PYTANIA 371-435 (by Kasia K.)

371. Angiomyolipoma. / J. Stachura/

Naczyniako-mięśniako-tłuszczak (Angiomyolipoma)

Nowotwór łagodny pochodzenia mezenchymalnego najczęściej występujący w nerce.

W NERCE:

- rzadko występujący nowotwór łagodny nerki

- może powodować obfite krwotoki (ryzyko wzrasta, gdy guz przekracza 4 cm średnicy), które mogą być przyczyną śmierci

- połowa przypadków tego nowotworu występuje u chorych na stwardnienie guzowate (sclerosis tuberculosa), wtedy jest zwykle:

* asymptomatycznym o niedużych rozmiarach

* występuje obustronnie i wieloogniskowo

- w pozostałej połowie przypadków:

* występuje sporadycznie

* jest guzem pojedynczym, dużym

* daje objawy kliniczne

Makroskopowo:

-przypomina raka z powodu żółtej barwy i ognisk krwotocznych

Mikroskopowo:

-zbudowany z tkanki tłuszczowej, grubościennych naczyń i włókien mięśni gładkich, które mogą wykazywać pewien polimorfizm, a nawet figury podziałów mitotycznych

- guz może stwarzać czasami trudności diagnostyczne w różnicowaniu z rakiem lub oncocytoma

- dodatnia reakcja immunohistochemiczna z przeciwciałami HMB-45 ułatwia rozpoznanie angiomyolipoma

372. Wady rozwojowe nerek. /skrypt, J. Stachura/

- wrodzone choroby nerek częściej są spowodowane zaburzeniami rozwojowymi nabytymi w okresie życia płodowego niż genetycznie uwarunkowanymi zespołami rodzinnymi

- zwykle występują wspólnie z zaburzeniami rozwojowymi dolnego odcinka układu moczowego

AGENEZJA NEREK (Agenesia renum)

- wrodzony brak zawiązka nerki oraz moczowodów i naczyń nerkowych, może być jednostronna lub obustronna:

• obustronna- najczęściej jest związana z innymi zaburzeniami rozwojowymi np. ( zespół Pottera), brak obu nerek uniemożliwia życie noworodka

• jednostronna- jest zjawiskiem rzadszym i wiąże się z kompensacyjnym przerostem drugiej nerki; u części pacjentów może rozwinąć się postępujące szkliwienie kłębuszków w następstwie przerostu nefronów, którego skutkiem jest przewlekła niewydolność nerkowa

NIEDOROZWÓJ NEREK (Hypoplazja renum)

- nerka nie rozwinęła się do prawidłowych rozmiarów, najczęściej jednostronna

- polega na redukcji masy nerek w postaci ograniczenia liczby płatów i piramid poniżej 50%, bez zaburzeń w budowie histologicznej

- może być obustronna ( niewydolność nerek u dzieci) lub jednostronna

- wrodzony niedorozwój nerek jest zjawiskiem bardzo rzadkim, częściej spotyka się jedną znacznie mniejszą nerkę, w której zmiany mają charakter nabyty ( zmiany bliznowate pozapalne lub wywołane zaburzeniami naczyniowymi)

NIEPRAWIDŁOWE UMIEJSCOWIENIE NEREK (Ectopia renum)

- nerka prawidłowych rozmiarów lub nieco mniejsza zlokalizowana najczęściej w miednicy

- z powodu krętego przebiegu moczowodów może dochodzić do zaburzeń w odpływie moczu i w następstwie do częstszych infekcji bakteryjnych

NERKA O NIEPRAWIDŁOWYM KSZTAŁCIE

- najczęściej podkowiasta- powstaje na skutek zrośnięcia dwóch nerek biegunami dolnymi (90%) lub górnymi, częste zaburzenie rozwojowe (stwierdza się w 1 na 500-1000 przypadków w badaniach pośmiertnych)

TORBIELE NEREK

- heterogenna grupa schorzeń wrodzonych objawiających się występowaniem mnogich, różnej wielkości torbieli nerek, doprowadzających do zaniku prawidłowego miąższu nerkowego i niewydolności nerek

373. Zapalenia pęcherza moczowego i dróg moczowych. /skrypt, J. Stachura/

ZAPALENIA PĘCHERZA MOCZOWEGO (Cystitis)

Kliniczne manifestacje:

- potrzeba częstego oddawania moczu

- ból w okolicy podbrzusza

- ból lub pieczenie przy oddawaniu moczu

- stany gorączkowe lub podgorączkowe, osłabienie

- w części przypadków nie dają żadnych objawów

Ostre i przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego (Cystitis acuta et chronica)

- czynniki etiologiczne:

* bakterie: E. coli, Proteus vulgaris, Klebsiella, Enterobacter, Streptococcus faecalis

* rzadziej wirusy, grzyby: Candida albicans (immunosupresja, antybiotyki), pierwotniaki: Schistosoma haematobium (Egipt, Bliski Wschód) czy Chlamydia, Mycoplasma

- istnieją postacie, które nie mają podłoża infekcyjnego, np. cystitis interstitialis chronica

- większe ryzyko u:

* mężczyzn z rozrostem gruczolakowatym lub rakiem gruczołu krokowego

* kobiet (szczególnie w ciąży) z powodu krótkiej cewki moczowej

* osób, u których wykonano cystoskopię lub cewnikowanie pęcherza

* osób z kamicą nerkową, cukrzycą lub immunosupresją

- morfologia:

ostre zapalenie

* obrzęk podścieliska błony śluzowej, przekrwienie i nacieki z granulocytów obojętnochłonnych wielopłatowych

* rodzaje:

cystitis purulenta- zap. ropne z licznymi naciekami z granulocytów

cystitis erosiva et ulcerosa- zap. wrzodziejące, gdy występ. nadżerki lub owrzodzenia

cystitis haemorrhagica- zap. krwotoczne pod wpływem radio-, chemioterapii lub zakażenia adenowirusami

* nabł. przejściowy może wykazywać cechy hiperplazji lub metaplazji

przewlekłe zapalenie

* włóknienie i nacieki z limfocytów i plazmocytów, które prowadzą do pogrubienia i usztywnienia błony śluzowej

* może występować:

- zapalenie grudkowe- grudki chłonne w błonie śluzowej

- zapalenie polipowate i brodawkowate- brodawkowate lub polipowate wyrośla

* występuje:

- u chorych z pozostawionymi na długo cewnikami

- przy przetokach pęcherzowo-jelitowych (ch. Crohna, rak j. grubego, zap. uchyłka, zap. wyrostka robaczkowego)

Zapalenie eozynofilowe pęcherza moczowego (Cystitis eozynophilica)

- obrzęk i nacieki błony śluzowej przez dużą liczbę granulocytów kwasochłonnych

Zapalenie śródmiąższowe (Cystitis interstitialis)

- przewlekłe zap. z włóknieniem i ↓ pojemności pęcherza

- u niektórych dodatkowo z przewlekłymi owrzodzeniami bł. śluzowej- wrzody Hunnera

- uporczywy przebieg, przeważnie u kobiet w okresie przekwitania

- etiologia nieznana, przypuszczalnie podłoże immunologiczne

- morfologia:

* przewlekłe zap. wszystkich warstw pęcherza (pancystitis)

* znamienne są nacieki z kom. tucznych

Malakoplakia

- zaburzenie czynności fagocytarnej makrofagów, są one wypełnione fagosomami zawierającymi niestrawione resztki bakterii

- często istnieje zakażenie ukł. mocz. przez E. coli

- częściej u kobiet i osób przyjmujących leczenie immunosupresyjne

- zmiany chorobowe występ. nie tylko w pęcherzu mocz. np. płuco, kości, j. grube, prostata

- makroskopowo:

* w błonie śluzowej pęcherza widoczne są liczne, miękkie, żółte, plackowate, okrągłe zgrubienia, o średnicy1-4 cm

- mikroskopowo:

* nacieki z makrofagów o obitej ziarnistej cytoplazmie z ciałkami Michaelita- Gutmanna o charakt. laminarnej budowie

Zapalenie jatrogenne (Cystitis iatrogenica)

- cyklofosfamid i inne chemioterapeutyki mogą wywołać- cystitis haemorrhagica

- 3-6 tyg. po radioterapii występ. cystitis acuta

Zapalenie torbielowate i zapalenie gruczołowe (Cystitis cystica et cystitis glandularis)

- obydwie zmiany wywodzą się z gniazd von Brunna, w których komórki części środkowej uległy zmianom zwyrodnieniowym tworząc małe torbielowate przestrzenie

ZAPALENIE MOCZOWODU (Ureteritis)

- nieswoiste zmiany zapalne, jak w całych drogach moczowych w formie ostrej, przewlekłej lub nawracającej

- jest zwykle związane z zapaleniem wstępującym układu moczowego, które często ma za przyczynę kamicę nerkową lub zwężenie moczowodu

- może towarzyszyć odmiedniczkowemu zapaleniu nerek

- przewlekłe zap. może spowodować większe naciki z limfocytów w błonie śluzowej (ureteritis follicularis), może też manifestować się pod postacią ureteritis cystica et glandularis

ZAPALENIE CEWKI MOCZOWEJ (Urethritis)

- najczęstszą przyczyną nierzeżączkowych zapaleń są zakażenia wywołane przez Chlamydia, E. coli, Mycoplasma

- jest wczesnym objawem rzeżączki

- jest częścią zespołu Reitera (urethritis, arthritis i conjunctivitis)

- może być objawem zapaleń w innych miejscach ukł. mocz.

- mięsko cewkowe- zmiana zapalna w formie bolesnego, czerwonego małego guzka w pobliżu ujścia zewnętrznego cewki moczowej u K, częściej po menopauzie

374. Nowotwory łagodne i złośliwe pęcherza moczowego i dróg moczowych.

/skrypt, J. Stachura, Robbins/

PĘCHERZ MOCZOWY

Te nowotwory są częstszą przyczyną zgonów niż nowotwory nerek.

Nowotwory nabłonkowe

- ok. 95% guzów to nowotwory nabłonkowe, spośród nich większość wywodzi się z nabłonka dróg moczowych

- cechą nowotworów uroterialnych jest skłonność do rozrostu w formie brodawkowatych guzów, przynajmniej w początkowej fazie, nim zaczną naciekać głębiej ściany pęcherza

- nowotwory urotelialne dzieli się na:

1) brodawczak urotelialny (papilloma urotheriale)

* rzadko występuje

* rozrosty brodawkowate o średnicy 0,2- 1,0 cm

* utworzone przez rdzeń włóknisto naczyniowy pokryty dobrze zróżnicowanym nabłonkiem przejściowym

* zmiany zwykle pojedyncze

* mają charakter nienaciekający

* w ok. 70% dodatkowe zmiany brodawkowate, rzadko wznowy zmiany pierwotnej

* u ok. 10% z biegiem czasu powstaje rak urotelialny

2) brodawczak odwrócony (papilloma inversum)- jest rzadką odmianą brodawczaka urotelialnego, jest to zmiana endofityczna widoczna jako mały guzek błony śluzowej o gładkiej powierzchni, częściej u M, w 6-7 dekadzie życia

3) śródnabłonkowa neoplazja urotelialna (neoplasia intraurothelialis)

* ryzyko progresji i wystąpienia raka inwazyjnego- 50-80% w ciągu 5 lat

* wieloogniskowość oraz synchroniczne lub metachroniczne współwystępowanie z innymi inwazyjnymi rakami pęcherza moczowego

* ↑ częstość występ. raka nieinwazyjnego wraz ze wzrostem stopnia złośliwości i zaawansowania współistniejącego guza

a) dużego stopnia (rak urotelialny nieinwazyjny, carcinoma urotheliale in situ)

- nabłonek urotelialny zastąpiony zostaje- zwykle na całej grubości- przez rozrost

komórek nowotworowych

- jądra- duży polimorfizm i nadbarwliwość

- duże jąderka i liczne mitozy

- nabłonek grubszy lub z mniejszej ilości warstw komórek niż prawidłowy

- charakt. utrata kohezji między komórkami nowotworowym

- zwykle występuje w pobliżu naciekającego raka urotelialnego

b) małego lub średniego stopnia

- zmiana nowotworowa nabł. urotelialnego, która nie spełnia wszystkich kryteriów dla

raka nieinwazyjnego

- wykazuje cechy dojrzewania w kierunku powierzchni nabłonka

4) brodawczak płaskonabłonkowy (papilloma planoepitheliale)

5) rak urotelialny (carcinoma vesicae urinariae)- może być bez lub z metaplazją

gruczołową lub/i płaskonabłonkową

a) brodawczakowaty

- raki I stopnia złośliwości

∙ makroskopowo przypominają brodawczaki

∙ są to guzy o małym stopniu złośliwości

∙ mikroskopowo brodawkowate twory pokryte komórkami nabłonka o niewielkiej atypii,

nabłonek ten przypomina budową nabł. urotelialny, granica jest nieostra, wykazuje

więcej warstw (>7), mitozy są nieliczne

∙ zmiany nieinwazyjne

∙ rzadko naciekanie podścieliska, 10 lat przeżycia sięga 98%

- raki II stopnia złośliwości

∙ cechy pomiędzy I i II stopniem

- raki III stopnia złośliwości

∙ duży polimorfizm jąder, liczne mitozy, monstrualne jedno- lub wielojądrowe komórki

rakowe

∙ zaburzenie architektury i utrata kohezji

∙ brodawki mogą się łączyć w lite pola

∙ ogniskowo może się tworzyć metaplazja płaskonabłonkowa lub gruczołowa

∙ makroskopowo guzy te mogą mieć strukturę brodawkowatą, ale mogą być też

polipowate, płaskie lub lite z owrzodzeniem

∙ w dużym odsetku naciekanie warstwy mięśniowej w momencie rozpoznania

∙ mogą dawać przerzuty, a ryzyko progresji jest znaczne

b) niebrodawczakowaty

- makroskopowo owrzodzenie błony śluzowej lub uwypuklający się do światła pęcherza

lity guz z owrzodzeniem na powierzchni

- w większości są rakami inwazyjnymi już we wczesnych fazach rozwoju i często

powstają na podłożu carcinoma in situ

- najczęściej zlokalizowane w okolicy trójkąta pęcherza, co prowadzi do blokady ujść

moczowodów

- histologicznie większość to guzy III stopnia złośliwości z komórek o dużym

polimorfizmie z licznymi mitozami

- guzy te rosną w postaci litych gniazd, ognisk lub sznurów komórek rakowych naciekając

błonę mięśniową, a także nerwy i perineurium

- naciekające gniazda kom. nowotw. mogą indukować reakcję desmoplastyczną

- rakom urotelialnym inwazyjnym towarzyszą w innych miejscach w pęcherzu hiperplazja

nabłonka, różnego stopnia śródnabłonkowa neoplazja, a także rak nieinwazyjny

- zmiany te są często wieloogniskowe

- występują nawroty (nie tylko w miejscach usuniętych uprzednio zmian, ale również

innych) i progresja

* klinika raków urotelialnych

∙ 3x częściej u M niż u K, zwykle w 50-70 r.ż.

∙ większość występ. u osób, które nie były narażone na rozpuszczalniki przemysłowe, ale

ekspozycja na β-naftylaminę powoduje 50x ↑ ryzyka rozwoju

∙ wysokie ryzyko również związane z: paleniem tytoniu, przewlekłym zapaleniem pęcherza

mocz., schistosomiazą pęcherza mocz.(schistosoma haematobium), niektórymi lekami

(cyklofosfamid, fenacetyna), radioterapią

∙ pierwszym objawem jest zwykle nagły i bezbolesny krwiomocz

∙ dyzuria nie częściej niż w 20%

∙ w cysto skopowi stwierdza się jeden lub kilka guzów

∙ rozpoznanie ustala się pobierając wycinki w czasie cystoskopii

∙ w przypadkach raka nieinwazyjnego, zmiany makroskopowe mogą być bardzo subtelne,

rozpoznanie można ustalić badaniem cytologicznym moczu, badanie to odgrywa też rolę w

monitorowaniu odpowiedzi terapeutycznej oraz w badaniach przesiewowych grup

wysokiego ryzyka

∙ w momencie rozpoznania w ok. 80% stwierdza się zmiany nieinwazyjne w innych

miejscach błony śluzowej pęcherza, ok. 15% odległe lub regionalne przerzuty

∙ cechą charakt. jest występowanie nawrotów po usunięciu zmiany pierwotnej, często mają

wyższy stopień histologicznej złośliwości, mogą występ. w innym miejscu

∙ przebieg kliniczny zależy od stopnia histologicznej złośliwości (stopnia zróżnicowania)

oraz głębokości naciekania

∙ następstwa związane z blokadą przez guz moczowodów są częstszą przyczyną zgonów niż

rozsiew choroby nowotworowej

∙ zmiany zajmujące ujścia moczowodów do pęcherza lub ujście cewki mocz. powodują

blokadę odpływu moczu

∙ rokowanie:

po usunięciu chirurg. płytko naciekających rozrostów o niskiej złośliwości jest dobre

gdy głębokie naciekanie ściany pęcherza mocz.: przeżycie 5-letnie < niż 20%

ogólne średnie przeżycie 5-letnie 57%

6) rak płaskonabłonkowy (carcinoma planoepitheliale)

* występuje rzadko z wyjątkiem Egiptu i Azji środkowo-wschodniej, gdzie endemicznie

występ. schistosomiasis ukł. mocz.

* sprzyja mu przewlekłe zapalenie, kamica lub uchyłki

* makroskopowo: guz wrzodziejący, podobny do grzyba, prawie zawsze naciekający ścianę

pęcherza w momencie rozpoznania (gorsze rokowanie niż rak urotelialny)

* mikroskopowo: różny stopień zróżnicowania, od anaplastycznych do zmian wysoko

zróżnicowanych, w sąsiadującym z guzem nabłonku często metaplazja płaskonabłonkowa

* często naciekanie sąsiadujących struktur anatomicznych oraz przerzuty

7) gruczolakorak (adenocarcinoma)

* w 5 i 6 dekadzie życia

* pierwotny rzadko, < niż 1% guzów złośliwych

* 20-40% na podłożu metaplazji jelitowej nabłonka moczownika, za czym przemawiają:

∙ lokalizacja guza w szczycie lub na przedniej ścianie

∙ rosnący guz na zewnątrz i na pęcherza i w jego ścianie

∙ nienaciekający błony śluzowej

∙ pozostałość moczownika w pobliżu guza

* także możliwość powstania na podłożu cystitis cystica i cystitis glandularis

* mogą występ. postacie mieszane np. adenocarcinoma z carcinoma urotheliale

* rokowanie jest złe

8) rak niezróżnicowany ( carcinoma non differentiatum)

* zaliczamy raka drobnokomórkowego i inne anaplastyczne raki bez morfologicznych cech

różnicowania

* złe rokowanie

* nabłonkowy charakter wykazuje immunocytochemiczna reakcja na obecność keratyny

Nowotwory pochodzenia mezenchymalnego

- nowotwory łagodne występują rzadko

* najczęstszym jest mięśniak gładkokomórkowy (leiomyoma)

* inne to naczyniak, włókniakonerwiak

- nowotwory złośliwe są również nieczęste

* rhabdomyosarcoma

∙ u noworodków i dzieci rhabdomyosarcoma embryonale- polipowate twory podobne do

winogron

∙ u dorosłych powyżej 40 r.ż. nieco inna budowa hist.

* leiomyosarcoma

Nowotwory przerzutowe

- najczęściej czerniaki, raki żołądka, sutka i płuca

- może być nacieczenie przez zaawansowane nowotwory złośliwe z sąsiedztwa, zwykle rak

szyjki macicy, prostaty i jelita grubego

- następstwem mogą być przetoki, zwężenie moczowodów oraz krwotoki

MOCZOWODY

- pierwotne nowotwory występ. b. rzadko

- najczęstszy łagodny: leiomyoma

- najczęstszy złośliwy: carcinoma urotheliale

* jest najrzadziej występ. rakiem dróg moczowych

* 6 i 7 dekada

* niedrożność moczowodu, ból i krwiomocz

* 5- letnie przeżycie < 10%

CEWKA MOCZOWA

- łagodne nowotwory występ. rzadko, zwykle są to brodawczaki z nabłonka przejściowego,

wielowarstwowego płaskiego lub odwrócone

- rak jest najczęściej rakiem plaskonabłonkowym (carcinoma planoepitheliale) występ. w

dystalnym odcinku cewki przy jej ujściu zewnętrznym

* rzadko

* częściej K w 6-7 dekadzie

* pojawienie jest związane z uprzednio lub współwystęp. rakiem pęcherza mocz., chorobami

wenerycznymi, zwężeniem cewki mocz.

