Padaczka wieku starszego: specyfika problemu, wybór leku Epilepsy in the elderly: specificity of the problem, choice of drug

Summary The incidence of epilepsy increases with advancing age. The prevalence rate of epilepsy among persons over 85 years of age is approximately 3% . Diagnosis of epilepsy in the elderly is difficult - based mainly on the history, and is frequently delayed. In addition, seizure imitators are especially frequent. Treatment of elderly epilepsy is complicated by alterations in drug metabolism, use of concomitant medications and other medical problems. The purpose of this study is to present the specificity of this population of epileptic patients and to suggest a way of selecting antiepileptic drugs. Słowa kluczowe: padaczka u osób starszych, epidemiologia, rozpoznanie, wybór leku. Keywords: elderly epilepsy, epidemiology, diagnosis, drug choice. Lek. med. Marta Greese Łyko Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP w Warszawie Kierownik Kliniki: dr hab. med. Urszula Fiszer, prof. nadzw. w CMKP Padaczka u osób starszych nie różni się w swej istocie od padaczki w innych grupach wiekowych. Swoistość populacji ludzi starszych, wynikająca z czynników socjologicznych, zdrowotnych, warunkowana również odrębnościami fizjologii związanymi z procesem starzenia się, stanowi jednak o konieczności szczególnego postępowania w zakresie diagnostyki i leczenia. Celem tej publikacji jest ogólne przedstawienie specyfiki grupy chorych z padaczką w wieku starszym, w aspekcie związanych z nią trudności diagnostycznych i terapeutycznych oraz zasad wyboru i stosowania leków przeciwpadaczkowych. Dane epidemiologiczne Struktura demograficzna społeczeństw zmienia się coraz bardziej. Jedną z cech charakterystycznych tych zmian jest globalny wzrost liczby osób starszych. Zjawisko to wiąże się między innymi z poprawą warunków bytowych i rozwojem nauk medycznych, co prowadzi w efekcie do wydłużenia życia ludzkiego. Prowadzi to do wzrostu liczby bezwzględnej przypadków chorób związanych z wiekiem, czyli częściej występujących w wieku starszym. Zauważono również, że dotyczy to także padaczki. Badania neuroepidemiologiczne standaryzowane na wiek tłumaczą tę tendencję, wskazując na znaczną częstość występowania padaczki właśnie w grupie ludzi starszych - po 65 roku życia i znamiennie wyższe wskaźniki zachorowalności w tej grupie wiekowej. Częstość występowania określa się na 1,5% - dwukrotnie wyższą niż u młodych dorosłych, a powyżej 85 roku życia na 3%. Około 25% wszystkich nowych przypadków padaczki to rozpoznania tej choroby w grupie ludzi powyżej 65 roku życia (1,2). Wskaźniki te rosną znacząco wraz z wiekiem - zapadalność na padaczkę w populacji ogólnej wynosi 69/100 000/rok, w grupie powyżej 60 roku życia 117/100 000/rok, a powyżej 85 roku życia 159/100 000/rok (3,4). Opisane tendencje epidemiologiczne wydają się być łatwo wytłumaczalne. W wieku starszym względnie częściej występują schorzenia będące przyczyną zmian morfologicznych w mózgu i w konsekwencji potencjalnych ognisk padaczkorodnych, a tym samym padaczki. Są to przede wszystkim: udary niedokrwienne i krwotoczne, choroby zwyrodnieniowe, guzy, urazy. Znaczącą rolę odgrywa etiologia naczyniowa - częsta w tej grupie - stanowi od 30% do 60% przypadków w poszczególnych opracowaniach (5,6,7). Powyższe dane wskazują, że grupa ludzi starszych chorujących na padaczkę jest liczna i stanowi istotny problem leczniczy. Trudności diagnostyczne Rozpoznanie padaczki zawsze opiera się w dużej części na dobrze zebranym wywiadzie i właściwej interpretacji uzyskanych tą drogą danych. Diagnostyka padaczki u osób starszych opiera się na podobnych zasadach, aczkolwiek jest ona trudniejsza i wymaga szczególnej ostrożności. Podstawową trudnością jest uzyskanie pełnych i wiarygodnych danych anamnestycznych. Ludzie starsi często mieszkają samotnie, nie ma więc świadków zdarzeń, którzy mogliby je następnie