zapalnego z kom. jednojądrowych

• widoczne guzki mikroglejowe i wielojądrowe komórki olbrzymie

• u mniejszej części pacjentów wkrótce po serokonwersji dochodzi do samoistnie ustępującego zapalenia opon mózgowych

• w późniejszych stadiach rozwijają się objawy postępującej encefalopatii: utrata pamięci, upośledzenie funkcji poznawczych, zaburzenia ruchowe (osłabienie kontroli ruchów precyzyjnych, zaburzenia chodu, nietrzymanie moczu i kału)

• często towarzyszy jej mielopatia wakuolarna - wakuolizacja i rozpad mieliny w sznurach tylnych i bocznych rdzenia kręgowego

584. Amyloidoza - charakterystyka

Amyloid - amorficzna, eozynochłonna, szklista substancja zewnątrzkomórkowa - jej gromadzenie powoduje zanik z ucisku otaczających komórek. Chemicznie ma wiele podtypów, które jednak morfologicznie są bardzo podobne, ale odkładane w różnych mechanizmach. Skrobiawicę należy więc traktować jako grupę chorób.

Istnieje 15 postaci chemicznych białek amyloidu; trzy są szczególnie ważne: AL, AA i Abeta. Ponadto w złogach amyloidu znaleziono inne białka:

• transtyretyna (TTR)

• beta2 mikroglobulina

• białko amyloidu Beta

Typy:

• układowa (uogólniona)

• pierwotna

• wtórna

• miejscowa

• wrodzone lub rodzinne

Inna klasyfikacja:

• skrobiawica uogólniona

• dyskrazje immunocytarne ze skrobiawicą (s. pierwotna) - towarzyszą jej szpiczak mnogi i inne monoklonalne proliferacje LiB, głównym białkiem jest AL,

• odczynowa s. układowa (s. wtórna) - towarzyszą przewlekłe zapalenia (gruźlica, rozstrzenia oskrzeli, przewlekłe zapalenie szpiku), zapalenia spowodowane stanami autoimmunizacyjnymi (RZS, ZZSK, choroby zapalne jelit), białko AA

• s. towarzysząca hemodializie - przewlekła niewydolność nerek, białko A-beta dwa mikroglobulina

• s. wrodzona

• skrobiawica miejscowa

• mózgowa starcza - towarzyszy ch. Alzheimera , białko A-beta

• dokrewne

• izolowana skrobiawica przedsionków

Patogeneza

• skrobiawica układowa reaktywna

• długotrwała rcja zapalna i uszkodzenie tkanki prowadzą do wzrostu poziomu SAA (osoczowy prekursor produkowany w wątrobie)

• gdy współistnieje defekt enzymatyczny (enzymów pochodzących z monocytów) SAA jest niecałkowicie rozkładany i powstaje amyloid

• dyskrazje immunocytarne

• najczęściej towarzyszą szpiczakowi mnogiemu - nowotworowe LiB produkują nieprawidłowe ilości jednej wybranej immunoglobuliny oraz łańcuchy lekkie delta i kappa - białko Benca Jonesa - wydaje się, że jego obecność jest niezbędna do rozwoju choroby, ale sposób w jaki zachodzi transformacja do amyloidu jest nieznany

Morfologia

• skrobiawica wtórna:

• typowo zajęte są nerki, wątroba, śledziona, węzły chłonne, nadnercza i tarczyca

• dyskrazje immunocytarne zazwyczaj zajmują: serce, pp, drogi oddechowe, nerwy obwodowe, skórę, język

• we wrodzonych zespołach rodzinnych lokalizacja złogów jest zmienna

• złogi zawsze zaczynają się odkładać między komórkami

• postaci zajęcia głównych narządów opisane w Robinsie str. 180

Korelacje klinicznie:

• może być niezauważona, ale może też prowadzić do ciężkiej choroby - zależy od umiejscowienia i zaawansowania zmian