* są rozpoznawane późno (obj: ból i krwiomocz), gdy już naciekaja okoliczne tkanki

* rokowanie jest złe

* makroskopowo: brodawczakowate lub grzybiasto-wrzodziejące

* mikroskopowo:

∙ najczęściej raki płaskonabłonkowe w odcinku dystalnym cewki

∙ rak urotelialny w odcinku proksymalnym

∙ gruczolakoraki

MIEDNICZKA NERKOWA

- najczęściej carcinoma urotheliale

* rzadziej niż w pęch. mocz.

* 5-10% pierwotnych nowotworów nerek

* często wieloogniskowe

* charakt. jest bezbolesny krwiomocz

* mogą wystąpić dolegliwości bólowe kąta żebrowo-kręgowego związane z rozwojem

wodonercza

* naciekanie ściany układu kielichowo-miedniczkowego lub żyły nerkowej, wiąże się z

znacznie gorszym rokowaniem

* nefrektomia jest leczeniem z wyboru z powodu wieloogniskowości zmian, 5- letnie

przeżycie < 50%

- rzadziej adenocarconoma i carcinoma planoepitheliale

375. Typy wzrostu, postacie histologiczne i przebieg kliniczny raka urotelialnego.

patrz pytanie 374.

376. Wady rozwojowe dróg moczowych. /skrypt, J. Stachura/

MOCZOWODY

- wrodzony brak moczowodu (agenesia ureteris)

- moczowód podwójny (ureter duplex) lub rozdwojony (ureter biffidus)

- przemieszczenie ujścia moczowodu (ectopia ostii ureteris)

- niedrożne połączenie miedniczkowo-moczowodowe (obstructio juncturae uretero-pulvinae),

jedno- lub obustronne, doprowadza do wodonercza

- moczowód olbrzymi(megaureter congenitum)- dużego stopnia poszerzenie i rozciągnięcie

moczowodu spowodowane prawdopodobnie zaburzeniami czynnościowymi błony

mięśniowej

- uchyłki (diverticula) ściany moczowodu

PĘCHERZ MOCZOWY

- uchyłki (diverticula vesicae urinariae)- uwypuklenia ściany pęcherza, mogą być wrodzone

lub częściej nabyte (powstają na skutek zastoju i wzmożonego parcia w drogach

moczowych)

- ekstrofia (wynicowanie) pęcherza (exstrophia vesicae urinariae)- wada rozwojowa przedniej

ściany brzucha i pęcherza moczowego, powodująca komunikowanie się pęcherza przez

przetokę z ubytkiem przedniej ściany powłok brzucha lub pęcherz moczowy otwiera się

bezpośrednio na przednią ścianę brzucha

- wsteczny przepływ pęcherzowo-moczowodowy (refluxus vesico-uretericus)- najczęstsza

nieprawidłowość pęch. mocz., odgrywa istotną rolę w rozwoju odmiedniczkowych zapaleń

nerek

- przetoki (fistulae)- łączące pęcherz moczowy z pochwą, odbytnicą lub macicą; rzadkie wady

wrodzone

- przetrwały częściowo lub całkowicie moczownik (urachus persistens) ( w życiu

embrionalnym łączy przewód moczowy z pępkiem, po urodzeniu ulega zanikowi)

CEWKA MOCZOWA

- wierzchniactwo (epispadiasis)- ujście cewki moczowej na grzbietowej powierzchni prącia

- spodziectwo (hypospadiasis)- ujście cewki moczowej na brzusznej powierzchni prącia

Zmiany te mogą być związane z występ. innych anomalii ukł. mocz. oraz wnętrostwem, a także mogą być przyczyną trudności w zapłodnieniu z następową niepłodnością.

W tych przypadkach często występ. zwężenie ujścia cewki mocz., dlatego istnieje ↑ ryzyko wstępującego zakażenia układu moczowego.

- zastawki cewki moczowej- bardzo rzadko, utrudniają odpływ moczu

377. Określenia makroskopowych zmian patologicznych występujących w skórze.

/Robbins/

Plamka (macula)- ograniczony obszar róznych rozmiarów, płaski, odróżniający się kolorem od otaczającej skóry.

Grudka (papula)- wyniosłe ognisko średnicy 5 mm lub mniejsze.

Guzek (nodulus)- wyniosłe, lite ognisko średnicy ponad 5 mm.

Blaszka (plax, lamella)- wyniosły, płaski obszar, zwykle ponad 5 mm średnicy.

Pęcherzyk (vesicula)- wypełnione płynem ognisko średnicy 5 mm lub mniejsze.

Pęcherz (bulla)- wypełnione płynem wyniosłe ognisko średnicy powyżej 5 mm; duży pęcherzyk.

Krosta (pustula)- oddzielne ognisko wypełnione ropą.

Łuska (squama)- sucha, rogowa, podobna do płytki zmiana; zwykle wynik nieprawidłowego rogowacenia.

Zliszajcowanie (lichenificatio)- pogrubiała i szorstka skóra ze smugowatymi liniami, zwykle wynik pocierania u wrażliwych osób.

Zadrapanie, zdarcie naskórka (excoriatio)- zmiana urazowa charakteryzująca się uszkodzeniem naskórka, powodującym linijne otwarcie (przerwanie ciągłości) naskórka (np. głębokie zadrapanie). Tego typu zmiany często powstają samoistnie.

378. Charakterystyka zjawiska akantozy w skórze. /Robbins, Stachura/

Akantoza (acanthosis)

- przerost naskórka, głównie warstwy kolczystej (def. Robbins)

- pogrubienie warstwy kolczystej nabłonka wielowarstwowego płaskiego, przede wszystkim naskórka (def. J. Stachura)

Przykłady występowania:

- łuszczyca- akantoza jako rozrost naskórka polegający na wydłużeniu sopli międzybrodawkowych i obecności figur podziału mitotycznego w warstwie przypodstawnej

- przyłuszczyce

- rogowacenie słoneczne- w postaci przerostowej stwierdza się pogrubienie naskórka z zatarciem jego warstwowości

- rogowacenie ciemne- obecność symetrycznie rozmieszczonych okolic przebarwionej i pogrubiałej, brodawkowatej skóry, najczęściej w fałdach skórnych

379. Mechanizm powstawania pokrzywki. /Robbins, S. Jabłońska/

Def. /S. Jabłońska/

Jest to niejednolity zespół chorobowy, w którym wykwitem pierwotnym jest bąbel pokrzywkowy, cechujący się obrzękiem, zaczerwienieniem różowym lub porcelanowobiałym, szybko powstający i ustępujący po kilku-kilkunastu godzinach bez pozostawienia śladu. Zmianom na ogół towarzyszy świąd. Pokrzywka zależy od mechanizmów immunologicznych typu I i III. Część pokrzywek ma charakter nieimmunologiczny.

Pokrzywka może być:

- ostra- wywołują pokarmy, leki, alergeny wziewne, jest częstą odmianą, okres trwania <4tyg.

- przewlekła

- wywołana mechanicznie- jednym z mediatorów jest histamina, Ab należą głównie do klasy IgE

- kontaktowa- może być * alergiczna (mech. nadwrażl. typu I, zależny od Ab klasy IgE) np. sierść zwierząt, alergeny roślinne lub pokarm. * niealergiczna

- fizykalna- z zimna, cieplna, świetlna

- cholinergiczna- nadwrażliwość na acetylocholinę (pobudzenie cholinergicznych afferentnych włókien gruczołów potowych)

/Robbins/

- należy do ostrych zapalnych chorób skóry

- zmiana skórna charakteryzująca się miejscową degranulacją mastocytów, w której następstwie dochodzi do miejscowej przepuszczalności ścian drobnych naczyń → powstają bąble- obrzęknięte swędzące zmiany

- najczęściej między 20 a 40 r.ż.

- zmiany pojawiają się i znikają w ciągu godzin (zwykle < 24 h), ale mogą trwać kilka dni lub przetrwać miesiące

- miejsca predysponowane do wystąpienia to te, które narazone są na ucisk: tułów, dystalne części kończyn i uszy

- morfologia:

* b. skąpe powierzchowne, okołonaczyniowe nacieki z komórek jednojadrowych i granulocytów obojętnochłonnych

* mogą być obecne granulocyty kwasochłonne, często w środkowej części warstwy siateczkowatej skóry

* wiązki włókien kolagenowych są bardziej rozsunięte niż w prawidłowej skórze

* jest to wynik obecności płynu obrzękowego w powierzchownej warstwie skóry (płyn ten nie barwi się w rutynowo barwionych skrawkach tkankowych)

* częstą początkowa zmianą jest degranulacja komórek tucznych, prawidłowo znajdujących się obok powierzchownych żyłek skóry

- w wielu przypadkach jest wynikiem indukowanego przez antygeny uwolnienia z ziarnistości mastocytów wazoaktywnych mediatorów poprzez uczulenie przez swoiste przeciwciała IgE (typ I nadwrażliwości)

* ta degranulacja zależna od IgE może być następstwem ekspozycji na liczne antygeny (pyłki, pokarmy, leki, jad owadów)

- pokrzywka niezależna od IgE może być wynikiem działania substancji, które bezpośrednio pobudzają degranulację mastocytów, jak np. leki z grupy opiatów i niektóre antybiotyki

- dziedziczny obrzęk naczyniowo-nerwowy jest skutkiem wrodzonego braku inhibitora esterazy C1, wynikiem czego jest niekontrolowana aktywacja wczesnych składników układu dopełniacza

380. Rodzaje wypryskowych zapaleń skóry. /Robbins/

Ostre wypryskowe zapalenie skóry.

- wyprysk jest określeniem klinicznym, obejmuje wiele stanów różniących się patogenezą

- wszystkie one we wczesnym okresie charakteryzują się obecnością czerwonych grudkowo- pęcherzykowych, sączących i zestrupiających zmian

- w miarę czasu zmiany te rozwijają się w wypukłe, nawarstwiające się płytki

Klasyfikacja zapaleń wypryskowych skóry:

Typ	Przyczyna lub patogeneza	Obraz histologiczny	Cechy kliniczne
Zapalenie kontaktowe skóry Zapalenie atopowe skóry Zapalenie wypryskowe polekowe Wykwity fotouczuleniowe Pierwotne podrażnienie zapalne	Miejscowo stosowane środki chemiczne Patogeneza: reakcja opóźnionej nadwrażliwości Nieznana, może być chorobą dziedziczną Systematyczne podawanie antygenów lub haptenów (np. penicylina) Światło ultrafioletowe Powtarzane urazy (otarcia)	Zapalenie gąbczaste skóry Zapalenie gąbczaste skóry Zapalenie gąbczaste skóry; często w naciekach obecne eozynofile; głębsze nacieki Zmiany gąbczaste skóry, głębsze nacieki Zmiany gąbczaste skóry we wczesnym okresie; rozrost naskórka w okresie późnym	Znaczne swędzenie, pieczenie lub obydwa objawy; należy unikać poprzednich kontaktów Rumieniowe płytki w zgięciach; w rodzinnym wywiadzie występ. wyprysków, gorączka sienna lub astma Wykwity pojawiają się po zastosowaniu leku, cofają się po zaprzestaniu podawania Pojawiają się na skórze eksponowanej na światło słoneczne; w rozpoznaniu mogą pomóc fototesty Zmiany ograniczone do miejsca urazu

Najbardziej rzucającym się w oczy przykładem ostrego wyprysk. zap. skóry jest ostra reakcja na jad owada lub na inne kontaktowe antygeny, np. detergenty używane do prania

- obecne swędzące, obrzęknięte, sączące płytki, często zawierające pęcherzyki i pęcherze

- przy stałej stymulacji antygenowej zmiany mogą stać się mniej „wilgotne” (brak sączenia i pęcherzy) i stopniowo nadmiernie rogowacieć, a naskórek może ulegać pogrubieniu (acanthosis) → proces ten może być wtedy uznany raczej za przewlekła formę zap. skóry

Morfologia:

- gąbczastość (spongiosis)- międzykomórkowy obrzęk naskórka

- płyn obrzękowy rozsuwa keratynocyty, mostki międzykom. są naciągnięte i wyraźniejsze, co nadaje naskórkowi wygląd „gąbki”

- okołonaczyniowe nacieki limfocytarne powierzchownej warstwy skóry, obrzęk brodawek skórnych i degranulacja mastocytów

- niekiedy granulocyty kwasochłonne, przede wszystkim w zmianach wywołanych przez leki

W zap. gąbczastym skóry wywołanym przez nadwrażliwość kontaktową (np. zap. skóry na skutek jadu owada) biorą udział limfocyty T (typ IV nadwrażliwości).

381. Przyczyny wystąpienia rumienia wielopostaciowego. /Robbins/

Rumień wielopostaciowy:

- jest rzadkim, samoistnie ustępującym zaburzeniem

- jest wynikiem ↑ wrażliwości na niektóre zakażenia i leki

- jest związany z (przyczyny):

* chorobami zakaźnymi (np. herpes simplex, mycoplasma, histoplasmosis, coiccidioidomycosis, tyfus, trąd)

* stosowaniem niektórych leków (sulfonamidy, penicylina, barbiturany, salicylany, hydantoina, leki p/malaryczne)

* nowotworami złośliwymi (raki i chłoniaki)

* chorobami kolagenowymi naczyń (toczeń rumieniowaty, zapalenie skórno-mięśniowe, guzkowe zap. tętnic)

- klinicznie chorzy prezentują zbiór „wielopostaciowych” zmian obejmujących plamki, grudki, pęcherzyki i pęcherze, a także charakterystyczne złożone zmiany składające się z czerwonych plamek lub grudek z jasnym pęcherzykowym lub nadżerkowym centrum

- postacie:

* zespół Stevensa-Johnsona- nadżerki w obrębie błony śluzowej warg, spojówek, jamy

ustnej, cewki moczowej i okolicy odbytu

* toksyczna martwica naskórka- rozlana martwica naskórka i jego oddzielenie od skóry i

błony śluzowej, obraz kliniczny podobny do silnego oparzenia

- morfologia:

* histologicznie we wczesnym okresie powierzchowny naciek limfocytarny z obrzękiem skóry oraz układaniem się limfocytów wzdłuż połączenia naskórkowo-skórnego, gdzie są one związane z ulegającymi zmianom zwyrodnieniowym i martwicy keratynocytami

* z czasem powstają niewielkie i zlewające się obszary martwicy naskórka ze współisniejącym tworzeniem się pęcherzyków i pęcherzy

- zmiany w rumieniu wielopost. z b. dużym prawdopodobieństwem są spowodowane przez cytotoksyczne limfocyty T, które mnogą być skierowane przeciwko reagującym krzyżowo antygenom w obrębie lub w sąsiedztwie komórek warstwy podstawnej skóry i błony śluzowej

382. Obraz mikroskopowy zmian skórnych w łuszczycy. /Robbins, S. Jabłońska/

Morfologia:

- proliferacja naskórka stanowi istotę procesu chorobowego, 8-krotne skrócenie czasu trwania cyklu komórkowego

- ↑ cyklu namnażania i złuszczania, którego wynikiem jest wyraźne pogrubienie naskórka- akantoza (acanthosis)- z regularnym wydłużeniem sopli naskórkowych

- warstwa ziarnista jest ścieńczała lub zupełnie jej brak, a powyżej nagromadzenie parakeratotycznych łusek

- charakterystyczna parakeratoza (zachowane resztkowe jądra w warstwie rogowej) jest następstwem patologicznego, przyspieszonego, niepełnego rogowacenienia, czego wyrazem jest pojawienie się w warstwie kolczystej markera terminalnej keratynizacji- inwolukryny (normalnie występ. wyłącznie w warstwie ziarnistej, która ulega zanikowi w ogniskach łuszczycy), znaczna ekspresja czynnika wzrostowego TGFα, który stymuluje proliferację keratynocytów (jest to ligand receptora EGF)

- zjawiskiem, wyróżniającym łuszczycę spośród innych dermatoz zapalnych z proliferacją naskórka, jest przenikanie komórek zapalnych do naskórka wyłącznie poprzez zniszczoną błonę podstawną u szczytu wydłużonych brodawek oraz gromadzenie się polimorfonuklearów w warstwie rogowej (mikroropień Munro)

- typowe dla blaszek łuszczycowych jest ścieczenie warstwy komórek naskórka pokrywającej szczyt brodawek skórnych (płytki nadbrodawkowe) oraz obecność poszerzonych naczyń krwionośnych o krętym brzegu w obrębie brodawek

- naczynia te łatwo krwawią, gdy łuski odpadają i nadbrodawkowe płytki są zerwane, jest to przyczyną licznych, bardzo drobnych punkcikowatych krwawień (objaw Auspitza)

- w obrębie delikatnie gąbczastych ognisk w naskórku gromadzą się granulocyty obojętnochłonne (krosty gąbczaste)

- podobne zmiany powstają w obrębie parakeratotycznej warstwy rogowej (mikroropnie Munro)

383. Skład i lokalizacja nacieków zapalnych w liszaju płaskim. /Robbins/

Liszaj płaski:

- „swędzące, purpurowe, wieloboczne grudki” to objaw tego zaburzenia w obrębie skóry i błon śluzowych

- jest samoustępujący i na ogół znika po upływie 2 lat od początku choroby, często pozostawiając pozapalną nadmierną pigmentację

- zmiany w jamie ustnej mogą przetrwać latami

- zmiany skórne składają się ze swędzących, płaskich grudek, które mogą ogniskowo łączyć się, tworząc płytki

- grudki te często charakteryzują białe kropki lub linie zwane prążkami Wickhama i nadmierna pigmentacja będąca wynikiem przedostawania się melaniny z uszkodzonych komórek warstwy podstawnej do leżącej poniżej skóry

- liczne zmiany są charakterystycznie i symetrycznie rozłożone, głównie na kończynach, często wokół nadgarstków i łokci oraz na żołędzi

- zmiany w jamie ustnej występ. w ok. 70% przypadków i są to białe, przypominające siatkę ogniska zajmujące błonę śluzową

- morfologia:

* histologicznie obecność gęstego, ciągłego nacieku limfocytarnego wzdłuż połączenia skórno-naskórkowego

∙ limfocyty ściśle łączą się z keratynocytami warstwy podstawnej, które ulegaja zmianom zwyrodnieniowym i martwicy

∙ upodabniają się one wielkością i kształtem do bardziej dojrzałych komórek warstwy kolczystej

∙ ta cecha powoduje zygzakowaty („piłowaty”) obrys połączenia skórno-naskórkowego

* martwiczo zmienione bezjądrowe komórki warstwy podstawnej mogą ulec inkorporacji w obręb zapalnie zmienionych brodawek skórnych, gdzie są określane jako koloid lub ciałka Civatte' a

* chociaż zmiany te wykazują pewne podobieństwo do stwierdzanych w rumieniu wielopostaciowym, liszaj płaski cechuje się przewlekłym rozrostem naskórka (lub rzadziej zanikiem) i pogrubieniem warstwy ziarnistej i rogowej (odpowiednio hepergranulosis i hyperkeratosis)

-dokładna patogeneza jest nieznana, ale można przyjąć, że uwolnienie antygenów na poziomie warstwy podstawnej i połączenia skórno-naskórkowego może wywołać cytotoksyczną komórkową odpowiedź immunologiczną

384. Lokalizacja pęcherzy w chorobach pęcherzowych skóry. /Robbins, J. Stachura/

1) Pod warstwą rogową:

- liszajec

- pęcherzyca liściasta

2) Nad warstwą podstawną (śródnaskórkowo, granica pomiędzy warstwą podstawną a wyższymi warstwami naskórka):

- pęcherzyca zwykła

3) Pod naskórkiem (granica skórno-naskórkowa):

- zmiany pęcherzycopodobne (pemfigoid)

- opryszczkowe zapalenie skóry

385. Makroskopowy i mikroskopowy obraz zmian w keratosis seborrhoica.

/Robbins, S. Jabłońska/

ROGOWACENIE ŁOJOTOKOWE (keratosis seborrhoica) = BRODAWKA ŁOJOTOKOWA (STARCZA)

Def.