opisać. Wywiadu udzielają często współmałżonkowie - osoby również w podeszłym wieku. Sam pacjent nie jest w stanie opisać objawów ze względu na towarzyszące napadom zaburzenia świadomości lub istniejące zaburzenia pamięci. Objawem napadu, który jest postrzegany i relacjonowany przez świadków jako dominujący, a często jedyny, są właśnie zaburzenia świadomości. Występują one z reguły - jako element napadu lub stan ponapadowy - w napadach częściowych złożonych, prostych z objawami psychicznymi i wtórnie uogólnionych. Jednocześnie, opisywane z pominięciem innych elementów, stanowią objaw niespecyficzny, występujący również w wielu innych niż napad padaczkowy stanach - częstych w wieku starszym. Są to m.in.: omdlenia, przemijające zaburzenia krążenia mózgowego przebiegające np. w postaci zespołu całkowitej przemijającej niepamięci, otępienia i stany splątania w ich przebiegu. Sztandarowym przykładem błędnych rozpoznań jest traktowanie długotrwałych zaburzeń świadomości o zmiennym nasileniu i rodzaju - od ilościowych do objawów wytwórczych - występujących w przebiegu niedrgawkowego stanu padaczkowego jako wyraz np. otępienia. Napady w starszym wieku mają w przeważającej większości charakter odogniskowy: częściowych prostych, złożonych lub wtórnie uogólnionych najczęściej drgawkowych. Pochodzą częściej z płata czołowego i ciemieniowego niż - jak w młodszych grupach wiekowych - z płata skroniowego. Rzadko więc występuje aura, natomiast mogą przebiegać z zawrotami głowy lub np. parestezjami, co bywa trudne do zróżnicowania klinicznego z incydentami etiologii naczyniowej (8,9,10). Napady częściowe proste ruchowe bywają mylone z innego pochodzenia epizodami zaburzeń ruchowych - np. w przebiegu schorzeń pozapiramidowych. Nieprawidłowa diagnoza zdarza się również w przypadkach odwrotnych, np. rozpoznanie padaczki po wystąpieniu pojedynczego napadu drgawkowego, prowokowanego określonym czynnikiem np. zaburzeniami metabolicznymi, przyczynami toksycznymi, infekcyjnymi, zaburzeniami krążenia mózgowego. Istotną, ponieważ często w tej grupie wiekowej występującą przyczyną, jest przyjmowanie leków, które mogą obniżać próg drgawkowy. Preparaty wykazujące tę właściwość występują w różnych grupach np. wśród leków przeciwpsychotycznych, przeciwdepresyjnych czy antybiotyków. Napady występujące w przebiegu zaburzeń krążenia mózgowego - np. w ostrej fazie udaru niedokrwiennego - stanowią szczególny problem. Występują stosunkowo często - do 10% udarów i są trudne do oceny w kategorii: napad pojedynczy, ostry czy pierwszy z napadów, które będą się później spontanicznie powtarzać. Utrudnia to podjęcie decyzji o leczeniu. Nie istnieje bowiem algorytm postępowania w takich przypadkach, natomiast są prowadzone badania i obserwacje z uwzględnieniem wyników badań dodatkowych mające na celu zdefiniowanie czynników ryzyka późniejszego powtarzania się napadów czyli padaczki (12,13). Wymienione przyczyny, z których zasadnicze znaczenie ma niepełny wywiad oraz częste występowanie w wieku starszym innych chorób z objawami o charakterze przemijającym lub okresowym, prowadzą do niejednokrotnie znacznego odsunięcia w czasie postawienia właściwego rozpoznania i w konsekwencji późnego wdrożenia odpowiedniego leczenia. Według DeToledo do 30% pacjentów powyżej 60 roku życia ma nierozpoznaną padaczkę jeszcze ponad rok od wystąpieniu pierwszego napadu (11). Opisane powyżej trudności świadczą o tym, że rozpoznanie padaczki w wieku starszym musi być poprzedzone szczegółową diagnostyką oraz, że należy o tym rozpoznaniu pamiętać również w przypadkach, gdy w ocenie wstępnej objawy nie wskazują na jej istnienie. Badania dodatkowe, które powinny być wykonane w przypadku wystąpienia napadów padaczkowych i przy podejrzeniu padaczki muszą zawierać: badanie morfologiczne i biochemiczne krwi, badanie ogólne moczu, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, badanie USG tętnic dogłowowych, badania