• dolegliwości nieswoiste: osłabienie, męczliwość, utrata masy ciała - najczęstsze objawy początkowe

• później: zaburzenia czynności nerek (ciężki białkomocz aż do niewydolności), powiększenie wątroby, powiększenie śledziony, zmiany sercowe (zaburzenia rytmu serca - ważna przyczyna zgonu)

• u chorych ze s. uogólnioną średni czas przeżycia od 1 do 3 lat

585. Skrobiawica układowa - typy, przykłady jednostek chorobowych

• skrobiawica uogólniona

• dyskrazje immunocytarne ze skrobiawicą (s. pierwotna) - towarzyszą jej szpiczak mnogi i inne monoklonalne proliferacje LiB, głownym białkiem jest AL,

• odczynowa s. układowa (s. wtórna) - towarzyszą przewlekłe zapalenia (gruźlica, rozstrzenia oskrzeli, przewlekłe zapalenie szpiku), zapalenia spowodowane stanami autoimmunizacyjnymi (RZS, ZZSK, choroby zapalne jelit), białko AA

• odkładanie amyloidu towarzyszy też przewlekłemu zakażeniu skóry związanemu z dożylnym stosowaniem narkotyków

• może towarzyszyć też nowotworom nie związanym z ukł. Odporności (rak jasnokomórkowy nerki, choroba Hodgkina)

• s. towarzysząca hemodializie - przewlekła niewydolność nerek, białko A-beta dwa mikroglobulina

• s. wrodzona

• rodzinna gorączka śródziemnomorska - białko AA, dziedziczenie autosomalne recesywne,

• ataki gorączki z towarzyszącymi zapalnie błon surowiczych (otrzewna, opłucna, błony maziowe)

• u Ormian, Żydów etc.

• białko AA - związek z nawracającymi zapaleniami

• rodzinna neuropatia skrobiawicza - białko ATTR, autosomalna dominująca, amyloid odkłada się głównie w nerwach obwodowych i układu autonomicznego

• układowa skrobiawica starcza

• w 8,9 dekadzie życia

• dominuje zajęcie serca

• amyloid jest złożony z prawidłowych cząsteczek transtyretyny

586. Skrobiawica miejscowa - typy, przykłady jednostek chorobowych

• skrobiawica miejscowa - złogi ograniczone do jednego narządu czy tkanki, makroskopowo wyczuwalne guzki lub widoczne tylko na poziomie mikroskopowym,

• płuca, krtań, skóra, pęcherz moczowy, język, wokół oczu,

• wokół złogów amyloidu są komórki zapalne tylko nie wiadomo czy jest pierwsze

• AL

• mózgowa starcza - towarzyszy ch. Alzheimera , białko Abeta

• skrobiawica gruczołów dokrewnych

• można ją spotkać w wybranych nowotworach gruczołów dokrewnych: rak rdzeniasty tarczycy, guzy wysp trzustki, guz chromochłonny, niezróżnicowane raki żołądka

• mogą być też w wyspach langerhansa pacjentów z DM2

• izolowana skrobiawica przedsionków

587. Skrobiawica - patomorfologia zmian nerek

• zajęcie nerek jest najczęstszym i najpoważniejszym powikłaniem tej choroby

• makroskopowo niezmienione lub nadmiernie powiększone, blade, szare i twarde, w długo trwających przypadkach mogą być zmniejszone

• złogi amyloidu są znajdywane głównie w kłębuszkach, ale są obecne również w tkance śródmiąższowej okołokanalikowej i ścianie naczyń

• w kłębuszkach najpierw zmiany miejscowe w macierzy mezangialnej z pogrubieniem błony podstawnej pętli włośniczek, możliwe jest całkowite zamknięcie pętli naczyniowej

• obecność w świetle kanalików amorficznych wałeczków

• mogą powodować zwężenie wszystkich naczyń krwionośnych

---