Są to łagodne nowotwory naskórkowe o brodawkowatej, często hiperkeratotycznej powierzchni, niekiedy uszypułowanie.

Makroskopowo:

- są to guzy naskórkowe, przeważnie pojawiają się u osób w średnim lub starszym wieku

- powstają samoistnie i mogą występować w formie mnogiej, zwłaszcza na tułowiu, zajmują także kończyny, głowę i szyję

- są różne morfologicznie: od płasko-wyniosłych, dobrze odgraniczonych od otoczenia grudek, koloru zbliżonego do skóry zdrowej, do wyniosłych, brodawkowatych, hiperkeratotycznych, brunatnych tworów, jakby nasadzonych na skórę, niekiedy uszypułowanych

- głównie mają wygląd okrągłych, płaskich płytek przypominających monetę średnicy od milimetrów do wielu centymetrów i są koloru jednolicie brązowego do ciemnobrunatnego, o powierzchni przypominającej aksamit lub ziarnistej

- czasami ulegają zmianom zapalnym lub przypominają czerniaka, co jest powodem ich usuwania

Mikroskopowo:

- są egzofityczne i ostro odgraniczone od sąsiadującego z nim naskórka

- zbudowane z pokładów drobnych komórek, które przypominają komórki warstwy podstawnej prawidłowego naskórka

- w ich obrębie stwierdza się różną zawartość melaniny

- na powierzchni pojawia się nadmierne wytwarzanie keratyny (nadmierne rogowacenie)

- charakterystyczna jest obecność drobnych torbieli wypełnionych keratyną (torbiele rogowe) oraz wnikanie mas rogowych w obręb masy guza (rzekome torbiele rogowe)

Klinika:

- jest łagodnym nowotworem, obojętnym dla ustroju i łatwo wyleczalnym przez wycięcie

- wysiew bardzo licznych zmian na tułowiu może świadczyć o nowotworach narządów wewnętrznych (zespół Lesera-Trélata), w części przypadków raków przewodu pokarmowego (nowotwory złośliwe narządów wewnętrznych wytwarzają czynniki wzrostu stymulujące proliferację naskórka)

386. Nowotwór skóry z tendencją do samoistnej remisji. /Robbins/

ROGOWIAK KOLCZYSTOKOMÓRKOWY (keratoacanthoma)

- jest gwałtownie rozwijającym się nowotworem, który klinicznie i histologicznie może naśladować raka kolczystokomórkowego, ale goi się samoistnie bez leczenia

- przeważnie pojawia się na skórze narażonej na działanie promieni słonecznych

- częściej u M, osób rasy białej i powyżej 50 r.ż.

- rozwija się z mieszka włosowego

Makroskopowo:

- kopulasty guzek koloru cielistego, w centralnej części zawiera rogowy czop, co nadaje mu wygląd krateru

- średnica od jednego do wielu centymetrów

- często umiejscawia się na policzkach, nosie, uszach i grzbietowej powierzchni rąk

Mikroskopowo:

- centralnie umiejscowiony krater wypełniony keratyną, otoczony przez rozrosty naskórka, który upodabniając się do wargi wystaje ponad miejscem krateru

- poniżej krateru obrębie skóry rozrosty te mają wygląd nieregularnych języków

- nabłonek składa się z dużych komórek z cechami reaktywnej atypii

- komórki mają charakterystyczną „szklistą”, eozynochłonną cytoplazmę i wytwarzają keratynę podobnie jak w obrębie mieszka włosowego (bez obecności warstwy ziarnistej, która jest charakterystyczna dla rogowacenia naskórka)

387. Zmiany skórne wywołane przez wirus HPV. /Robbins/

BRODAWKI (KŁYKCINY)

- wywołują je wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV)

- w przeciwieństwie do HPV związanego z powst. raka, większość brodawek wywoływanych jest przez typy HPV, które nie powodują transformacji złośliwej u osób z nieuszkodzonym układem immunologicznym

- są zmianami często występującymi u dzieci i dorastającej młodzieży, ale mogą pojawić się w każdym wieku

- choroba przenosi się w wyniku bezpośredniego kontaktu pomiędzy osobami lub przez autowszczepianie

- na ogół brodawki ustępują samoistnie, znikają w ciagu 6 miesięcy do 2 lat

Postacie (wywoływane przez różne typy HPV):

- brodawka pospolita (verruca vulgaris):

* najczęstszy typ

* pojawia się wszędzie, głównie na rękach- powierzchnia grzbietowa i wokół paznokci

* mają charakter grudek koloru szarawobiałego do brązowego, płaskich lub wypukłych, o

średnicy 0,1-1 cm, o szorstkiej, ziarnistej powierzchni

- brodawka płaska (verruca plana) lub kłykcina płaska:

* występ. często na twarzy lub grzbietowej powierzchni rąk

* jest to grudka wyniosła, płaska, gładka, koloru brązowego, zwykle mniejsza niż brodawka

pospolita

- brodawka stopy i brodawka dłoni:

* na podeszwach i dłoniach

* chropowata, łuszcząca się zmiana, może osiągnąć średnicę 1-2 cm

* jest mylona ze zwykłym modzelem

- kłykcina kończysta (condylomata acuminata,kłykcina narzadów płciowych):

* na prąciu, w obrębie narządu płciowego K, w okolicy cewki moczowej i w odbycie

* zmiany te tworzą miękkie, brązowe kalafiarowate masy, które czasami osiągają średnicę

wielu centymetrów

Morfologia:

- wspólną cechą histologiczną brodawek jest rozrost naskórka, często o wyglądzie falistym (zwany rozrostem brodawkowatym lub brodawczakowatym) oraz wakuolizacja cytoplazmy (koilocytoza), która przeważnie występuje w bardziej powierzchownych warstwach naskórka, powodując powstanie halo lub przejaśnienia wokół zainfekowanych jader

- zakażone komórki mogą również zawierać wyraźne, zbite ziarna keratohialiny oraz wewnątrzcytoplazmatyczne skupiska eozynochłonnej keratyny

- jest to wynik cytopatycznego działania wirusa

388. Najczęstszy nowotwór skóry u osób starszych- czynniki ryzyka, obraz makro- i

mikroskopowy. /Robbins, S. Jabłońska/

RAK KOLCZYSTOKOMÓRKOWY (carcinoma spinocellulare- SCC)

- jest najczęstszym nowotworem starszych ludzi, pojawiającym się w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych

- częściej u M z wyjątkiem zmian na dolnej części goleni

Czynniki ryzyka:

- ekspozycja na dział. promieni ultrafioletowych światła słonecznego, co powoduje:

* następowe, nie do naprawienia uszkodz. DNA

* efekt immunosupresyjny w skórze wskutek uniemożliwienia prezentacji antygenu przez kom. Langerhansa

- osoby poddawane immunosupresji w związku z chemioterapią lub przeszczepieniem narządu

- osoby chorujące na xeroderma pigmentosum

- kancerogeny przemysłowe (smoły, oleje)

- przewlekłe owrzodzenie

- zapalenie kości z powst. przetok

- stare blizny po oparzeniach

- stosowanie produktów zawierających arsen

- promieniowanie jonizujące

- (w jamie ustnej) żucie tytoniu i nasion areki (betel)- dlatego częsty w niektórych regionach Indii, gdzie często żuje się ziarna areki

Makroskopowo:

- SCC, który nie przekracza błony podstawnej (carcinoma in situ), ma wygląd ostro odgraniczonej czerwonej płytki

- bardziej zaawansowana naciekająca zmiana jest guzowata, wytwarza różną ilość keratyny, co określa się jako nadmierne rogowacenie i może ulec owrzodzeniu

- dwie odmiany:

1) wrzodziejąca- występ. głęboko drążące owrzodzenia o twardych, wałowatych i nacieczonych brzegach

2) brodawkująca- zmiany są przerosłe, jednak naciekanie w głąb jest mniejsze niż w odmianie wrzodziejącej

- umiejscowienie:

* tam, gdzie występ. stany przedrakowe

* na pograniczu błon śluzowych i skóry- na wardze dolnej (najczęściej dają przerzuty do węzłów chłonnych)

* okolica oczodołów, nosa i narządów płciowych

Mikroskopowo:

- SCC przedinwazyjny- obecne wysoce atypowe komórki na całej grubości naskórka

- SCC naciekający- ma różny stopień zróżnicowania:

* od guzów zbudowanych z wielokątnych komórek kolczystych ułożonych w płaty z licznymi, dużymi obszarami rogowacenia

* do nowotworów zbudowanych z wysoce anaplastycznych okrągłych komórek, z licznymi ogniskami martwicy i jedynie poronnym rogowaceniem pojedynczych komórek (dyskeratosis)

- w zależności od % udziału kom. niezróżnicowanych (od < 25% do > 75%) rozróżnia się cztery stopnie złośliwości wg Broderia, IV stopień- rak jest anaplastyczny

Przebieg:

- zależy od umiejscowienia, głębokości naciekania i stopnia zróżnicowania histologicznego

- przerzuty występ. zwłaszcza w rakach usadowionych na pograniczu skóry i błon śluzowych

- częstość przerzutów: 2,5-50%, w zależności od stopnia złośliwości, głębokości wzrostu inwazyjnego i umiejscowienia

- odsetek wyleczeń w rakach skóry wielkości do 2-3 cm wynosi ponad 90%

389. Obraz mikroskopowy raka podstawnokomórkowego. /Robbins/

Mikroskopowo:

- komórki nowotworowe są podobne do komórek prawidłowej warstwy podstawnej naskórka

- ponieważ guzy te wywodzą się z naskórka lub nabłonka mieszków włosowych, nie stwierdza się ich w obrębie błon śluzowych

- występują dwie formy (wg Robbinsa, na dermatolologii było podane 6):

1) wieloogniskowa- wywodzi się z naskórka i rozwija na powierzchni wielu cm² skóry (typ wieloogniskowy powierzchowny)

2) guzkowa:

* rosnąca w głąb skóry w postaci sznurów lub wysp złożonych z zasadochłonnych komórek o hiperchromatycznych jądrach

* ogniska te leżą w ześluzowaciałej macierzy i często otoczone są licznymi fibroblastami i limfocytami

* komórki na obwodzie wysp mają tendencję do układania się promieniście, równolegle do siebie długą osią (palisadowatość)

* zrąb wokół ognisk obkurcza nabłonkowych obkurcza się, tworząc szczelinę lub oddzielenie (artefakt)- pomaga to w odróżnieniu BCC od niektórych guzów przydatków skórnych

- podsumowując: cytologicznie komórki:

mają skąpą cytoplazmę

mają ciemno barwiące się małe jądro

są palisadowato ułożone na obwodzie

są oddzielone od sąsiedniego zrębu przez przestrzeń o wyglądzie szczeliny (artefakt)

BCC:

- powoli rosnące guzy, rzadko dające przerzuty

- tendencja do pojawiania się w miejscach przewlekle narażonych na dział. promieni. słonecznych u osób o słabo pigmentowanej skórze

- częstsze jest jego występ. u osób poddawanych immunosupresji lub u osób z wrodzonym defektem replikacji lub naprawy DNA (xeroderma pigmentosum)

- makroskopowo:

* mają postać grudek o strukturze podobnej do perły

* często pod naskórkiem zawierają wyraźnie poszerzone naczynia (teleangiectasia)

* niektóre guzy zawierają melaninę, upodabniając się do znamion barwnikowych lub czerniaków

* zaawansowane zmiany mogą ulegać owrzodzeniu

* po wielu latach zaniedbania może nastąpić nasilone naciekanie kości twarzy lub zatok, co tłumaczy dawne określenie ulcus rodens (wrzód drążący)

390. Rodzaje znamion barwnikowych. /Robbins/

ZNAMIĘ MELANOCYTOWE (ZNAMIĘ BARWNIKOWE)

„Znamię” (naevus)- każda wrodzona zmiana skóry

Naevus naevocellularis- wrodzone i nabyte guzki z melanocytów

Nabyte znamiona z melanocytów:

- są koloru brązowego do brunatnego, jednolicie zabarwione

- tworzą lite uwypuklenia skóry (grudki), okrągłe, o dobrze ograniczonym obrzeżu

- istnieją liczne kliniczne i histologiczne typy i obraz kliniczny może być różnorodny

Morfologia:

- znamiona barwnikowe składają się z melanocytów pochodzących z kom. dendrytycznych prawidłowo rozproszonych między keratynocytami warstwy podstawnej, które uległy przemianie do kom. okrągłych lub owalnych i układają się w skupieniach lub „gniazdach” wzdłuż połączenia skórno- naskórkowego

- jądra są jednakowe, okrągłe, ze słabo uwidaczniającymi się jaderkami, mają niewielką aktywność mitotyczną lub nie wykazują jej wcale

- znamiona brzeżne- to zmiany uważane za wczesne w rozwoju znamion barwnikowych

- wiele znamion brzeżnych wraca do leżącej pod naskórkiem skóry jako ogniska lub sznury komórkowe (znamiona złożone)

- w starszych zmianach gniazda te mogą całkowicie oderwać się od naskórka i tworzyć czyste znamiona skórne

- klinicznie znamiona złożone i skórna są często bardziej wyniosłe niż brzeżne

Dojrzewanie- to progresywny wzrost kom. znamieniowych z połączenia skórno- naskórkowego w głąb skóry.

Znamiona leżące bardziej powierzchownie- komórki są mniej dojrzałe, większe, mają tendencję do tworzenia melaniny i rosną w gniazdach.

Znamiona głębokie- komórki są bardziej dojrzałe, mniejsze, produkują niewiele barwnika lub wcale i rosną w pasmach.

Odmiana znamienia	Diagnostyczne cechy architektoniczne	Diagnostyczne cechy cytologiczne	Znaczenie kliniczne
Znamię wrodzone Znamię błękitne Wrzecionowate i nabłonkowo- komórkowe znamię (znamię Spita) Znamię „halo” Znamię dysplastyczne	Głęboko w skórze, czasami w tkance podskórnej, rośnie wokół przydatków, pęczków nerwowo- naczyniowych i ścian naczyń krwion. Naciekanie nietworzące gniazd, często z towarzyszącym włóknieniem Wzrost w formie pasm Nacieki limfocytarne otaczające znamię Duże zlewające się gniazda śródnabłonkowe	Takie same jak w zwykłym znamieniu nabytym Dendrytyczne, mocno pigmentowane komórki znamieniowe Duże, pulchne kom. z różowo- niebieską cytoplazmą; kom. wrzecionowate Takie same jak w zwykłym znamieniu nabytym Atypia komórkowa	Obecne przy urodzeniu; różne odmiany, ryzyko czerniaka Czarno-niebieskie guzki; często klinicznie mylone z czerniakiem Częste u dzieci; czerwono- różowe guzki; często klinicznie mylone z naczyniakiem Immunologiczna reakcja gospodarza na kom. znamieniowe i otaczające normalne melanocyty Potencjalny prekursor czerniaka

391. Cechy charakterystyczne znamion dysplastycznych.

/Robbins, wykład, notatki z dermatologii/

ZNAMIONA DYSPLASTYCZNE występują:

1) sporadycznie- ryzyko transformacji złośliwej jest niewielkie (Robbins)- a na wykładzie:

zespół znamion atypowych-- 4x ↑ ryzyka powst. czerniaka w stosunku do populacji, a

8x ↑ ryzyka gdy występ. rodzinnie

2) rodzinnie- dziedziczenie autosomalne dominujące, uważane za prekursora czerniaka

- cechy kliniczne postaci rodzinnej (z dermatologii):

* liczne

* większe od 5 (6) mm lub bardzo małe

* pstre (niejednolity kolor)

* nierówne brzegi

* asymetryczne

* występ. „objaw sadzonego jajka” - w części centralnej są wybrzuszone

* w ich obrębie tworzą się zmiany w kierunku czerniaka

Morfologia:

- zbudowane ze znamion złożonych, które mają architektoniczne i cytologiczne cechy nieprawidłowego wzrostu

- gniazda komórek znamieniowych w obrębie naskórka mogą być powiększone i wykazują nienormalne zlewanie się lub łączenie z sąsiednimi gniazdami; część tego procesu stanowią pojedyncze komórki znamieniowe zastępujące prawidłowe komórki warstwy podstawnej wzdłuż połączenia skórno- naskórkowego, tworzące tzw. rozrost o charakterze plam soczewicowatych

- często atypia komórkowa: nieregularne, często kanciaste kontury jąder i nadmierna ich barwliwość (hiperchromazja)

- w powierzchownych warstwach skóry pojawiają się zmiany towarzyszące:

* skąpe nacieki limfocytarne

* utrata melaniny z uszkodzonych kom. znamieniowych i fagocytoza tego barwnika przez makrofagi skóry (nietrzymanie melaniny)

* linijne włóknienie wokół sopli naskórkowych, które są zajęte przez znamię

- pojawiają się na powierzchni ciała zarówno nie wystawionej, jak i wystawionej na działanie promieni słonecznych

- mają nieregularne obrysy

- nie ma ewolucji znamienia

392. Czerniak złośliwy- postacie, klasyfikacje naciekania, objawy kliniczne, rokowanie.

/J. Stachura, S. Jabłońska, Robbins, skrypt zabrzański/

CZERNIAK ZŁOŚLIWY (melanoma malignum):

Def. Jest to jeden z najbardziej złośliwych nowotworów, powstający w skórze niezmienionej lub w obrębie znamion barwnikowych, głównie atypowych, dające wczesne przerzuty. Wywodzi się (różnicuje się kierunku) melanocytu.

Powstaje głównie w skórze, ale też w oku, błonie śluzowej jamy ustnej, okolicy odbytu i narządów płciowych, przełyku, oponach.

W rozwoju wyróżnia się dwie fazy:

1) poziomą (radialną)- in situ lub z mikroinwazją

2) pionową (wertykalną)- po upływie 1-2 lat, przerzuty

Postacie mikroskopowe (wg J. Stachury):

1) plama soczewicowata złośliwa (lentigo maligna) i powstający po wielu latach (najdłuższy okres w porównaniu z innymi postaciami) na jej podłożu czerniak (lentigo maligna melanoma), zwykle o małej agresywności

- makro: nierównomiernie ubarwiona plama, zazwyczaj na twarzy u osób starszych

- mikro: w warstwie podstawnej naskórka liczne atypowe melanocyty o dużym polimorfizmie, ↑ ich liczby w miarę upływu czasu, tworzą się gniazda tych komórek na granicy skórno- naskórkowej; w skórze właściwej nacieki limfocytarne i makrofagi

2) czerniak szerzący się powierzchownie (ang. superficial spreading melanoma)

- najczęściej występ. postać czerniaka

- może być czerniakiem przedinwazyjnym (in situ)

- makro: przypomina lentigo maligna, ale umiejscawia się na twarzy i kończynach

- mikro: atypowe melanocyty na całej grubości naskórka, również w górnych warstwach (rozrost pagetoidalny)

3) czerniak akralny rozwijający się na podłożu plam soczewicowatych (melanoma acro-lentiginosum) występ. na dłoniach, podeszwach, głównie pod paznokciami

- mikro: atypowe melanocyty również w górnych warstwach naskórka, który wykazuje cechy wzrostu

- rośnie powoli, w miarę upływu czasu wzrost wertykalny, guzkowy→ nacieka podścielisko, daje przerzuty

4) czerniak guzkowy (melanoma nodulare)

- makro: może mieć postać gładkiego niebieskawo-czarno-brązowego guzka bez lub z owrzodzeniem

- mikro: nie widać cech wzrostu radialnego, komórki naciekają podścielisko (faza wertykalna)

- rośnie szybko, może pojawić się w każdym miejscu, występ. w nieco młodszej grupie wiekowej

Czerniaki inwazyjne:

- duża różnorodność obrazów hist.-pat.