neuroobrazujące i oczywiście badania elektrofizjologiczne - EEG oraz w przypadkach wątpliwych długoterminowe badania EEG: kasetowe lub wideometryczne. Szczegółowa diagnostyka jest konieczna ze względu na to, że zarówno pojedyncze napady, jak i padaczka u pacjentów w wieku starszym mają w większości charakter objawowy i mogą być wywoływane czynnikami wymagającymi określonego intensywnego postępowania - udary, guzy, infekcje lub potencjalnie odwracalnymi - zaburzenia elektrolitowe. Trudności terapeutyczne Rozpoznanie padaczki pociąga za sobą konieczność jej leczenia, które w założeniu ma zmniejszyć prawdopodobieństwo występowania kolejnych napadów. Trudno jest podjąć decyzję, kiedy należy to rozpoznanie postawić - czy już po pierwszym napadzie, czy dopiero po kolejnych - potwierdzających jednoznacznie diagnozę. W tabeli 1 przedstawiono, na podstawie aktualnej wiedzy o specyfice padaczki wieku starszego, czynniki, które powinny być uwzględnione przy podejmowaniu decyzji o leczeniu (4,8,14,15,16). Postępowanie zawsze musi być zindywidualizowane - po rozważeniu ewentualnych zysków i strat w przypadku konkretnego pacjenta. Tabela 1. Czynniki warunkujące decyzję o włączeniu leczenia przeciwpadaczkowego w grupie osób starszych Argumenty przemawiające za wczesnym włączeniem leków przeciwpadaczkowych Argumenty przemawiające przeciwko wczesnemu włączeniu leków przeciwpadaczkowych  możliwe powikłania krążeniowe napadów u osób z chorobami serca  ryzyko ciężkich urazów i złamań u osób z osteoporozą  duże prawdopodobieństwo nawrotu napadów: dwa razy częstsze u osób bez leczenia; do 80% w populacji osób starszych; odogniskowy charakter napadów; objawowy typ choroby  duże prawdopodobieństwo wystąpienia stanu padaczkowego  względnie większa możliwość wystąpienia objawów ubocznych leku  większa skłonność do idiosynkrazji  znaczne ryzyko interakcji lekowych ze względu na terapię licznych chorób współistniejących  możliwy wpływ zastosowanego leku na zaburzenie funkcji poznawczych Warunkiem powodzenia w leczeniu jest uzyskanie i utrzymanie względnie stałego poziomu terapeutycznego stosowanego leku w surowicy krwi, bez wywołania objawów toksycznych. Uzyskanie takiego efektu u ludzi starszych jest trudne i wymaga uwzględnienia wielu elementów, typowych dla tej grupy pacjentów, które mogą wpływać na farmakokinetykę leku (17). Poniżej zostaną wymienione najważniejsze z nich. Interakcje lekowe. Osoby w wieku starszym wymagają najczęściej leczenia wielu chorób, a więc przyjmują jednocześnie kilka leków. Stwarza to możliwość ich wzajemnego oddziaływania i w efekcie spadku skuteczności lub wystąpienia efektów toksycznych zarówno leku przeciwpadaczkowego, jak i innych równocześnie stosowanych. Zmiany morfologiczne i czynnościowe związane z procesem starzenia się oraz współistniejącymi schorzeniami dotyczą wielu narządów i układów, również tych, od których zależą losy podanego pacjentowi leku. Do zmian mających największe znaczenie należą: zmiana pH soku żołądkowego i jelit, zwolnienie perystaltyki, zmniejszenie powierzchni kosmków jelitowych zmiana stosunku tłuszczu i wody do masy ogólnej ciała zmniejszenie poziomu albumin zmniejszenie masy wątroby i przepływu krwi w wątrobie spadek filtracji kłębkowej Opisane powyżej zmiany wpływają oczywiście na farmakokinetykę leków, modyfikując jej poszczególne parametry, co w efekcie wpływa na stężenie leku w surowicy krwi. Kierunek tych zmian i ich możliwe skutki przedstawiono - na podstawie dostępnych badań - w tabeli 2 (17,18,19,20). Tabela 2. Zmiany parametrów farmakokinetycznych leków przeciwpadaczkowych związane z wiekiem i ich możliwe efekty Zmiana parametrów farmakokinetycznych Możliwy efekt  spadek absorpcji  zmniejszenie stężenia leku w surowicy  wzrost objętości dystrybucji dla leków lipofilnych, spadek dla leków hydrofilnych  wydłużenie okresu półtrwania leku - dotyczy leków lipofilnych  spadek wiązania z białkami  wzrost frakcji wolnej leku - dotyczy głównie leków ściśle wiążących się z białkiem  zmniejszenie metabolizmu wątrobowego  zwiększenie stężenia leku we krwi - dotyczy leków metabolizowanych w wątrobie  zmniejszenie klirensu nerkowego  zwiększenie stężenia leku w surowicy krwi - dotyczy leków wydalanych przez nerki w postaci niezmienionej lub ich czynnych metabolitów Niesystematyczne przyjmowanie leków jest związane z częstymi w tej grupie chorych zaburzeniami pamięci - dawki leków są pomijane lub zwielokrotniane. Ponadto, niestosowanie się do zaleceń lekarza może wynikać z niezrozumienia, na co należy zwrócić szczególną uwagę, oraz z ewentualnych trudności natury ekonomicznej. Wymienione powyżej czynniki, od których zależy stężenie leku we krwi, zwłaszcza zmiany farmakokinetyki, mogą w efekcie szczególnie łatwo doprowadzić do jego wzrostu i wystąpienia objawów toksycznych. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest dokładne przeanalizowanie profilu farmakokinetycznego wybranego preparatu i takie zaplanowania postępowania, aby tego uniknąć. Jak wynika z danych przedstawionych w tabeli 2, najczęściej potrzebne jest stosowanie mniejszych dawek i zwiększenie odstępu pomiędzy dawkami. Bardzo użyteczny bywa pomiar frakcji wolnej leku, a nie wyłącznie stężenia ogólnego (łącznie frakcja wolna i związana). Najczęściej badane całkowite stężenie leku może mieścić się w zakresie terapeutycznym, podczas gdy frakcja wolna jest znacznie podwyższona. Pomiar frakcji wolnej pomaga w ocenie kontroli napadów lub ewentualnych objawów toksycznych. Podstawową zasadą jest rozpoczynanie leczenia od małych dawek, zwiększanie ich powoli oraz prowadzenie leczenia najmniejszą dawką skuteczną - u ludzi w wieku starszym są one generalnie niższe niż u ludzi młodszych (15). Wybór leku przeciwpadaczkowego dla osoby starszej musi opierać się na znajomości jego farmakokinetyki. Powinny być wybierane takie preparaty, które zapewnią maksimum bezpieczeństwa. Ze względu na wiele ograniczeń i szczególnych potrzeb tej grupy chorych, stosowany lek powinien mieć pewne, dokładnie określone cechy (3,21,22). Zostały one przedstawione w tabeli 3. Tabela 3. "Idealny" lek przeciwpadaczkowy dla chorego w starszym wieku możliwość dawkowania 1 lub 2 razy dziennie niska cena niewielkie lub żadne działania niepożądane brak lub niewielki wpływ na funkcje poznawcze nieliczne lub brak interakcji lekowych słabe wiązanie z białkami liniowa farmakokinetyka niewielkie ryzyko reakcji alergicznych lub idiosynkrazji możliwość podawania pozajelitowego Podstawową rolę przy wyborze leku zawsze odgrywa ocena zdrowia pacjenta i rodzaj ewentualnych schorzeń towarzyszących, ze szczególnym uwzględnieniem stanu wątroby i nerek. Szczególnie ważne jest by stosowany lek przeciwpadaczkowy nie wykazywał działania sedatywnego. Taki efekt leku występujący u starszego człowieka jest trudno zróżnicować pod kątem ewentualnej przyczyny (1,8,23). Jest rzeczą oczywistą - jak wynika z przedstawionego powyżej zestawienia cech preparatu użytecznego do leczenia osób starszych - że konwencjonalne (starsze) leki przeciwpadaczkowe nie spełniają kryteriów tego wyboru, a specyfika tej grupy pacjentów zmusza do dalszych poszukiwań uwzględniających leki nowe (20,24). Oceniając grupę nowych leków przeciwpadaczkowych, można stwierdzić, że mają one: porównywalną skuteczność do leków konwencjonalnych lepszy profil bezpieczeństwa - np. mniej interakcji groźnych działań niepożądanych (z wyjątkiem felbamatu) szerszy indeks terapeutyczny mniejszy wpływ na funkcje poznawcze (poza tiagabiną, topiramatem) stężenie w surowicy i efekt kliniczny wprost proporcjonalne do dawki Oczywiście nie wszystkie nowe leki mogą być rekomendowane do leczenia osób starszych. Na podstawie dostępnej wiedzy trzy leki z tej grupy mogą być szczególnie użyteczne. Są to gabapentyna, lewetyracetam i okskarbazepina (22,25,26). Najlepszym wyborem wydaje się być lek posiadający