- mogą być zbudowane z: komórek przypominających kom. nabłonkowe, kom. wrzecionowatych, kom. monstrualnych; występ. też rozrosty mieszane

- kom. nabłonkowe

* zawierają różne ilości melaniny lub nie posiadają jej wcale

* mogą być ułożone w różnej wielkości gniazdach, często wykazują brak kohezji

* aktywność brzeżna (proliferacja na granicy skórno-naskórkowej) i transepidermalna migracja

* skłonność do owrzodzeń

- kom. wrzecionowatym może towarzyszyć znaczna desmoplazja

Klasyfikacje naciekania:

Metoda Breslowa- pomiar w mm grubości nacieku nowotworowego od powierzchni warstwy ziarnistej pokrywającego naskórka do najgłębiej naciekającej komórki nowotworowej

- dzielimy czerniaki na podgrupy w zależności od grubość nacieku nowotworowego:

1) < 0,76 mm- małe ryzyko wystąp. przerzutów i zgonu

2) 0,76- 1,5 mm- średnie ryzyko ─││─

3) > 1,5 mm- duże ryzyko ─││─

- 5-letnie przeżycie wynosi 98% dla 1) i 44-63% dla 3)

- 7-letnie przeżycie wynosi 95% dla < 1 mm, 88% dla < 1,69 mm, 61% dla 1,70-3,99 mm, 32% dla > 4 mm

- 8-letnie przeżycie wynosi 95% dla < 0,76 mm, 86% dla 0,76-1,69 mm, 60% dla 1,70-3,60 mm, 33% dla > 3,60 mm

Metoda Clarka- ocena głębokości naciekania względem anatomicznych warstw skóry

- 5 stopni naciekania:

Iº komórki czerniaka znajdują się jedynie w naskórku (melanoma in situ)

IIº komórki naciekają warstwę brodawkowatą skóry (grubość guza ok. < 1 mm)

IIIº komórki wypełniają warstwę brodawkowatą i dochodzą do granicy między nią a warstwą siateczkowatą (ok. 1-2 mm)

IVº komórki naciekają warstwę siateczkowatą skóry właściwej (ok. 2-4 mm)

Vº komórki naciekają tkankę podskórną (ok. > 4 mm)

- im głębsze naciekanie, tym większe ryzyko przerzutów i większa śmiertelność

- rokowanie:

* dla Iº okres przeżycia 5-letniego to ok. 85%, a 10-letniego- 70%

* dla IIº okres przeżycia 5-letniego- 25%, a 10-letniego- < 10%

* dla IIIº zaś blisko 0%

Dotychczasowe wyniki wskazują, że metoda Breslowa ma większą wartość rokowniczą niż skala Clarka.

Objawy kliniczne:

Sygnały ostrzegawcze:

- zmiany w znamionach barwnikowych tj.:

* zmiana barwy i nierównomierne przebarwienie powierzchni (najważniejsza cecha kliniczna)

* powiększenie się obwodu znamienia oraz jego pogrubienie

* świąd, ból lub krwawienie

* nieregularność granic zmiany barwnikowej

* odczyn zapalny w obrębie znamienia

Przebieg kliniczny:

- jest nieprzewidywalny

- wyróżnia się trzy stadia klinicznego zaawansowania czerniaka

I- obecność guza pierwotnego bez przerzutów

II- czerniak z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych

III- czerniak z objawami rozsianych przerzutów

- dopóki rozprzestrzenia się horyzontalnie komórki nowotworowe nie maja jeszcze zdolności do destrukcyjnej inwazji

- przerzuty powstają:

1) w regionalnych węzłach chłonnych- najprościej je rozpoznać biopsją cienkoigłową

2) drogą naczyń krwionośnych do odległych narządów, najczęściej do wątroby, płuc, przewodu pokarmowego, kości, mózgu, serca

3) w skórze i tkance podskórnej, gdzie mogą to być:

*guzki satelitarne, w pobliżu zmiany pierwotnej (prawdop. rozsiew drogą naczyń chłonnych)

* przerzuty tranzytowe- pomiędzy zmianą pierwotną a regionalnymi węzłami chłonnymi

* przerzuty do skóry w miejscach odległych od ogniska pierwotnego i regionalnych ww. chł.

Rokowanie:

- zależy od odmiany klinicznej i głębokości naciekania skóry- klasyfikacja Clarka i Breslowa

- ważnym wskaźnikiem jest indeks mitotyczny

(UWAGA! Na wykładzie na temat czerniaka zostało podane więcej cech opisujących ten nowotwór i odrobinę inaczej zostały przedstawione jego typy histologiczne.)

393. Czynniki ryzyka rozwoju kamicy pęcherzyka żółciowego. /Robbins/

Kamienie cholesterolowe

- czynniki demograficzne: Europa Północna, Ameryka Północna i Południowa, rdzenna ludność Ameryki, Amerykanie pochodzenia meksykańskiego

- zaawansowany wiek

- hormony żeńskie

* płeć kobieca

* doustne środki antykoncepcyjne

* ciąża

- otyłość

- nagły spadek masy ciała

- zastój w pęcherzyku żółciowym

- wrodzone zaburzenia metabolizmu kwasów żółciowych

- zespoły, w których przebiegu występuje hiperlipidemia

Kamienie barwnikowe

- czynniki demograficzne: częściej u Azjatów niż na Zachodzie, częściej w rejonach wiejskich niż miejskich

- zespoły przebiegające z przewlekłą hemolizą

- zakażenia dróg żółciowych

- schorzenia przewodu pokarmowego:

* choroby jelita krętego (np.. choroba Leśniowskiego- Crohna)

* wycięcie jelita krętego lub zespolenia omijające

* niewydolność trzustki w przebiegu mukowiscydozy

394. Przyczyny, obraz makroskopowy i mikroskopowy ostrego zapalenia pęcherzyka

żółciowego. /Robbins/

Przyczyny:

ostre kamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego

- zwykle jest wywołane zamknięciem pęcherzyka na poziomie szyi lub przewodu pęcherzykowego

- jest to najczęściej występ. powikłanie kamicy, a także najczęstsza przyczyna operacji wycięcia pęch. żółc. „na ostro”

- w przypadkach nagłych objawy mogą rozwinąć się gwałtownie i szybko, co wymaga natychmiastowej interwencji chirurgicznej

- niekiedy objawy mogą być łagodne i przemijać bez konieczności leczenia

- jest wynikiem podrażnienia chemicznego i zapalenia ściany w sytuacji zamknięcia odpływu żółci

- dział. fosfolipaz z błony śluzowej → hydroliza lecytyny do lizolecytyny, która jest toksyczna dla błony śluzowej

- rozbicie ochronnej warstwy glikoprotein błony śluzowej, co naraża nabł. błony śluzowej na bezpośredni kontakt z solami żółc. dział. jak detergent

- uwalniane przez rozdęty prostaglandyny biorą udział w rozwoju zmian zapalnych w błonie śluzowej i ścianie

- poszerzenie i ↑ ciśnienia w świetle pęcherzyka mogą upośledzać przepływ krwi w błonie śluzowej

- zmiany takie mogą występ. przy braku zakażenia bakteriami, w późniejszym przebiegu może dojść do rozwoju zakaż. bakt.

ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego

- 5-12% pęch. żółc. usuwanych z powodu ostrego zap. nie ma kamieni

- większość występ. u poważnie chorych:

* w stanach pooperacyjnych po dużych zabiegach nie związanych z drogami żółc.

* po ciężkich urazach (np. wypadkach komunikacyjnych)

* w ciężkich stanach po oparzeniach

* w przebiegu posocznicy

- w rozwoju biorą udział liczne czynniki tj.:

* odwodnienie

* zastój w pęch.

* zwolniony i upośledzony przepływ krwi

* w późniejszym okresie zakaż. bakt.

Obraz makroskopowy:

- pęch. żółc. jest zwykle powiększony (2 lub 3x) i napięty, może być jasnoczerwony lub plamisty, a nawet sinej bądź zielonkawoczarnej barwy, co jest spowodowane podsurowicówkowymi wylewami krwi

- powierzchnia błony śluzowej jest często pokryta włóknikiem, a w przypadkach bardziej nasilonych wysiękiem ropnym

- kamienie obecne w 90%, często zamykają ujście na poziomie szyi pęch. lub blokują przewód pęcherzykowy

- światło pęch. wypełnione jest obłoczkowatą lub mętną żółcią, która może zawierać włóknik, wynaczynioną krew lub treść ropną

- ropniak pęch. żółc.- gdy wysięk jest prawie w całości treścią ropną

- w przypadkach łagodniejszych ściana pęch. jest pogrubiała, obrzęknięta i przekrwiona

- w cięższych przypadkach, gdy rozwija się martwica, ściana ma zielonkawoczarny kolor- zgorzelinowe zap. pęch żółc.

Obraz mikroskopowy:

- nie jest charakterystyczny

- różne zmiany typowe dla ostrego zapalenia: obrzęk, nacieki leukocytarne, przekrwienie, tworzenie ropni lub zgorzel

395. Przyczyny, obraz makroskopowy i mikroskopowy przewlekłego zapalenia

pęcherzyka żółciowego. /Robbins/

Przyczyny:

- może być skutkiem powtarzających się ataków ostrego zapalenia, chociaż najczęściej rozwija się u pacjentów, którzy nie mieli takich ataków

- jest prawie zawsze związane z kamicą, jednak nie kamienie odgrywają bezpośrednią rolę w wywoływaniu zap. czy bólu, tylko przesycenie żółci predysponuje do przewlekłego zap. i tworzenia kamieni

- mikroorganizmy, zwykle E. coli i enterokoki, można wyhodować z żółci u ok. ⅓ chorych

- zamknięcie odpływu dróg żółc. nie jest warunkiem koniecznym jak w ostrym zap.

Obraz makroskopowy:

- różne zmiany morfologiczne, czasami minimalne

- zwykle obecność kamieni w pęch., nawet przy braku objawów ostrego zap., jest często uznawana za cechę wystarczającą do rozpoznania

- pęch. może być obkurczony, normalnej wielkości lub powiększony

- rzadko występ. owrzodzenia błony śluzowej

- błona podśluzowa oraz warstwa podsurowicówkowa są często pogrubiałe wskutek włóknienia

Obraz mikroskopowy:

- przy braku dodatkowych cech ostrego zap. nacieki z limfocytów w ścianie są jedyną zmianą morfologiczną w przebiegu zapalenia

396. Powikłania zapalenia pęcherzyka żółciowego. /Robbins/

- zakażenia bakteryjne prowadzące do zapalenia dróg żółciowych lub posocznicy

- perforacja ściany pęcherzyka z utworzeniem ograniczonego miejscowego ropnia

- pęknięcie ściany pęcherzyka z rozlanym zapaleniem otrzewnej

- utworzenie przetoki żółciowo- jelitowej (fistula cholecystoenterica) drenującej żółć do sąsiednich narządów, będącej jednocześnie miejscem przenikania powietrza i bakterii do drzewa żółciowego; możliwe jest też zamknięcie światła jelita (niedrożność jelit, ileus) przez kamienie żółciowe

- nasilenie już istniejących chorób, dekompensacja czynności serca, płuc, nerek lub wątroby

397. Kamica przewodu żółciowego wspólnego i wstępujące zapalenie dróg żółciowych.

/Robbins/

Oba stany chorobowe często przebiegają równolegle.

Kamica przewodu żółciowego wspólnego (choledocholithiasis)

- polega na obecności kamieni w drzewie żółciowym

* w krajach rozwiniętych prawie wszystkie kamienie wywodzą się z pęcherzyka żółciowego

* w Azji dużo częściej kamienie, zwykle barwnikowe, tworzą się pierwotnie w przewodzie żółciowym wspólnym lub nawet w przewodach wewnątrzwątrobowych

- kamica ta nie musi natychmiast powodować zamknięcia głównych przewodów żółciowych (u ok. 10% pacjentów w czasie operacji wycięcia pęcherzyka znajdują się w przewodzie kamienie, które nie dawały objawów klinicznych)

- objawy mogą się rozwinąć wskutek:

* zamknięcia dróg żółciowych

* zapalenia trzustki

* zapalenia dróg żółciowych

* rozwoju ropni w wątrobie

* przewlekłej choroby wątroby z marskością żółciową wtórną

* ostrego kamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego

Zapalenie dróg żółciowych (cholangitis)

- jest to ostre zapalenie ściany przewodów żółciowych, prawie zawsze spowodowane zakażeniem bakteryjnym (w warunkach fizjologicznych światło przewodów jest jałowe)

- może być wynikiem każdej zmiany blokującej przepływ żółci, najczęściej jest skutkiem kamicy przewodu żółciowego wspólnego, ale może zdarzyć się też jako powikłanie operacji rekonstrukcji drzewa żółciowego typu Roux-en-Y

- rzadziej przyczyną są guzy, rurki czy cewniki założone na stałe w celu utrzymania drożności przewodu, ostre zapalenie trzustki lub niewielkie zwężenia

- najprawdopodobniej bakterie przechodzą przez zwieracz Oddiego, niż dostają się drogą krwionośną

- wstępujące zap. dróg żółc. rozwija się, ponieważ bakterie, gdy już raz znajdą się w drzewie żółciowym, mają skłonność do zakażania także odgałęzień wewnątrzwątrobowych

- są to zwykle Gram-ujemne tlenowce pochodzenia jelitowego, tj. E. coli, Klebsiella, Clostridium, Bacteroides, Enterobacter, streptokoki grupy D

- w połowie przypadków wykrywa się dwa lub wiecej typów mikroorganizmów

- wśród niektórych populacji na świecie pasożytnicze zap. dróg żółc. wywołane jest przez Fasciola hepatica lub schistosomiazę w Ameryce Łacińskiej i na Bliskim Wschodzie, Clonorchis sinensis lub Opisthorchis viverrini na Dalekim Wschodzie

- u pacjentów z nabytym zespołem niedoborów immunologicznych może wystąpić kryptosporydioza

- bakteryjne zapalenie dróg żółciowych:

* jest zwykle przyczyną: gorączki, dreszczy, bólu w jamie brzusznej, żółtaczki

* najcięższą formą jest ropne zap. dróg żółc.- ropna treść żółciowa wypełnia i poszerza przewody żółciowe, co wiąże się z ryzykiem powst. ropni wątroby

* bezzwłoczne rozpoznanie i interwencja są konieczne, ponieważ głównym zagrozeniem wśród pacjentów z zap. dróg żółc. jest rozwój posocznicy, a nie zastój żółci

398. Zarośnięcie dróg żółciowych. /Robbins/

Def. Polega na całkowitym zamknięciu przepływu żółci wskutek zniszczenia lub całkowitego czy częściowego braku pozawątrobowych dróg żółciowych.

- zarośnięcie dróg żółciowych (atresia biliaris) jest głównym czynnikiem sprawczym w przebiegu ⅓ przypadków cholestazy noworodków, występ. z częstością 1 na 10 000 żywych urodzeń

- nie jest to prawdziwe zarośnięcie dróg żółciowych, lecz raczej nabyte schorzenie na tle zapalnym o nieznanej przyczynie

- jest najczęstszą przyczyną zgonu spowodowanego chorobą wątroby we wczesnym dzieciństwie i powodem ponad połowy przypadków przeszczepie wątroby u dzieci

- charakterystyczne cechy:

* zapalenie i zwężenie (wskutek włóknienia) przewodów wątrobowych lub przewodu żółciowego wspólnego

* zapalenie głównych wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych z ich postępującym niszczeniem

* zmiany w biopsji wątroby wynikające z blokady dróg żółciowych (tzn. nasilona proliferacja przewodzików żółciowych, obrzęk oraz włóknienie w obrębie przestrzeni wrotnych, zastój żółci w miąższu)

* włóknienie okołowrotne i rozwój marskości w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy życia

Przebieg kliniczny:

- dzieci z zarośnięcie dróg żółc. wykazują objawy zastoju żółci noworodków, przy czym mają też prawidłową masę ciała po urodzeniu i prawidłowo przybierają na wadze

- występ. z niewielką przewagą u płci żeńskiej

- w miarę postępu choroby stolce są coraz bardziej pozbawione barwników żółciowych

- wyniki badań laboratoryjnych nie pozwalają na odróżnienie zarośnięcia dróg żółc. od wewnątrzwątrobowego zastoju żółci, natomiast w 90% przypadków zarośnięcia dróg żółc. biopsja wątroby potwierdza istnienie blokady przepływu przez drogi żółc.

- najlepszym sposobem leczenia jest przeszczepienie wątroby

- bez interwencji chirurgicznej śmierć następuje zwykle do 2 r.ż.

399. Rak pęcherzyka żółciowego. /Robbins/

- wśród nowotworów złośliwych pozawątrobowych dróg żółciowych częściej zdarza się rak pęcherzyka żółciowego niż rak wywodzący się z przewodów (2-4:1)

- jest to piąty co do częstości nowotwór przewodu pokarmowego

- nieco częściej występ. u K i zdarza się najczęściej w 7 dekadzie życia

- wyjątkowo rzadko jest wykrywany w fazie, w której możliwe jest całkowite usunięcie zmiany

- średnia 5-letnia przeżywalność wynosi 1%

- kamienie są obecne w 60-90% przypadków

- w Azji, gdzie zakażenia bakteriami ropotwórczymi oraz pasożytami są znacznie częstsze, obecność kamieni nie jest tak ważna

- przypuszczalnie w pęcherzykach żółciowych zawierających kamienie lub zakażonych czynnikami chorobotwórczymi rak rozwija się w wyniku powtarzających się urazów i przewlekłego stanu zapalnego

- rola kancerogennych kwasów żółciowych nie została wyjaśniona

Morfologia:

- dwa typy wzrostu:

* naciekający- jest częstszy i stanowi słabo odgraniczony obszar rozlanego pogrubienia i stwardnienia ściany pęcherzyka żółciowego, który może obejmować kilka cm² lub nawet cały pęcherzyk; guzy te maja charakter włóknisty i są bardzo twarde

* egzofityczny- nowotwór rośnie do światła, tworząc nieregularną, kalafiorowatą masę, naciekając jednocześnie leżącą pod nim ścianę

- rodzaje:

* gruczolakoraki- stanowią większość, niektóre tworzą brodawkowate rozrosty, inne to nisko lub zupełnie niedojrzałe naciekające nowotwory

* raki płaskonabłonkowe lub z różnicowanie gruczołowopłaskim stanowią ok. 5%

* rakowiaki- stanowią zdecydowaną mniejszość

- w chwili wykrycia większość raków pęch. żółc. bezpośrednio nacieka już wątrobę, wiele zajmuje przewód pęcherzykowy, sąsiadujące przewody żółciowe oraz węzły chłonne wnęki wątroby; otrzewna, przewód pokarmowy oraz płuca to mnie częste miejsca rozsiewu

Objawy kliniczne:

- jest rozpoznawany przedoperacyjnie w mnie niż 20% przypadków

- początkowo przebieg jest podstępny, a objawy nie różnią się od występ. w kamicy pęcherzyka żółciowego, obejmują one:

* bóle brzucha

* żółtaczkę

* jadłowstręt

* nudności i wymioty

- do „szczęściarzy” można zaliczyć pacjentów, u których:

* wcześnie , jeszcze przed zajęciem sąsiednich struktur przez naciek nowotworowy, wskutek blokady rozwijają się objawy ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego

* „przypadkowo” usunięto raka podczas operacji wycięcia pęcherzyka z powodu współistniejącej objawowej kamicy

- rozpoznanie przedoperacyjne polega zwykle na stwierdzeniu w badaniach obrazowych kamicy oraz nieprawidłowości w ścianie pęcherzyka

400. Rak pozawątrobowych dróg żółciowych i brodawki Vatera. /Robbins/

Raki pozawatrobowych przewodów żółciowych (cholangiocarcinoma) objawiają się tak samo jak rak wątrobowokomórkowy.

Raki pozawątrobowych dróg żółciowych, również określane jako cholangiocarcinoma:

- mają wyjątkowo podstępny przebieg, będąc przyczyną postępującej i pogłębiającej się żółtaczki, której nie towarzyszą objawy bólowe

- występują u osób w późniejszym wieku, nieco częściej u M (odwrotnie niż raki pęch. żółc.)

- próby powiązania ich genezy z obecnością kamieni nie dały przekonujących dowodów, ponieważ kamienie występ. jedynie w ⅓ przypadków

- do grupy ryzyka (podobnie jak w przypadku raków wewnątrzwątrobowych) należą pacjenci z:

* zakażeniami przywrami

* poprzedzającym pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych ze stwardnieniem

* zapaleniami idiopatycznymi jelit

Morfologia:

- są stosunkowo niewielkie w czasie rozpoznania (ponieważ częściowe lub całkowite zamknięcie przewodów żółciowych powoduje gwałtownie rozwijającą się żółtaczkę)

- większość to twarde, szare guzki w ścianie przewodu żółciowego

- część może naciekać w sposób rozlany, prowadząc do słabo odgraniczonego pogrubienia ściany

- jeszcze inne tworzą brodawkowate, polipowate zmiany

- większość nowotworów przewodów żółc. to gruczolakoraki, które mogą wydzielać śluz

- zdarza się także utkanie płaskonabłonkowe

- w większości przypadków proliferacji komórek nabłonka towarzyszy obfity, włóknisty zrąb

Objawy kliniczne:

- są przede wszystkim skutkiem zamknięcia dróg żółciowych:

* żółtaczka

* odbarwienie stolców

* nudności i wymioty

* utrata masy ciała

- u ok. 50% pacjentów obecna jest hepatomegalia

- u ok. 25% wyczuwalny, powiększony pęcherzyk

- dodatkowe zmiany:

* ↑ fosfatazy zasadowej i ↑ aminotransferaz w surowicy krwi

* podbarwienie moczu żółcią

* wydłużenie czasu protrombinowego

- różnicowanie między żółtaczką na tle blokady, wywołaną przez zmianę łagodną, np. kamicę, a nowotworem jest głównym problemem klinicznym gdyż obecność kamieni nie wyklucza istnienia złośliwego nowotworu

- w większości przypadków raków przewodów żółciowych ich całkowite usunięcie jest niemożliwe (mimo niewielkich rozmiarów w momencie rozpoznania0

- średnia przeżywalność wynosi 6-18 miesięcy, bez względu czy jest to rozległy zabieg, czy tylko paliatywna resekcja

Dwie podgrupy raków dróg żółciowych:

1) guzy Klatskina

* są to raki powstające w miejscu rozdwojenia prawego i lewego przewodu żółciowego

* mimo ich strategicznego dla przepływu żółci umiejscowienia ponad połowa z nich jest nieoperacyjna w momencie rozpoznania

2) raki powstające w obrębie brodawki Vatera

* częste raki przewodów żółciowych

* bardzo trudne do klinicznego odróżnienia od raków głowy trzustki

- w obydwu tych grupach stosuje się leczenie chirurgiczne- wycięcie zgodnie z procedurą Whipple'a

401. Zmiany wsteczne w wątrobie. /Robbins, J. Stachura, stary Kruś/

Ogólnie do zmian wstecznych zaliczamy: zaniki, zwyrodnienia, martwice, torbiele.

ZANIK WĄTROBY

- jest częstym zjawiskiem u osób starszych lub wyniszczonych

- wiąd miejscowy bywa następstwem ucisku

- w epokach, kiedy były modne gorsety, często widywano podłużną bruzdę spowodowaną przez długotrwały ucisk (wątroba gorsetowa)

- wskutek ucisku komórki miąższowe zanikają również w przypadkach skrobiawicy

- zmniejszona wątroba jest przeważnie ciemnoczekoladowa, ponieważ w jej komórkach miąższowych gromadzi się w znacznej ilości lipofuscyna (zanik brunatny)

ZWYRODNIENIA

Zwyrodnienie wodniczkowe- gromadzenie się wody w kanałach siateczki śródplazmatycznej w następstwie zapaleń wirusowych i niedoborów pokarmowych.

Zwyrodnienie glikogenowe hepatocytów (glikogenozy)- glikogen gromadzi się w nadmiarze w wątrobie w glikogenozach typu I, III, IV (rozwija się marskość) i IV- w tych typach skłonność do hipoglikemii; w typie II (ch. Pompego)- glikogen zbiera się w lizosomach hepatocytów i włókien mięśnia serc.- nie stwierdza się hipoglikemii.

Zwyrodnienie glikogenowe jądra hepatocytów- (prawidłowo nie zawiera glikogenu) pojawia się tam często w cukrzycy, także w niewydolności krążenia, ch. Wilsona, niektórych glikogenozach, akromegalii z cukrzycą, nadczynności tarczycy, ostrych chorobach zakaźnych u dzieci (mononukleoza zakaźna, odra); odzwierciedla spaczenie przemiany węglowodanowej (cukrzyca), jak i jej nadmierne nasilenie (ostre choroby zakaźne, nadczynność tarczycy)

Zwyrodnienie balonowate- obrzmienie hepatocytów z obecnością nieregularnie rozłożonej, zbrylonej cytoplazmy i dużych, pustych przestrzeni spowodowane uszkodzenie hepatocytów przez czynniki toksyczne czy reakcje immunologiczne.

Zwyrodnienie piankowate (pierzaste)- cytoplazma hepatocytów o wyglądzie rozlanym, piankowatym, obrzmiałym, który nadaje jej zastój żółci.

Zwyrodnienie skrobiowate- jest zwykle postacią wtórną; amyloid gromadzi się w przestrzeni okołozatokowej (Dissego), w ścianie naczyń dróg wrotno-żółciowych.

W żywych hepatocytach może gromadzić się wiele substancji, tj. żelazo, miedź czy żółć.

Stłuszczenie (steatosis)- obecność kropelek lipidów w hepatocytach.

Stłuszczenie drobnokropelkowe (steatosis microvacuolaris)- gromadzenie licznych, dużych kropli, które nie przemieszczają jądra komórkowego; występ. w chorobie alkoholowej, zespole Reye'a oraz ostrym ciążowym stłuszczeniu wątroby (które może być przyczyną niewydolności wątroby, a nawet zgonu w III trymestrze ciąży)

Stłuszczenie wielkokropelkowe (steatosis macrovacuolaris)- obecność pojedynczych, dużych kropli przemieszczających jądro; występ. w uszkodzeniu alkoholowym i w wątrobach u osób otyłych i cukrzyków.

ŚMIERĆ KOMÓRKI

Martwica skrzepowa (necrosis coagulativa)- martwica będąca skutkiem niedokrwienia, w której przebiegu powstają słabo wybarwione „cienie komórkowe” czy zmumifikowane hepatocyty.

Śmierć komórki w mechanizmie toksycznym czy immunologicznym następuje w wyniku apoptozy (apoptosis): pojedyncze hepatocyty stają się wtedy obkurczone, pyknotyczne i intensywnie eozynochłonne.

Hepatocyty mogą także, wskutek działania sił osmotycznych, obrzmiewać i pękać, tzw. zwyrodnienie wodniczkowe (hydropic degeneration) lub martwica rozpływna (necrosis colliquativa, lysis).

Martwica strefy środkowej- martwica hepatocytów wokół żyły środkowej powstająca wskutek niedokrwienia (wstrząs, przekrwienie bierne) i zatruć (czterochlorkiem węgla, bromobenzenem i paracetamolem).

Rzadko spotykana jest martwica obejmująca wyłącznie strefę pośrednią (żółta febra) lub obwodową (rzucawka porodowa).

W przypadku śmierci komórek wątrobowych wywołanej procesem immunologicznym apoptoza może ograniczyć się do pojedynczych hepatocytów rozsianych w utkaniu wątroby (martwica ogniskowa) lub do hepatocytów tworzących obramowanie przestrzeni wrotnych (tzw. martwica okołowrotna interface hepatitis, graniczne zapalenie wątroby).

Martwica mostkująca- tworzą się mostki wrotno-wrotne, wrotno-centralne, centralno-centralne; apoptoza lub martwica pojawiające się w przebiegu bardziej nasilonych zmian zapalnych lub toksycznych mogą zajmować w sposób ciągły beleczki hepatocytów sąsiadujących zrazików.

Niszczenie całych zrazików (martwica subtotalna lub submasywna) lub większości miąższu wątroby (martwica masywna lub rozległa) powoduje ostrą niewydolność wątroby.

W przypadku uogólnionych infekcji bakteryjnych lub grzybiczych (np. Candida) w wątrobie mogą występować ropnie przerzutowe.

402. Patofizjologia hiperbilirubinemii. /Robbins/

- bilirubina niesprzężona i glukuroniany bilirubiny mogą gromadzić się w całym organizmie i odkładać się w tkankach, dając żółtawe podbarwienie zwane żółtaczką; szczególnie dobrze widoczne zażółcenie twardówek (icterus).

- formy bilirubiny:

• b. niesprzężona

- zw. z albuminami, nierozp. w H2O ( w fizjologicznych pH)

nie jest wydalana z moczem nawet przy jej dużym stęż. we krwi

- istnieje frakcja niezwiązana z albuminami ( jest jej b. mało) -> może ona przenikać do tkanek (szczególnie mózg noworodków - kernicterus) . Jej stężenie wzrasta w ciężkiej chorobie hemolitycznej lub podczas stosowania

leków wiążących się z białkami surowicy ( wypierają bilirubinę z połączeń z albuminami)

• b. sprzężona

- rozp. w H2O, nietoksyczna, luźno związana z albuminami

- jej nadmiar wydalany z moczem

- frakcja delta - to bilirubina sprzężona , która jest kowalentnie związana z albuminami ( w wyniku długotrwałej hiperbilirubinemii ) -> frakcja ta może zostać w krążeniu jeszcze kilka tyg. po przywróceniu stęż. bilir. do normy

- stężenie bilir. u zdrowej osoby wynosi 0,3-1,2 mg/dl, żółtaczka gdy >2,0-2,5 mg/dl

- mechanizmy zachwiania równowagi pomiędzy produkcją a wydalaniem bilirubiny:

- nadmierna produkcja bilir. ( ↑ b. niesprzęż.)

- spadek wychwytu bilir. przez wątrobę ( ↑ b.niesprzęż)

- zab. sprzęgania bilir. ( ↑ b. niesprzęż)

- spadek wydalania bilir. przez wątrobę ( ↑ b. sprzęż)

- jako konsekwencja zaburzeń w przepływie żółci ( ↑ b. sprzęż.)

- spośród przyczyn żółtaczek (patrz pyt. 403) do najczęściej spotykanych zalicza się: niedokrwistości hemolityczne, zapalenia wątroby oraz utrudnienia w przepływie żółci

- typy żółtaczek:

1. fizjologiczna zółtaczka noworodków

- ↑ b. niesprzeż.

- częściej u noworodków karmionych piersią (obecność beta- glukuronidaz w mleku matki)

2. z. Criglera - Najjara I

- rzadka choroba, ciężki przebieg

- dziedz. autos.rec.

- całkowity niedobór aktywności enzymu sprzęgającego bilir. z kw. glukuronowym

- kończy się zgonem w wyniku kernicterus zwykle do 18 miesiąca życia

3. z. Criglera - Najjara II

- lżejszy przebieg niż typ I

- dziedz. autosom. rec

- częściowy brak aktywności enzymu sprzęgającego

- objawem klinicznym jest żółte zabarwienie skóry, nie prowadzi do zgonu

4. z. Gilberta

- częsty zespół ( 7% populacji) , łagodny

- dziedziczony heterogenicznie

- ↓ aktywności transferazy glukuronylowej w wątrobie

- nie prowadzi do zgonu, hiperbilirubinemia może być utajona przez lata

• z. Dubin - Johnsona

- dziedz. autos. rec - defekt białka transportującego, które odpowiada za wydalanie glukuronianów bilirubiny przez błonę podstawną kanalika

- ↑ bilir. sprzęż

- objawy:

• ciemne zabarwienie wątroby ( spowodowane obecnością spolimeryzowanych metabolitów epinefryny, a nie bilirubiny)

• hepatomegalia

• brak zaburzeń czynnościowych

• z. Rotora

- odmiana z. Dubin - Johnsona

- brak ciemnego zabarwienia wątroby

403. Przyczyny hiperbilirubinemii. /Robbins/

Hiperbilirubinemia z dominującą bilirubiną niesprzężoną

- nadmierna produkcja bilirubiny

* niedokrwistości hemolityczne

* resorpcja krwi z krwotoków wewnętrznych (np. krwawienia do p. pokarm., krwiaki)

* zespoły związane z nieefektywną erytropoezą (np. niedokrwistość złośliwa, talasemia)

- ↓ wychwyt bilirubiny przez wątrobę

* stosowanie leków zaburzających działanie błonowego układu białek transportujących

* część przypadków zespołu Gilberta

- zaburzenia sprzęganie bilirubiny

* żółtaczka fizjologiczna noworodków (↓ aktywność UGT1A1, ↓ wydalanie)

* żółtaczka u noworodków karmionych piersią (? wzmożone działanie β-glukuronidaz, które

powodują rozprzęganie bilirubiny)

* genetycznie uwarunkowany niedobór aktywności UGT1A1 (zespoły Criglera-Najjara typu

I oraz II)

* zespół Gilberta (↓ aktywność UGT1A1)

* rozlane uszkodzenie wątroby (np. zapalenie wirusowe lub polekowe wątroby, marskość)

Hiperbilirubinemia z dominującą bilirubiną sprzężoną

- ↓ wydalanie dwuglukuronianów bilirubiny przez wątrobę

* niedobór białek transportujących bilirubinę w błonie hepatocytu graniczącej z kanalikiem

żółciowym (zespół Dubina-Johnsona, zespół Rotora)

* stosowanie leków powodujących zaburzone działanie błony hepatocytu graniczącej z

kanalikiem żółciowym (np. doustne środki antykoncepcyjne, cyklosporyna)

* uszkodzenie komórek wątrobowych, również toksyczne ( np. wirusowe lub polekowe

zapalenie wątroby, całkowite odżywianie pozajelitowe, zakażenia ogólnoustrojowe)

- ↓ wewnątrzwątrobowy przepływ żółci

* zaburzenia przepływu żółci przez kanaliki żółciowe (np. polekowa dysfunkcja

mikrofilamentów)

* uszkodzenie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych w przebiegu zapaleń ( np. marskość

żółciowa pierwotna, pierwotne zapalenie dróg żółciowych ze stwardnieniem, choroba

przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), przeszczep wątroby)

- zamknięcie pozawątrobowych dróg żółciowych

* zastój żółci wywołany kamicą dróg żółciowych

* rak głowy trzustki, rak pozawątrobowych przewodów żółciowych, rak brodawki Vatera

* zarośnięcie pozawątrobowych dróg żółciowych

* zwężenie dróg żółciowych i torbiele przewodu żółciowego wspólnego

* pierwotne zapalenie (pozawątrobowych) dróg żółciowych ze stwardnieniem

* zakażenie wątroby przez przywry

/UGT1A1- transferaza urydyno-dwufosfo-glukuronylowa/

404. Przyczyny i objawy zastoju żółci w wątrobie. /Robbins/

Przyczyny:

- nieprawidłowe funkcjonowanie hepatocytów

- zamknięcie wewnątrzwątrobowych czy pozawątrobowych dróg żółciowych

Objawy:

- żółtaczka

- świąd- spowodowany ↑ stęż. kwasów żółciowych w surowicy krwi i ich odkładaniem w tkankach obwodowych, zwłaszcza w skórze

- kępki żółte - skutek hiperlipidemii i zaburzonego wydalania cholesterolu

- ↑ fosfatazy zasadowej - tu ważne różnicowanie, bo izoenzym występuję w wielu innych tkankach ( np. kościach)

- zaburzenie wchłaniania w jelitach, do których należy również niedostateczne pobieranie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

405. Obraz makroskopowy i mikroskopowy wątroby w przebiegu cholestazy. /Robbins/

Obraz makroskopowy:

Obraz mikroskopowy:

- w miąższu wątroby (gromadzenie barwnika żółciowego):

* powiększone hepatocyty z cechami cholestazy

* poszerzone kanaliki żółciowe

* mogą być obecne komórki apoptyczne

* oraz komórki Browicza i Kupffera, które często zawierają barwniki żółciowe

- w obrębie przestrzeni wrotnych

* proliferacja przewodzików żółciowych

* obrzęk, gromadzenie barwników żółciowych

* czasami nacieki z neutrofilów

* hepatocyty bezpośrednio sąsiadujące z przestrzeniami wrotnymi są obrzmiałe i następuje

ich zwyrodnienie toksyczne

Ewolucja zmian morfologicznych:

- gromadzenie barwnika żółciowego w miąższu wątroby

- w poszerzonych kanalikach żółciowych widoczne są wydłużone, zielono - brązowe czopy żółci

- kanaliki pękają -> żółć wylewa się do sinusoidów-> tu jest fagocytowana przez kom. Browicza i Kupffera.

- barwnik żółciowy gromadzi się też w hepatocytach -> układy typu zwyrodnienie pierzaste lub piankowate

- zamknięcie dróg żółciowych prowadzi do poszerzenia przewodów żółciowych (wypełniają się żółcią)

- proliferacja przewodzików żółciowych (tj. prolif.nabłonka i tworzenie się pętli i zdwojeń przewodzików łączących przewody żółc. z miąższem)

- w obrębie przestrzeni wrotnych: obrzęk i okołoprzewodowe nacieki z neutrofilów

- powstają jeziorka żółci - wypełnione martwymi kom.(debris) i barwnikiem

- włóknienie przestrzeni wrotnych -> gdy nie da się skorygować zamknięcia dróg żółciowych

- marskość żółciowa - faza schyłkowa, powstaje podbarwiona żółcią wątroba marska

406. Przyczyny i objawy niewydolności wątroby. /Robbins/

Przyczyny:

1. masywna martwica wątroby, wywołana przez:

* piorunujące wirusowe zap.wątroby

* leki ( paracetamol, halotan, ryfampicyna, izoniazyd, inh.oksydazy monoaminowej)

* związki chemiczne (np. czterochlorek węgla)

* zatrucia grzybami ( Amanita phalloides)

2. przewlekła choroba wątroby

* to najczęstsza przyczyna niewydolności

3. nieprawidłowa czynność wątroby bez oznak martwicy - występuje np. w:

* ostre ciążowe stłuszczenie wątroby

* zatrucie tetracyklinami

* zespół Reye'a

Objawy kliniczne:

- żółtaczka

- hipoalbuminemia -> obrzęki obwodowe

- hiperamonemia

- foetor hepaticus - stęchły/ słodko-kwaśny zapach ciała pochodzący od merkaptanów wytwarzanych przez bakterie jelitowe

- hiperestrogenizm

* rumień dłoniowy

* pajączki naczyniowe

* hipogonadyzm i ginekomastia u mężczyzn

- skaza krwotoczna -> bo zab.syneza czynników krzepnięcia II, VII, IX i X

* masywne krwotoki

* wybroczyny krwawe (petechiae)

* wchłanianie krwi w jelitach -> dodatkowe obciążenie metaboliczne wątroby -> nasilenie niewydolności

- encefalopatia wątrobowa

• powikłanie zarówno ostrej jak i przewlekłej niewydolności wątroby

• objawy:

* zab świadomości ( od niewielkich zmian w zachowaniu aż do głębokiej śpiączki i zgonu)

*sztywność

* wygórowanie odruchów

* nieswoiste zmiany elektroencefalograficzne

* ataki drgawek

* asterixis ( grubofaliste trzepoczące drżenia rąk - b. charakterystyczne ! )

* nierytmiczne gwałtowne ruchy wyprostne

* zgięcia głowy i kończyn

• zmiany morfologiczne w mózgu:

* obrzęk

* reakcja astrocytarna

• patogeneza zmian -> mózg narażony na działanie nieprawidłowych produktów metabolicznych bo:

* zaburzona czynność hepatocytów

* przepływ krwi omijający uszkodzoną wątrobę

- zespół wątrobowo - nerkowy:

• def: jest to niewydolność nerek u pacjentów ze znacznym uszkodzeniem wątroby, u których nie stwierdza się innych morfologicznych lub czynnościowych przyczyn niewydolności nerek

• gdy cofają się objawy niewydolności wątroby -poprawia się funkcja nerek

• patogeneza: poszerzenie naczyń krążenia trzewnego i obkurczenie naczyń w krążeniu układowym zmniejsza przepływ krwi przez nerki, szczególnie w warstwie korowej

• objawy:

* ↑ [mocznika], ↑[kreatyniny] w surowicy -> ↓ ilości moczu

* mocz: hiperosmolarny , pozbawiony białek, ↓[Na+] w osadzie

• niewydolność nerek może przyspieszyć zgon pacjenta

Najczęstsze przyczyny zgonu z powodu niewydolności wątroby:

- niewydolność oddechowa z zap. płuc

- posocznica

- niewydolność nerek

Rokowanie:

- w przypadku pełnoobjawowej niewydolności - b. złe , 80% pacjentów umiera w kilka tyg/mies

- część pacjentów przechodzi pomyślnie ostry okres choroby i dochodzi do regeneracji wątroby

- przeszczep wątroby może ocalić życie pacjenta

407. Przyczyny, rodzaje i powikłania marskości wątroby.

/Robbins, skrypt, skrypt zabrzański/

Def. Przebudowa miąższu wątroby.