korzystny profil farmakokinetyczny, a więc taki, który: nie wiąże się z białkami, jest wydalany przez nerki, nie jest metabolizowany w wątrobie, nie indukuje enzymów wątrobowych, nie wchodzi w interakcje lekowe, nie wykazuje istotnych działań ubocznych. W piśmiennictwie polskim dostępne są prace omawiające w sposób wyczerpujący zagadnienie farmakokinetyki leków przeciwpadaczkowych u osób starszych z uwzględnieniem leków nowych (27,28,29). Jak wynika w przytoczonych w niniejszym opracowaniu liczb i faktów, padaczka wieku starszego nie jest sprawą marginalną, lecz stanowi duży problem, który wymaga szczególnej troski oraz dalszych badań, mających na celu stworzenie dobrego modelu postępowania z uwzględnieniem wyboru leku bezpiecznego. Piśmiennictwo: Leppik I.E.: Epilepsy in the elderly. Curr. Neurol. Neuroscien. Reports 2001, 1: 396-402. Stephen L.J., Brodie M.J.: Epilepsy in the elderly people. Lancet 2000, 355: 1441-46. Faught E.: Epidemiology and drug treatment of epilepsy in elderly people. Drugs and Aiging 1999, 4: 255-269. Tallis R.i wsp.: How common are epileptic seizures in old age. Age and Aging 1991, 20: 442-48. Sirven I.L.: Acute and chronic seizures in patients older than 60 years. Mayo Clinic Proceedings 2001, 2: 175-183. Ruggles K.H. i wsp.: Prospective study of seizures in the elderly in Marshfield Epidemiologic Study Area. Epilepsia 2001, 12: 1594-99. Olczak I. i wsp.: Pierwszy napad padaczkowy po 50 r.ż. Badania epidemiologiczne, etiologiczne. Epileptologia 1996, 4:151-161. Perucca E., Richens A.: Trials in the elderly. Epilepsy Research 2001, 1-3: 149-151. Ramsey R.E., Pryor F.: Epilepsy in the elderly. Neurology 2000, 55(supl.1): 9-14. Jędrzejczak J.: Diagnostyka napadów padaczkowych i padaczki u osób starszych. Epileptologia 2002, 10: 223-36. DeToledo J.C.: Changing presentation of seizures with aging. Clinical and etiological factors. Gerontology 1999, 6: 320-35. Berges S. i wsp.: Seizures and epilepsy following stroke. European Neurology 2000, 1: 3-8. Thomas R.J.: Seizures and epilepsy in elderly. Arch. Intern. Med. 1997, 157: 605-617. Gilad R. Lampl Y.: Antiepileptic treatment in patients with early postischemic stroke seizures: a retrospective study. Cerebrovascular diseases 2001, 1: 39-43. Rowan A.J.: Management of seizures in the elderly. Pharmacoterapy 2000, 8: 178-184. Hauser W.A. i wsp.: Rise of recurrent seizures after two unprovoked seizures. Engl. J. Med. 1998, 338: 429-434. Cloyd J.C. i wsp.: Antiepileptics in the elderly. Arch. Farm. Med. 1994, 3: 589-598. Cloyd J.C., Leppik I.E.: Clinical pharmacology of antiepileptic drugs in the elderly practical applications. Consultant Pharmacist 1995, 10: 9-15. Hauser W.A.: Seizure disorders, the changes with age. Epilepsia 1992, 33 (supl4): 6-16. Wilmore L.J.: Choice and use of newer anticonvulsant drugs in older patients. Drugs and Aging 2000, 6: 441-445. Patsalos P.N.: Pharmacocinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics. Pharmacol. Ther. 2000, 85: 75-85. Consensus Statement: Medical management of epilepsy. Neurology 1998, 51 (supl.4): 339-349. Kramer G.: Epilepsy in the elderly: some clinical and pharmacotherapeutic aspects. Epilepsia 2001, 42 (supl.9): 55-59. Leppik I.E: Treatment of epilepsy in 3 specialized populations. Amer. J. Manag. Care. 2001, 7(supl.7): 221-226. Boyd R.A.: Effect of subject age on the single dose pharmacocinetics of orally administered gabapentin. Pharmacol. Res. 1990, 207: 215-219. McLean R.A. i wsp.: Oxcarbazepine: mechanisms of action. Epilepsia 1994: 35(sup.3): 5-9. Majkowski J.: Nowe leki przeciwpadaczkowe: lewetyracetam. Epileptologia 2001, 9: 301-323. Majkowski J.: Nowe leki przeciwpadaczkowe: gabapentyna. Epileptologia 1999, 7: 5-21. Majkowski J.: Zmiany farmakokinetyki leków przeciwpadaczkowych u osób starszych: znaczenie w wyborze leku i sposobu leczenia padaczki. Epileptologia 2002, 10: 237-256. Autor: Marta Greese Łyko

---