Jest końcowym stadium przewlekłych chorób wątroby. Jej istotą jest fragmentacja miąższu wątroby na guzkowate obszary regenerujących hepatocytów przez łączące się pasma tkanki włóknistej z towarzyszącymi zaburzeniami architektoniki naczyniowej.

Cechy :

- mostki włokniste tworzące przegrody

- guzki w miąższu od < 3mm (mikroguzki) do kilku cm (makroguzki) - wynik regeneracji miąższu

- zab.architektoniki całej wątroby

Przyczyny:

• choroba alkoholowa 60-70%

• WZW 10%

• choroby dróg żółciowych 5-10%

• wrodzona hemochromatoza 5%

• choroba Wilsona

• niedobór alfa1-antytrypsyny (AAT)

• marskość kryptogenna 10-15%

rzadziej:

• u niemowląt i dzieci z galaktozemią lub tyrozynozą

• w wyniku działania leków np. α-metyldopy

• w przebiegu kiły

• marskość sercowa

Rodzaje:

Klasyfikacja: wg kryteriów WHO charakt. marskości powinna zawierać: 1) etiologię, 2) morfologię (drobno-, wielkoguzkowa oraz mieszana), 3) stadium rozwoju (kompletna, niekompletna), 4) aktywność (z martwicą lub naciekiem zapalnym, bez martwicy i bez nacieku zapalnego)

Podział ze względu na przyczynę (etiologiczny):

- poalkoholowa 70%

* alkoholowa choroba wątroby (ALD)

• alkoholowe stłuszczenie wątroby (odwracalne)

• alkoholowe zapalenie wątroby

• alkoholowa marskość

- pomartwicza (pozapalna) 10%

* jako zejście zapaleń wirusowych wątroby typu: B, C, D i autoimmunolog. zap. wątroby

- żółciowa 10%

* pierwotna marskość żółciowa

* wtórna marskość żółciowa

* w przebiegu zwłókniającego zapalenia dróg żółciowych

* w przebiegu mukowiscydozy

- w przebiegu innych schorzeń np.

* hemochromatoza

* choroba Wilsona

* niedobór alfa 1- antytrypsyny

Podział morfologiczny:

- drobnoguzkowa (guzki w miąższu < 3 mm)

- wielkoguzkowa (guzki regeneracyjne nawet do kilku czy kilkunastu cm)

- mieszana

Powikłania:

- nadciśnienie wrotne

- płyn w jamie otrzewnej

- żylaki przełyku

- żylaki odbytu

- splenomegalia

- zaburzenia neurologiczne (encefalopatia wątrobowa)

- zaburzenia krzepnięcia

- hiperestrogenizm

- upośledzenie procesów detoksykacyjnych

Makro:

- miąższ wątroby drobno- lub wielkoguzkowy

- twardy

Mikro:

-włóknienie z mostkowaniem

- guzki regeneracyjne osiowe i bezosiowe

- limfoidalne nacieki zapalne

- przetoki tętniczo-żylne umożliwiające kontakt krwi z żyły wrotnej z komórką wątrobową

- stłuszczenie hepatocytów

Patogeneza:

- śmierć hepatocytów

- regeneracja - jako fizjologiczna odpowiedź organizmu

- włóknienie:

• fizjologicznie: kolagen (typ I, III i IV) obecny w obrębie przestrzeni wrotnych , dookoła żył środkowych, przestrzeni Dissego (kol.IV)

• w marskości:

• kol.I i III odkładany we wszystkich strefach zrazika

• kom. śródbłonka zatok tracą fenestracje

• powstają przecieki naczyniowe ( omijające połączenia naczyniowe) między : żyłą wrotną a ż.wątrobową oraz ż.wrotną a t.wątrobową

• te zmiany powodują zaburzenia wymiany między hepatocytem a osoczem, szczególnie dotyczy to białek ( czynników krzepnięcia, albumin, lipoprotein)

• za nadmiar kolagenu odpowiadają kom. Ito, które w marskości przyjmują funkcję miofibroblasta

• czynniki stymulujące produkcję i odkładanie kolagenu:

• cytokiny prozapalne ( TNF, IL-1, limfotoksyny)

• rozpad macierzy pozakomórkowej

• bezpośrednia stymulacja kom. Ito przez toksyny

Objawy kliniczne:

- przez długi czas nie występują żadne objawy

- jadłowstręt

- ↓ m.ciała

- osłabienie (w zaawansowanej: wyniszczenie)

- pełnoobjawowa niewydolność wątroby

- przyczyny zgonu:

* postępująca niewydolność wątroby

* powikłania zw. z nadciśnieniem wrotnym (patrz ↓)

* rozwój raka wątrobowokomórkowego

408. Przyczyny i skutki nadciśnienia wrotnego. /Robbins/

Przyczyny:

• przedwątrobowe

• zakrzepica ż.wrotnej zamykająca jej światło

• zwężenie głównego pnia żyły wrotnej

• splenomegalia

• wewnątrzwątrobowe

• marskość

• schistosomiaza

• nasilone stłuszczenie wątroby

• rozlane choroby ziarniniakowe ( sarkoidoza, gruźlica prosówkowa)

• guzkowa hiperplazja regeneracyjna

• pozawątrobowe

• prawokomorowa niewydolność krążenia

• zaciskające zap.osierdzia

• zamknięcie przepływu przez żyłę wątrobową

Nadciśnienie wrotne w przebiegu marskości jest skutkiem ↑ oporu w przepływie wrotnym na poziomie naczyń zatokowych oraz ucisku żył środkowych przez włóknienie okołożylne i guzki rozwijające się w miąższu.

Skutki:

• wodobrzusze

• co najmniej 500ml płynu w jamie otrzewnowej żeby były objawy

• płyn surowiczy: - do 3g/dl białek (gł.albumin)

- Glc, Na, K -> w tym samym stęż. co w surowicy

- może zawierać: kom.śródbłonka, leukocyty

- neutrofile -> sugerują zakażenie

- erytrocyty-> sugerują rozsiew raka w jamie brzusznej

• gdy trwa dłużej to może rozwinąć się wysięk opłucnowy(hydrothorax)

• patogeneza:

• nadciśnienie w nacz.zatokowych: ->przechodzenie płynu do przestrzeni Dissego->następnie do wątrobowych nacz.limfatycznych

• przesączanie chłonki z wątroby do jamy otrzewnowej w wyniku

↑ przepływu chłonki przez przewód piersiowy ( z 800-1000 ml/dobę

[norma] do 20 l / dobę[w marskości])

• zatrzymanie Na i H2O w nerkach spowodowane wtórnym hiperaldosteronizmem

• tworzenie omijających zespoleń żylnych (przecieków) wrotno-układowych

• żylaki odbytu - najczęściej, ale rzadko są poważnym powikłaniem

• żylaki przełyku - 65% pacjentów z marskością, powikłaniem są krwawe wymioty; mogą doprowadzić do zgonu nawet 50% chorych

• krążenie oboczne w ścianie brzucha -> poszerzenie żył podskórnych -> caput medusae; rozwija się najpóźniej.

• splenomegalia- jest to powiększenie śledziony (nawet do 1000g), może prowadzić do hipersplenizmu

• encefalopatia wątrobowa (patrz pyt.406)

409. Czynniki etiologiczne zapalenia wątroby. /Robbins/

CZYNNIKI ETIOLOGICZNE:

- wirusowe zapalenia wątroby:

(Jeśli nie wymienia się swoistej przyczyny, termin wirusowe zapalenie wątroby jest zarezerwowany dla zakażeń wywoływanych przez wirusy zapalenia wątroby typu A, B, C, D, E, G.)

• wywoływane przez wirusy zapalenia wątroby typu A, B, C, D, E, G

• mononukleoza zakaźna (wirus Epstein-Barr)

• zakaż. wirusem cytomegalii lub wirusami grupy herpes (zwłaszcza u noworodków i pacjentów z ↓ odpornością

• żółta febra (kraje tropikalne)

• zajęcie wątroby w przebiegu różyczki, zakażeń adenowirusami lub enterowirusami- zwłaszcza u dzieci i pacjentów z ↓ odpornością

- gruźlica prosówkowa

- malaria

- bakteriemia gronkowcowa

- salmonellozy

- kandydoza

- pełzakowica

Wirusowe zapalenia wątroby

Czynniki etiologiczne:

HAV:

1. Łagodna, samoistnie ustępująca choroba, nie prowadzi do przewlekłego zap.lub nosicielstwa, zgony: 0,1%

2. okres inkubacji: 2-6tyg

3. epidemiologia:

• tam gdzie złe warunki higieniczne ( tam większość osób przed 10rż ma Ig anty-HAV)

• głównie dotyczy dzieci, starsze osoby - ostrzejszy przebieg

• droga zakażenia:

• fekalno - oralna ( nie ma wirusa w ślinie, moczu i nasieniu)

• zanieczyszczona woda, żywność, surowe lub gotowane skorupiaki

• dawcy krwi nie są badani pod kątem HAV

• wirus:

• bezosłonkowy

• jedna nić RNA

• pikornavirus

• nie jest cytotoksyczny dla hepatocytów

• immunologia i diagnostyka:

• wirus wydalany z kałem 2-3 tyg przed i 1 tydz.po wystąpieniu żółtaczki

• najpierw IgM ↑- marker ostrego zakażenia, jeszcze przed objawami klinicznymi

• następnie IgG ↑ i utrzymuje się przez całe życie a IgM ↓

HBV:

1. zakażenie HBV może wywołać:

• ostre zap. z wyzdrowieniem i eliminacją wirusa

• przewlekłe zap. bez postępu choroby

• przewlekła, postępująca choroba kończąca się marskością

• piorunujące zap. z rozległą martwicą

• stan bezobjawowego nosicielstwa , które może przebiegać z chorobą postępującą subklinicznie

• zak. HBV pełni istotną rolę w rozwoju raka wątrobowokomórkowego

2. epidemiologia:

• 350 mlin nosiecieli na całym świecie

• 2 mld zakażonych na całym świecie

• 70% nosicieli -> Azja i obrzeża zach.części Pacyfiku

• 200-300tyś nowych zakażeń rocznie ( USA)

• najwyższy odsetek zakażeń HBV występuje w okresie okołoporodowym

• u 1/3 pacjentów źródło zakażenia nie jest znane

3. rozprzestrzenianie:

• okres inkubacji: 4-26 tyg

• obecny we wszystkich fizjologicznych i patologicznych płynach ustrojowych (oprócz stolca)

• może przenosić się przez kontakt z nasieniem, potem, śliną ,łzami, mlekiem i patologicznymi płynami wysiękowymi

• w rejonach endemicznych o wysokiej zachorowalności główny sposób przenoszenia to TRANSMISJA PIONOWA ( z matki na dziecko podczas porodu)

• w rejonach o niskiej zachorowalności główny sposób przenoszenia to TRANSMISJA POZIOMA ( przetaczanie krwi, zakłucia, droga płciowa)

4. wirus:

• hepadnavirus

• genom->częsciowo dwuniciowa kolista cząst. DNA (3200 nukletydów), koduje:

• HBcAg - białko części rdzennej - zatrzymywany w zakaż.hepatocycie

• HBeAg -wydalany do krwi ( punkt uchwytu dla ukł.imm)

• HBsAg- glikoproteina stanowiąca osłonke , niezakaźny antygen powierzchniowy; też immunogenna

• Polimeraza DNA

• Białko X HBV - odgrywa rolę w powstawaniu raka wątrobowokomórkowego

5. Przebieg:

• Faza proliferacyjna:

• HBV w formie episomalnej

• Obecne wszystkie Ag

• Aktywacja cytotoksycznych limf.T CD8+ przez HbsAg i HbcAg

• Faza integracyjna:

• wirusowe DNA wbudowywane do genomu gospodarza

• gdy zanika replikacja wirusa i pojawiają się przeciwciała , kończy się zakaźność i ustaje niszczenie wątroby. Nadal jednak istnieje ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego

• Ostry przebieg - markery:

HBsAg

• ↑ przed objawami

• max. Podczas okresu objawowego

• ↓ 3-6mies

HBeAg, HBV-DNA, polimeraza DNA

• ↑ krótko po ↑ HbsAg i świadczą o aktywnej replikacji wirusa

• HbeAg - >ważny wskaźnik zakaźnośći i przechodzenia w fazę przewlekłą

IgM anty-HBc

• ↑ krótko przed objawami

• równocześnie ↑ aminotransferaz w surowicy

• w kilka mies. Zastepowane przez IgG

Ig anty Hbe

• świadczą o tym, że ostra infekcja osiągnęła szczyt i zaczyna ustępować

IgG anty HBs

• mogą zostać do końca życia

• ↑ dopiero w kilka tyg-mies po ↓ HBs Ag.

6. Wariant WZW B gdy brak ekspresji HbeAg a obecny HbcAg

Brak HbeAg -> brak Ig anty-Hbe -> rozwój piorunującego zap.wątroby

7. Zmutowane formy pojawiające się w wyniku szczepień:

Zamiana w pozycji 145 HbsAg argininy na glicynę -> zaburzone rozpoznawanie HbsAg przez anty HBs

8. Uszkodzenie hepatocytów jest wynikiem niszczenia zakażonych wirusem komórek przez cytotoksyczne limfocyty T CD8+ a nie przez bezpośrednie zakażenie wirusem ( bo możliwe jest przewlekłe nosicielstwo wirionów w hepatocytach bez cech ich uszkodzenia )

HCV:

1. epidemiologia:

• 175 mln nosicieli ( wskaźnik zapadalności: 3%)

• 2-3 mln ma przedłużające się przewlekłe zak ( w USA)

• spadek nowych zachorowań z 180 do 28tyś/rok w latach 80-90tych ( w wyniku badań u dawców krwi i wprowadzenia jednorazowego sprzętu)

• 40% przypadków - narkomani ( USA)

• 4% zakażeń - przenoszenie za pomocą krwi

• 4% zakażeń - narażenie środowiskowe (służba zdrowia)

• 40% - nieznane źródło

• droga wertykalna i płciowa - sporadycznie

• przejście w marskość - 20% zakazonych

• wirus:

• jednoniciowy RNA

• flawiwirus

• istnieje wiele typów i podtypów wirusa ( trudność w znalezieniu szczepionki szczególnie , że ↑ IgG anty-HCVnie zapewnia trwałej odporności)

• diagnostyka:

• czas inkubacji: 2-26tyg

• RNA wirusa można wykryć we krwi w ciągu 1-3 tyg

• Towarzyszy temu ↑ aminotransferaz

• przebieg:

• 75% - bezobjawowo

• epizodyczny ↑ aminotransferaz pomimo braku objawów - charakterystyczne dla HCV

• 20% - przechodzi w marskość

• rzadko występuje piorunujące zap.wątroby

HDV:

1. epidemiologia:

• 8-40% zakażeń wśród nosicieli HbsAg

• rzadko w Azji Płd-Wsch i Chinach

• najczęsciej narkomani i pacjenci po wielokrotnych przetoczeniach (odsetek zakażeń :1-10%)

• wirus:

• podwójna osłonka

• jednoniciowy RNA z defektem replikacji dlatego może spowodować zakażenie tylko gdy jest otoczony HbsAg

• możliwości zakażenia:

• koinfekcja - ostre, jednoczesne zakażenie oboma wirusami ( tj HDV i HBV)-> tacy pacjenci sa zdolni do całkowitej eliminacji wirusa i wyzdrowienia, choc może być też piorunujące lub przewlekłe zap.

• superinfekcja - nadkażenie nowo nabytym HDV u nosiciela HBV-> u tych pacjentów dochodzi do przyspieszenia przebiegu zap.wątroby - 4-7 tyg

• diagnostyka:

HDV RNA i HDV Ag -> obecne w surowicy i wątrobie już tuz przed objawami ostrej choroby

IgM anty-HDV + HBcAg -> markery koinfekcji

IgM i IgG anty-HDV (w niskim mianie ) + HbsAg -> superinfekcja

HEV:

1. raczej nie występuje w dzieciństwie

2. przenosi się drogą fekalno- oralną, przez wodę

3. występuje endemicznie w Indiach ( 40% ma IgG anty- HEV), często u podróżujących

4. czas inkubacji: 2-8tyg

5. zazwyczaj ustępuje samoistnie

6. charakterystyczne: wysoka śmiertelność wśród ciężarnych ( do 20%)

7. wirus:

• bez osłonki

• kalcywirus

• jednoniciowy RNA

• diagnostyka:

• HEV Ag w cytoplaźmie hepatocytów

• HEV Ag w stolcu

• Anty - HEV, HEV-RNA -> obecne we krwi

HGV:

1. kiedyś nazywane jako zap. typu F

2. wirus:

• flawiwirus (podobny do HCV)

• replikacja zachodzi w kom. Jednojądrowych

• nie jest hepatotropowy

• ma ochronny efekt u pacjentów z koinfekcją HIV

3. przenoszenie:

• krew (częstośc u dawców krwi: 1-4%)

• droga płciowa

• przebieg:

• 75% - eliminacja wirusa

• reszta - przechodzi w stan przewlekły

• HGV nie wywołuje efektów patologicznych

410. Zespoły objawów klinicznych wywołanych przez wirusy hepatotropowe. /Robbins/

ZESPOŁY OBJAWÓW KLINICZNYCH

1. stan nosicielstwa: bezobjawowo lub subklinicznie

• nosicielstwo HBV nabyte drogą wertykalną to 90-95%

• nosicielstwo HBV nabyte w wieku dorosłym to 1-10%

• nosicielstwo HCV - 0,2-0,6%

• zak.bezobjawowe -> tylko serologiczne wykładniki choroby

• ostre zap.wątroby -> z żółtaczką lub bez

• faza wylęgania

• faza objawowa przedżółtaczkowa

• objawy ogólne:

złe samopoczucie, szybkie męczenie się, nudności, ↓apetytu, ↑m.ciała, ↑T, bóle głowy i mięśni, wymioty, biegunka -> objawy te nie występują stale

• zespół objawów choroby posurowiczej ( u 10%):

gorączka, wysypka skórna, bóle stawowe -> zw. z kompleksami immunologicznymi

• ↑ aminotransferaz

• nieznacznie powiększona i tkliwa wątroba

• faza objawowa żółtaczkowa

• zwykle tu zaczynają ustępować objawy z fazy przedżółtaczkowej

• pojawia się żółte podbarwienie powłok

• ciemne zabarwienie moczu ( gdy ↑ bilir.sprzężonej)

• jasne stolce i świąd ( gdy ↑ bilir.niesprzez)

• HAV - ta faza występuje u dorosłych, u dzieci nie

• HBV - 50% zakażeń

• Żółtaczka jak i inne objawy mogą trwac od kilku tyg do kilku mcy

• rekonwalescencja

4. przewlekłe zap.wątroby -> może postępować w kier. Marskości

• def: ciągłe lub nawracające, trwa >6mies, przebiega z objawami klinicznymi lub serologicznymi

• w dużej mierze przewlekłe zap. jest związane z HCV

• objawy:

zmęczenie(najczęstsze), złe samopoczucie, ↓apetytu, rzuty łagodnej żółtaczki

• objawy przedmiotowe:

pajączki naczyniowe, rumień dłoniowy, niewielka hepatosplenomegalia,

wrażliwość wątroby na ucisk

• badania lab:

↑ czasu INR, ↑ gamma-glubulin, ↑ bilirubiny, ↑(nieznaczny) fosfatazy

zasadowej

• czasem HBV i HCV wywołują:

vasculitis

glomerulonephritis

krioglubulinemia ( dot. 50% zak. HCV)

• przebieg:

samoistna remisja

przebieg powolny niepostępujący

gwałtowny, prowadzący do marskości

5. piorunujące zap.wątroby-> submasywna lub rozległa martwica wątroby

411. Zmiany morfologiczne w wątrobie w przebiegu zapaleń. /Robbins/

Stan nosicielstwa:

- brak zmian w biopsji wątroby

- HBV:

* hepatocyty o wyglądzie „matowego szkła” (w zak.HBV- równomierna, ziarnista, eozynochłonna cytoplazma + dużo HbsAg, widoczne w mikroskopie elektronowym)

* „szlifowane jądra” hepatocytów zakażonych HBV -> efekt dużej ilości jądrowego HbcAg

- HCV:

* w obrazie histologicznym zwykle obecne cechy przewlekłego zapalenia wątroby

Ostre wirusowe zapalenie wątroby:

- wątroba powiększona, czerwonawo podbarwiona, w przypadku zastoju żółci zielonkawa

- zmiany śródmiąższowe

* uszkodzenie hepatocytów: obrzmienie (zwyrodnienie balonowate)

∙ zastój żółci: czopy w kanalikach żółciowych

∙ HCV: stłuszczenie hepatocytów o niewielkim nasileniu

* martwica hepatocytów: pojedynczych komórek lub ich grup

∙ cytoliza (pęknięcie) lub apoptoza (obkurczenie)

∙ zmiany o znacznym nasileniu: martwica mostkująca (wrotno-wrotna, centralno-centralna,

wrotno-centralna)

∙ zaburzenie rysunku zrazikowego: utrata prawidłowej architektoniki

* zmiany regeneracyjne: proliferacja hepatocytów

* zmiany reaktywne w komórkach naczyń zatokowych

∙ gromadzenie komórek Browicza i Kupffera fagocytujących resztki martwiczo zmienionych

komórek (debris)

∙ napływ w obręb naczyń zatokowych komórek jednojądrowych

- przestrzenie wrotne

* zapalenie: nacieki głównie z komórek jednojądrowych

* nacieki zapalne obecne w sąsiadującym miąższu, z widoczną martwicą hepatocytów

Przewlekłe zapalenie wątroby:

- zmiany wspólne z ostrym zapaleniem wątroby

* uszkodzenie hepatocytów, martwica i regeneracja

* zmiany reaktywne komórek naczyń zatokowych

- przestrzenie wrotne

* zapalenie

∙ ograniczone do przestrzeni wrotnych lub

∙ rozprzestrzenianie się na sąsiadujący miąższ, z martwicą hepatocytów („graniczne

zapalenie wątroby”) lub

∙ zapalenie i martwica mostkująca

* włóknienie:

∙ w obrębie przestrzeni wrotnych lub

∙ wrotne i okołowrotne lub

∙ tworzenie włóknistych przegród w formie mostków

* HCV:

∙ proliferacja komórek nabłonka przewodów żółciowych, tworzenie skupisk limfocytów

412. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby. /Robbins/

Def. To zespół objawów charakterystycznych dla przewlekłego zapalenia wątroby, który występuje u pacjentów z różnymi zaburzeniami immunologicznymi.

Histologicznie: jak w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby.

Cechy wyróżniające:

- występ. przede wszystkim u kobiet (70%)

- brak markerów serologicznych charakt. dla etiologii wirusowej

- ↑ IgG w surowicy krwi > 2,5 g/dl

- ↑ autoprzeciwciał (80% przypadków)

- ↑ częstości występowania antygenów HLA-B8 oraz HLA-DRw3

- współwystępowanie innych chorób autoimmunizacyjnych:

• RZS

• zapalenie tarczycy

• zespół Sjögrena

• wrzodziejące zapalenie jelita grubego (CU)

Podział:

- TYP 1:

• 80-85%

• obecne krążące Ab przeciwjądrowe i/ lub przeciw kom. mięśniowym gładkim

- TYP 2

• stanowi mniejszość (5%)

• Ab przeciwko Ag mikrosomalnym kom. wątroby i nerek

- TYP3

• (10-15%)

• Ab przeciw rozpuszczalnemu Ag wątroby

Przebieg:

• powolny lub w sposób bardziej nasilony

• pełna remisja występuje rzadko

• odpowiedź na leczenie immunosupresyjne - bardzo dobra

• ryzyko rozwoju marskości: 5% ( i zgony są zwykle jej wynikiem, a nie bezpośrednio zap. autoimmunologicznego

413. Polekowe uszkodzenie wątroby. /Robbins/

Reakcje na leki można podzielić na:

1) możliwe do przewidzenia ( wewnętrzne)- wtedy gdy w organizmie doszło do kumulacji odpowiedniej dawki leku, np. po :

• paracetamolu

• tetracyklinie

• lekach p/nowotworowych

• toksynie Amanita phalloides

• czterochlorku węgla

• alkoholu

2) niemożliwe do przewidzenia (typu indiosynkrazji) - zależą od zdolności chorego do wywoływania reakcji immunologicznej na stymulujący czynnik antygenowy oraz od stopnia nasilenia jego metabolizmu, np. po :

• chloropromazyna- powoduje zastój żółci u osób, u których jej metabolizm do nieszkodliwego produktu końcowego przebiega bardzo powoli

• halotan- jest przyczyną zapalenia wątroby (może nawet prowadzić do zgonu), które powstaje na drodze immunologicznej, spotykane jest u części pacjentów wielokrotnie narażonych na kontakt z nim

• sulfonamidach

• α-metyldopie

• allopurynolu

Przykłady (więcej tab. str. 701 w Robbinsie):

Zmiany uszkadzające hepatocyty:

- stłuszczenie drobnokropelkowe- tetracykliny, salicylany, etanol

- stłuszczenie wielkokropelkowe- etanol, metotreksat, amiodaron

- martwica strefy środkowej zrazików- paracetamol

- rozlana lub masywna martwica- halotan

- zapalenie wątroby, ostre i przewlekłe- α-metyldopa, izoniazyd

- włóknienie-marskość- etanol, metotreksat, amiodaron

- tworzenie ziarniniaków- sulfonamidy

- zastój żółci- chloropromazyna, doustne środki antykoncepcyjne, sterydy anaboliczne

Choroby naczyń:

- choroba wenookluzyjna- leki cytotoksyczne

- zakrzepica żył wątrobowych lub żyły wrotnej- estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne

- peliosis hepatis- steroidy anaboliczne, doustne środki antykoncepcyjne

Zmiany rozplemowe i nowotwory:

- gruczolak- doustne środki antykoncepcyjne

- rak wątrobowokomórkowy- polichlorek winylu, aflatoksyny, Thorotrast

- rak z dróg żółciowych- Thorotrast

- mięsak naczyniowy- polichlorek winylu, nieorganiczne związki arsenu, Thorotrast

Przebieg:

- może wystąpić natychmiast lub rozwijać się kilka tygodni czy miesięcy

- może przyjąć formę

* jawnej martwica hepatocytów lub

* zastoju żółci

- może mieć podstępny przebieg

- przewlekła niewydolność wątroby nie różni się ani w obrazie klinicznym ani histologicznym

od WZW lub autoimmunologicznego zap. wątroby- dlatego do odróżnienia zap. wirusowego

od pozostałych grup niezbędne jest stwierdzenie obecności odpowiednich markerów

serologicznych

Rozpoznanie: gdy istnieje związek czasowy między uszkodzeniem wątroby a podaniem

leków; gdy po odstawieniu leku dochodzi do wyzdrowienia i wykluczone są inne przyczyny.

414. Choroba alkoholowa wątroby. /Robbins/

Postacie:

1) alkoholowe stłuszczenie wątroby (steatosis hepatis)

2) alkoholowe zapalenie wątroby (hepatitis alcoholica)

3) marskość wątroby

Epidemiologia:

10mln alkoholików - USA

100 - 200tyś/ rok zgonów spowodowanych alkoholem ( 5 miejsce przyczyn zgonów)

25-30% hospitalizowanych pacjentów ma problem z alkoholem

u 80% alkoholików - rozwinie się stłuszczenie

u 10-35 % - rozwinie się zap.alkoholowe

u 10% - rozwinie się marskość

Morfologia:

1) stłuszczenie wątroby:

- stłuszczenie drobnokropelkowe przy umiarkowanym spożyciu

- stłuszczenie wielkokropelkowe - w przewlekłym nadużywaniu

- zmiany początkowo dotyczą środka zrazików

- włóknienie: widoczne w przewlekłym nadużywaniu ; do momentu pojawienia się

włóknienia stłuszczenie jest całkowicie odwracalne, przy zachowanej abstynencji

- makroskopowo wątroba:

* powiększona (4-6 kg)

* miękka

* żółta

* „tłusta” na przekroju

2) zapalenie alkoholowe wątroby:

- obrzmienie i martwica hepatocytów

- ciałka Mallory-ego

• konglomeraty splątanych filamentów pośrednich cytokeratyn i innych białek - widoczne jako wtręty cytoplazmatyczne

• nie jest to zmiana swoista

- odczyn z neutrofilów

* gromadzą się wokół degenrujących hepatocytów

* limfocyty i makrofagi naciekają przestrzenie wrotne i miąższ

- włóknienie:

* okołozatokowe i okołożylne

* czasem towarzyszy zastój żółci i niewielkiego stopnia gromadzenie hemosyderyny w kom.

Browicza i Kupffera

* makro:

∙ wątroba nakrapiana + obszary czerwonawe i podbarwione żółcią

∙ normalnej wielkości lub powiększona

∙ często widoczne są guzki i włóknienie, wskazujące na rozwój marskości

3) marskość alkoholowa:

- na początku wątroba żółtawo-jasnobrązowa + cechy stłuszczenia, m>2kg

- po kilku latach: brązowa, bez cech stłuszczenia , m<1kg

- przegrody włókniste początkowo są delikatne i rozciągają się poprzez naczynia zatokowe od żył środkowych do przestrzeni wrotnych, łączą także przestrzenie wrotne

- tworzenie guzków o średnicy < 0,3cm -> marskość drobnoguzkowa

(rozsiane guzki dają obraz „hufnalowy”)

- z czasem wątroba przybiera obraz marskości drobno- i wielkoguzkowej

- martwica niedokrwienna i „zarośnięcie guzków” przez otaczające włóknienie → powstanie szerokich pasm bladej tkanki bliznowatej

- często rozwija się zastój żółci

Patogeneza:

- spożywanie alkoholu:

• 80g / dobę -> stłuszczenie

• 160g / dobę przez 10-20 lat -> ilość graniczna, znaczne uszkodzenie

• kobiety są bardziej narażone !

- wpływ alkoholu na kom. wątroby:

stłuszczenie jest wynikiem:

• dział. deh. alkoholowej i deh. aldehydu octowego -> ↑ biosyntezy lipidów

aktywacja cyt P-450

• ↑ metabolizmu leków do toksycznych produktów ( uwaga na paracetamol ! )

utlenianie alkoholu -> ↑ wolnych rodników

alkohol bezpośrednio zab. czynność mikrotubul , mitochondriów i błon

aldehyd octowy (produkt metabolizmu alkoholu) -> zab. czynność cytoszkieletu i błon

alkohol wywołuje atak immunologiczny przeciw hepatocytom

najbardziej wrażliwe na dział. alkoholu są strefy środkowe zrazika

HCV przyspiesza przebieg choroby wątroby u alkoholików

alkohol głównym źródłem kalorii -> niedobory , niedożywienie, awitaminozy

Objawy kliniczne:

­ stłuszczenie

• hepatomegalia

• niewielki ↑ bilir. i ↑ fosf. alk

• wystarczy odstawić alkohol i wprowadzić prawidłową dietę

zapalenie

• bardzo różne nasilenie objawów

• obj. nieswoiste: złe samopoczucie, jadłowstręt , ↓m.ciała, wrażliwość wątroby na ucisk, gorączka

• lab: ↑ bilir, ↑ fosf. alk, ↑ leukocytów, ↑ AlAT i ↑ AspAT ( ale <500U/ml)

• ryzyko śmierci przy każdym rzucie zapalenia: 10-20%

• u 1/3 rozwija się marskość

• może występować nawet gdy istnieje już marskość

• odstawienie alkoholu może powodować powolne ustępowanie zapalenia, ale nie musi !

marskość

Rokowanie u alkoholików ( wskaźnik 5-letniego przeżycia):

po całkowitym odstawieniu alkoholu, bez objawów takich jak żółtaczka, wodobrzusze, wymioty -> 90%

u osób kontynuujących picie: -> 50%

Przyczyny zgonów u alkoholików:

• niewydolność wątroby

• krwawienie z przewodu pokarmowego

• zakażenia

• zespół wątrobowo-nerkowy

• rak wątrobowokomórkowy (3-6% )

415. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby. /Robbins/

- występ. u osób nie, które nie piją alkoholu

- występ. stosunkowo często

- powolny przebieg

- ↑ aminotransferaz w surowicy krwi

- niskie ryzyko rozwoju włóknienia wątroby czy marskości

- morfologia:

* u części pacjentów- mieszane nacieki zapalne z neutrofilów i komórek jednojądrowych w miąższu

* kom. wątrobowe zawierają ciałka Mallory'ego

* destrukcja hepatocytów

* zmiany takie określa się mianem zapalenia niealkoholowego ze stłuszczeniem (podtyp)

- otyłość jest najbardziej istotną przyczyną

- schorzenia występujące u osób ze stłuszczeniem niealkoholowym wątroby:

* otyłość

* cukrzyca typu 2

* nietolerancja glukozy

* hiperlipidemia

- przebieg kliniczny:

* u większości bezobjawowy

* uczucie zmęczenia

* złe samopoczucie

* uczucie dyskomfortu w prawym górnym kwadrancie

* lub bardziej poważne symptomy przewlekłej wątroby

- dla rozpoznania niezbędna jest biopsja wątroby

- nie ma innego leczenia niż zalecenie ↓ masy ciała

- rzadko postępuje w kierunku marskości

- ponieważ rozpoznawana jest rzadziej niż występ., przypuszcza się znaczący jej udział w powstawaniu marskości „kryptogennej”

416. Hemochromatoza. /Robbins/

Def. Jest to nadmierne gromadzenie żelaza (Fe) w organizmie.

Podział:

1. wrodzona:

• autos.reces., związana z układem HLA

• ↑ Fe w organizmie wskutek ↑ wchłaniania , odkłada się w narządach miąższowych tj. wątroba i trzustka

• Fe może nawet być > 50g, a z tego 1/3 w wątrobie

• pierwsze obj. w 5 lub 6 dekadzie życia, częściej u mężczyzn (5-7:1)

• częściej u M, rzadko ujawnia się przed 40 r.ż.

• u M wcześniej obj. klin. (u K fizjologiczna utrata- miesiączkowanie, ciąże)

2. wtórna (nabyta) - wtórne gromadzenie Fe

- gromadzenie Fe wskutek jego pozajelitowego dostarczania

* przetoczenia krwi

wieloletnie hemodializowanie

niedokrwistość plastyczna

niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

zespoły mielodysplastyczne

białaczki

* podawanie dekstranu zawierającego Fe

- nieefektywna erytropoeza ze ↑ aktywnością erytrocytarną

* β- talasemia

* niedokrwistość syderoblastyczna

* niedobór kinazy pirogronianowej

- nadmierne doustne spożycie Fe

* gromadzenie nadmiaru Fe w krajach afrykańskich (syderoza Bantu)

- wrodzony brak transferyny

- przewlekłe choroby wątroby

* przewlekła choroba alkoholowa wątroby

* porfiria skórna późna

W całkowicie rozwiniętej hemochromatozie występują:

marskość drobnoguzkowa (wszyscy !)

cukrzyca (70 - 80% )

przebarwienie skóry ( 75 - 80% )

Patogeneza:

a) w pierwotnej hemochromat:

- gen hemochromatozy (pierwotnej)- HFE znajduje się na chromosomie 6, blisko locji genu HLA i koduje białko, które pośrednio wpływa na jelitową absorpcję Fe (dokładny mechanizm wpływu defektu tego genu na na ↑ wchłanianie Fe nie jest poznany)

- gromadzenie około 0,5 - 1 g / rok - wskutek zaburzenia wchłaniania Fe z diety w jelitach

- objawy: - pojawiają się gdy Fe > 20g

- nadmiar Fe jest toksyczny bo dochodzi :

• peroksydacji lipidów

• tworzenia kolagenu

• bezpośredniej interakcji Fe z DNA co powoduje uszkodz. prowadzące do śmierci komórki lub predysponuje do rozwoju raka wątrobowokom.

b) wtórna hemochromatoza:

- przyczyny :

• najczęściej niedokrwistości z nieefektywną erytropoezą

• liczne przetoczenia

• marskość alkoholowa ( ale ilość Fe całk. nie jest znacznie podwyższona)

3. syderoza Bantu:

• przypomina wrodzoną hemochromatozę

• występ. w krajach Afryki Południowej

• jest skutkiem picia dużych ilości napojów alkoholowych, których fermentacja przebiega w żelaznych naczyniach

d) hemochromatoza noworodków

• niewydolność wątroby u noworodków zapoczątkowana już w czasie ciąży

• może powstać w wyniku alloimmunologicznego zap.watroby u matki lub zakażenia wewnątrzmacicznego

• choroba może występować w kolejnych ciążach, bez względu na ojca (podejrzewa się , że czynniki dziedziczne mogą być związane z mitochondriami lub chorobę wywołuje narażenie w czasie ciąży na czynniki środowiskowe)

• rokowanie jest złe

Morfologia:

- odkładanie hemosyderyny w narządach tj. wątroba, trzustka, mięsień sercowy, przysadka, nadnercze, tarczyca i przytarczyce, stawy oraz skóra

- marskość

- włóknienie trzustki

WĄTROBA:

• najpierw złotożółte ziarnistości hemosyderyny w cytoplazmie hepatocytów zlokalizowanych w pobliżu przestrzeni wrotnych

• następnie postępujące zajęcie reszty zrazików oraz pigmentacji komórek nabł. przewodów żółc., kom. Browicza Kupffera

• brak zapalenia

• narząd: nieznacznie powiększony, twardszy o barwie czekoladowej

• dochodzi do rozwoju drobnoguzkowej marskości ( gdy >22 tyś mikrogram/ 1g suchej masy)

TRZUSTKA:

• rozlane włóknienie śródmiąższowe

• nieznaczny zanik miąższu

• intensywne przebarwienie

• obecne ziarnistości hemosyderyny

SERCE:

• powiększone

• brązowe (od ziarnistości hemosyderyny)

• delikatne włóknienie śródmiąższowe

SKÓRA:

• łupkowoszare zabarwienie (odkładanie się hemosyderyny w makrofagach i fibroblastach + ↑ produkcji melaniny)

STAWY:

• ostre zapalenie stawów (odkładanie hemosyderyny w wyściółce maziowej stawów)

• niszczenie chrząstki stawowej -> rzekoma dna moczanowa (nadmiar pirofosforanów wapnia, dochodzi do zap. wielostanowego i kalectwa)

JĄDRA:

• zmniejszenie i zanikanie

Objawy kliniczne:

- hepatomegalia

- bóle brzucha

- przebarwienia skóry (zwłaszcza narażonej na dział. promieni słońca)

- zaburzenie stęż. Glc lub jawna cukrzyca (skutek niszczenia wysp trzustkowych)

- zaburzenia czynności serca (arytmie, kardiomiopatia)

- atypowe zapalenie stawów

- objawy niedoczynności gonad (hipogonadyzm, zanik miesiączki u K)

klasyczna triada objawów może rozwinąć się późno

1. marskość z hepatomegalią

2. przebarwienie skóry

3. cukrzyca

zgon może być przyczyną:

- marskości wątroby

- choroby serca

- raka wątrobowokomórkowego

Leczenie:

- upusty krwi

- użycie związków chelatujący

Rokowanie:

- pacjenci z wrodzoną hemochromatozą rozpoznaną w fazie bezobjawowej, przed rozwojem marskości i leczeni regularnymi upustami krwi mają szansę na wieloletnie przeżycie

417. Choroba Wilsona. /Robbins/

Def. To autosomalnie recesywnie dziedziczona choroba z zab. metabolizmu miedzi. Miedź (Cu) gromadzi się w toksycznych ilościach w wielu tkankach i narządach, głównie w wątrobie, mózgu i gałce ocznej.

Patogeneza:

- gen wywołujący występ. z częstością 1:200

- częstość choroby- ok. 1:30 000

- genem odpowiedzialnym za tą chorobą jest ATP7B na chromosomie 13

* koduje on białko zależne od ATP, transportujące jony metali, zlokalizowane w obrębie aparatu Golgiego hepatocytów

* nieprawidłowe funkcjonowanie tego białka prowadzi do zaburzeń wydzielania Cu do żółci, a jest to główna metoda usuwania Cu z ustroju

- początkowe fazy wchłaniania Cu do wątroby nie są zaburzone

- wchłonięta Cu nie może przedostać się do ukł. krążenia w formie ceruloplazminy → znacząco ↓ wydzielanie Cu z żółcią

- Cu stopniowo gromadzi się w wątrobie, powodując jej toksyczne uszkodz. przez:

* promowanie tworzenia wolnych rodników

* wiązanie z grupami sulfohydrylowymi białek komórkowych

* przemieszczanie innych metali z metaloenzymów wątrobowych

- zwykle przed 5 r.ż. Cu nie związana z ceruloplazminą zaczyna być obecna w krążeniu powodując hemolizę i zmiany patologiczne w innych narządach, tj. mózg, rogówka, nerki, kości, stawy oraz przytarczyce

- towarzyszy temu znaczący ↑ wydalania Cu z moczem

Rozpoznanie biochemiczne:

- ↓ stęż. ceruloplazminy w surowicy krwi

- ↓ zawartości Cu w wątrobie

- ↓ wydalania Cu z moczem

Morfologia:

WĄTROBA:

stłuszczenie

obecność jąder z wodniczkami (zawierają glikogen lub wodę)

ostre zapalenie przypomina ostre WZW

przewlekłe zap. przypomina inne rodzaje przewlekłego zap.

ciałka Mallory'ego

rozwija się marskość

rzadko rozległa martwica wątroby

MÓZG:

w obrębie jąder podstawy, zwłaszcza w skorupie

zaniki, jamiste przestrzenie

ZMIANY OCZNE:

pierścienie Kaysera - Fleischera- zielonkawe lub brązowe złogi Cu w błonie Descemeta w

rąbku rogówki

występ. u prawie wszystkich pacjentów zajęciem ukł. nerw.

Objawy kliniczne:

rzadko rozpoczyna się przed 6 r.ż.

zwykle objawy ostrej lub przewlekłej choroby wątroby

objawy neurologiczne i psychiatryczne:

• od niewielkich zmian w zachowaniu po pełnoobjawową psychozę

• objawy przypominające chorobę Parkinsona

• obecność pierścieni Kaysera- Fleischera

Leczenie:

- wczesne rozpoznanie i długotrwałe podawanie związków chelatujących (D-penicylamina) -> ważny wpływ na zmniejszenie objawów w chorobie o postępującym, niekorzystnym przebiegu

- u pacjentów z piorunującym zap. wątroby lub marskością -> przeszczep

418. Niedobór α1-antytrypsyny. /J. Stachura, Robbins/

Def. Jest to choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie i polega na nieprawidłowo niskim poziomie w surowicy tego białka, będącego głównym inhibitorem proteaz (Pi), szczególnie elastazy granulocytów obojętnochłonnych.

Patogeneza:

- niedobór α-1-antytrypsyny (ATT) prowadzi do rozwoju rozedmy płuc, a w wątrobie wskutek jej gromadzenia dochodzi z czasem do powstania marskości

- ATT jest syntetyzowana głównie w hepatocytach

- polimorficzne gen odpowiedzialny za jego syntezę zlokalizowany jest na chromosomie 14

- zidentyfikowanych zostało ok. 75 form ATT, określane są one alfabetycznie w zależności od migracji na izoelektrycznym żelu

- najczęstszym typem genet. występ. u ok. 90% ludzi jest PiMM

- niedobór stwierdza się zwykle, gdy zamiast allelu M występuje Z

- u homozygotów PiZZ poziom krążącej ATT wynosi ok. 10-15% prawidłowych wartości i stanowią oni grupę wysokiego ryzyka wystąp. objawów klin. tej choroby

- heterozygocie PiMZ mają pośrednie wartości ATT w surowicy

- niewydzielona część ATT (w przypadku PiZZ ok. 85%):

* jest gromadzona (wskutek nieprawidłowego fałdowania) w siateczce endoplazmatycznej hepatocytów, gdzie podlega nadmiernie nasilonej degradacji w lizosomach

* tworzy nierozpuszczalne wtręty wewnątrzcytoplazmatyczne, które mogą uszkadzać komórkę

- jednak tylko u ok. 10% ludzi z genotypem PiZZ rozwijają się objawy choroby, ponieważ u pozostałych nieprawidłowo zbudowana ATT jest degradowana i usuwana; występujące w tych przypadkach zaburzenie mechanizmu degradacji nie jest jeszcze poznane

Morfologia:

- okrągłe lub owalne, kwasochłonne, PAS dodatnie i diastazooporne wtręty w cytoplazmie hepatocytów

- uszkodzenie wątroby związane z PiZZ może mieć różny obraz- od nasilonego zastoju żółci z martwicą hepatocytów u noworodków, poprzez marskość ujawniającą się u dzieci, aż do powoli postępującego przewlekłego zapalenia wątroby lub marskości rozwijającej się w późniejszym okresie życia

Objawy kliniczne:

- u ok. 20% noworodków zastój żółci

- u starszych dzieci, młodzieży i dorosłych objawy początkowe są spowodowane przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub chorobą płuc

- przebieg może być długo bezobjawowy, dopóki w wieku średnim lub nawet później nie pojawi się marskość

- u 2-3% dorosłych z PiZZ rozwija się rak wątrobowokomórkowy

- w pełni rozwiniętej ciężkiej chorobie jedynym sposobem leczenia i wyleczenia jest ortotopowe przeszczepienie wątroby

419. Zespół Reye'a. /Robbins/

Def. Jest rzadko występującą chorobą, która charakteryzuje się stłuszczeniem wątroby i encefalopatią. W najcięższej formie prowadzi do zgonu.

Etiologia:

- występuje głównie u dzieci przed 4 r.ż. i typowo rozwija się 3-5 dni po zakażeniu wirusowym

- leczenie chorób gorączkowych u dzieci aspiryną nie jest obecnie zalecane, ponieważ obserwowano przypadki zespołu Reye'a spowodowane przyjmowaniem salicylanów podczas zakażenia wirusowego

Patogeneza:

- nie jest całkowicie zrozumiała

- wydaje się, że jest on skutkiem dysfunkcji mitochondriów, która występ. samoistnie lub towarzyszy zakażeniu wirusowemu

Objawy kliniczne:

- początek choroby zwiastują nie poddające się leczeniu wymioty, którym towarzyszy drażliwość lub ospałość oraz hepatomegalia

* stęż. bilirubiny, amoniaku (NH3) oraz aminotransferaz w surowicy krwi jest zwykle prawidłowe

- mimo że większość pacjentów wyzdrowieje, to u ok. 25% rozwija się śpiączka, której towarzyszy ↑ stęż. bilirubiny, aminotransferaz, a zwłaszcza NH3 w surowicy krwi

- przyczyną zgonu są postępujące zaburzenia neurologiczne lub niewydolność wątroby

- u pacjentów, którzy przeżyją, mogą pozostać trwałe zab. neurologiczne

Leczenie:

- jest całkowicie objawowe i podtrzymujące funkcje życiowe

Morfologia:

WĄTROBA:

- stłuszczenie drobnokropelkowe

- powiększenie mitochondriów i ich zmiany (widoczne w ME)

MÓZG

- obrzęk

- zmiany w mitochondriach astrocytów

- brak cech wyraźnego zapalenia

MIĘŚNIE SZKIELETOWE, NERKI, SERCE

- stłuszczenie drobnokropelkowe

- zmiany mitochondrialne

420. Zapalenie wątroby u noworodków. /J. Stachura, Robbins/

HEPATITIS NEONATALIS (ZAPALENIE WĄTROBY OKRESU NOWORODKOWEGO (olbrzymiokomórkowe))

Przedłużająca się w okresie noworodkowym żółtaczka z przewagą bilirubiny związanej jest określana jako cholestaza noworodków (cholestasis neonatalis):

- występ. u ok. 1:2500 noworodków

- stwierdza się ją w pierwszych dniach po urodzeniu, albo dopiero w 2-4 tyg. życia

- jest głównie spowodowana

* atrezją (zarośnięciem) zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (EHBA) albo

* grupą schorzeń o różnej etiologii zbiorczo określanych jako hepatitis neonatalis.

Główne przyczyny cholestazy noworodków:

• zwężenia dróg żółciowych

• atrezja zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (20%)

• infekcje okresu noworodkowego

• wirusy: cytomegalowirus, herpes virus, coxsackievirus

• toksoplasmosis

• posocznica bakteryjna

• infekcje dróg moczowych

• kiła

• toksyczne

• lekarstwa

• odżywianie pozajelitowe

• choroby metaboliczne

• tyrozynemia

• choroba Niemanna-Picka

• galaktozemia

• niedobór alfa-1-antytrypsyny (1,5%)

• mukowiscydoza

• różne

• wstrząs/ hipoperfuzja

• zespół Alagille'a (niedobór lub zupełny brak przewodów żółciowych)

• idiopatyczne zapalenie wątroby noworodków (50-60%)

W cholestazie noworodków szczególnie istotna jest diagnostyka różnicowa pomiędzy EHBA a hepatitis neonatalis, gdyż tylko w pierwszej grupie chorych ma sens próba interwencji chirurgicznej. Szczegółowe badania kliniczne w powiązaniu z biopsją gruboigłową wątroby pozwalają u ok. 90% chorych noworodków na rozróżnienie tych dwóch grup schorzeń.

Morfologia hepatitis neonatalis:

- zaburzenia struktury zrazików z ogniskowymi martwicami hepatocytów

- występ. olbrzymich hepatocytów wielojądrowych (powst. najprawdopod. ze zlania się kilku hepatocytów)

- wyraźna śródkomórkowa i śródkanalikowa cholestaza

- niewielkie jednojądrzaste nacieki zapalne w przestrzeniach wrotnych

- reaktywne zmiany w komórkach Browicza-Kupffera

- w części przypadków mogą występ.: włóknienie początkowo przestrzeni wrotnych i proliferacje przewodzików żółciowych, co znacznie utrudnia wykluczenie EHBA jako przyczyny zmian

Objawy kliniczne:

- żółtaczka

- oddawanie ciemnego moczu

- jasne, nie zawierające żółci stolce

- hepatomegalia

- może być obecna dysfunkcja wątroby w zakresie syntez, która prowadzi np. do hipoprotrombinemii

421. Pierwotna i wtórna marskość żółciowa. (Robbins, J. Stachura)

PIERWOTNA MARSKOŚĆ ŻÓŁCIOWA (Cirrhosis biliaris primaria) (PBC)

Def.

Jest przewlekłą, postępującą i często śmiertelną chorobą wątroby wynikającą z zastoju żółci, charakteryzującą się:

* niszczeniem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

* niewydolnością wątroby w ciągu kilku lat bądź dziesięcioleci.

Epidemiologia:

- występ. u K w średnim wieku, początek w 20-80 r.ż., szczyt w 40-50 r.ż.

- początek jest skryty, pierwszym objawem jest zwykle świąd

Przebieg:

- zmianą pierwotną jest nieropne ziarniniakowi zapalenie z niszczeniem średniej wielkości wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych

- marskość w jej przebiegu rozwija się późno

- żółtaczka pojawia się późno

- w ciągu 2 lub więcej dziesięcioleci rozwijają się objawy dekompensacji wątroby, tj.:

* nadciśnienie w żyle wrotnej z krwawieniem z żylaków przełyku

* encefalopatia wątrobowa

- u pacjentów w schyłkowej fazie jedyną szansą jest przeszczepienie wątroby

Zmiany laboratoryjne:

- prawie zawsze ↑ fosfatazy zasadowej i ↑cholesterolu w surowicy krwi

- hiperbilirubinemia- występ. późno i oznacza początek dekompensacji czynności wątroby

- charakt. cechą jest obecność autoAb, zwłaszcza p/mitochondrialnych (u ponad 90%)

* szczególnie Ab p/mitochondrialnej dehydrogenazie pirogronianowej

Poza zmianami w wątrobie mogą wystąpić inne towarzyszące choroby:

- zespół suchych śluzówek (zespół Sjögrena)

- twardzina

- RZS

- zespół Raynauda

- kłębuszkowe błoniaste zapalenie nerek

- choroba trzewna

Patogeneza:

- wiele wskazuje na mechanizm autoimmunizacyjny jako przyczynę

- dochodzi do niszczenia przez limfocyty komórek nabłonka przewodów żółciowych, chociaż czynniki wywołujące ten proces nie są znane

- jedna z hipotez mówi, autoreaktywne limfocyty T niszczą przewody żółciowe, reagując na białka mitochondrialne, które prawidłowo występ. na powierzchni komórek nabłonka przewodów żółciowych, zamiast znajdować się w obrębie mitochondriów; Ab p/mitochondrialne powst. prawdopod. wtórnie do uszkodz. komórek

Histologicznie w PBC wyróżniamy 4 stadia:

- okres pierwszy- tzw. wrotny

* niszczenie przewodów międzyzrazikowych przez jednojądrzasty, dominujący limfocytarny naciek (tzw. kwitnące zmiany przewodowe)

* nabłonek przewodów ulega zmianom zwyrodnieniowym i martwicy

* wokół uszkodz. przewodów mogą występ. ziarniniaki nabłonkowatokomórkowe

- okres drugi- proliferacji przewodzików i zmian okołowrotnych

* z upływem czasu przestrzenie wrotne poszerzają się

* mnożą się drobne przewodziki żółciowe

* pojawiają się okołowrotne nacieki zapalne i martwice hepatocytów

- okres trzeci- zmian przegrodowych

* powst. zmian zapalno-martwiczych typu pomostowego prowadzących do włóknienia pomostowego

- okres czwarty- marskości

W przeciwieństwie do marskości żółciowej wtórnej, w schyłkowej fazie nie ma międzyzrazikowych przewodów żółciowych.

WTÓRNA MARSKOŚĆ ŻÓŁCIOWA (cirrhosis biliaris secundaria)

Def.

Powstaje w wyniku przedłużonego zwężenia zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

Najczęstsze przyczyny:

- kamica żółciowa

- nowotwory dróg żółciowych i głowy trzustki

- pooperacyjne zwężenia dróg żółciowych

- u dzieci dominują:

* atrezja zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

* torbiele przewodu żółciowego wspólnego

* mukowiscydoza

* niedorozwój wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

Przebieg:

- morfologiczne cechy cholestazy są początkowo odwracalne, gdy przeszkoda zostanie usunięta

- w przeciwnym razie dochodzi do postępującego włóknienia i guzkowatej fragmentacji miąższu wątroby prowadzącej do → marskości żółciowej wtórnej

- w przypadku niepełnego zamknięcia przewodów żółciowych często dochodzi do → wstępującego ropnego zapalenia dróg żółciowych

* bakteriami wywołującymi są: bakterie jelitowe, szczepy pałeczki okrężnicy oraz enterokoki

- całkowite trwałe zamknięcie zewnątrzwątrobowych przewodów żółc. zdarza się głównie po nacieczeniu ich przez nowotwór

- w większości przypadków wcześnie dochodzi do operacji zapobiegającej powstaniu marskości żółciowej wtórnej

- marska wątroba ma kolor zielonkawy, jest twarda a na przekrojach drobnoziarnista

Histologicznie:

- grube, włókniste przegrody, które dzieląc wątrobę dają „powyrzynany” obraz

- poszerzone, duże i małe przewody żółc.

* zawierają zagęszczony materiał barwnikowy

* leżą zatopione w obrębie przegród

- rozległa proliferacja małych przewodzików żółc.,

- obrzęk, zwłaszcza na pograniczu między przegrodami (dawniej przestrzeniami wrotnymi) oraz miąższem

- dodatkowe powikłanie w postaci zakażenia bakteryjnego prowadzi do → nacieków z neutrofilów wokół przewodów żółc.

* mogą rozwinąć się również nasilone zmiany zapalne, a także

* ropnie dróg żółciowych

422. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych ze stwardnieniem. /Robbins, J. Stachura/

PIERWOTNE STARDNIAJĄCE ZAPALENIE PRZEWODÓW ŻÓŁCIOWYCH (cholangitis sclerosans primaria) (PSC)

Def.

PSC charakteryzuje się zapaleniem, włóknieniem i zwężeniem oraz odcinkowym poszerzeniem zablokowanych wewnątrz- i pozawątrobowych przewodów żółciowych.

Epidemiologia:

- 2x częściej u M, głównie przed 40 r.ż.

- u ok. 70% pacjentów z PSC występ. choroby zapalne jelita grubego, szczególnie colitis ulcerosa

- częstość występ. PSC jako powikłania colitis ulcerosa wynosi 4%

Patogeneza:

- nie jest znana

- w przeciwieństwie do PBC autoAb są obecne u mniej niż 10% pacjentów

- u części pacjentów obecne są Ab ANCA

Objawy kliniczne:

- początkowo pacjenci mogą być bezobjawowi, a jedynym wskaźnikiem choroby jest utrzymujący się podniesiony poziom fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi

- następnie pojawia się świąd, żółtaczka mechaniczna, a z postępem choroby może powstać marskość żółciowa wtórna

U pacjentów z PSC ↑ ryzyko wystąp. gruczolakoraka cholangiogennego (z nabł. przewodów żółc.)

Rozpoznanie:

- stawiane w czasie endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej (ERCP)- wykazuje charakt. obraz radiologiczny „paciorków” kontrastu w wewnątrz- i pozawątrobowych rozgałęzieniach drzewa dróg żółciowych- zmiany te są skutkiem nieregularnych przewężeń i poszerzeń zajętych przewodów żółciowych

Morfologia:

- włókniejące zapalenie przewodów żółciowych

- w zajętych przestrzeniach wrotnych występ. charakt., koncentryczne, okołoprzewodowe włóknienie o układzie „listków cebuli”

- niewielkie nacieki limfocytarne

- postępujący zanik nabłonka przewodów żółc. prowadzi do → zarośnięcia światła, z pozostawieniem litej, włóknistej, podobnej do powrózka, blizny

- między odcinkami postępującego zwężenia przewody żółc. ulegają poszerzeniu i zmianom zapalnym, co jest skutkiem utrudnienia przepływu

- ponieważ choroba postępuje latami- włóknienie i zastój widoczne są w całej wątrobie

- ostatecznie rozwija się marskość żółciowa, ze zmianami prawie identycznymi jak w pierwotnej i wtórnej marskości żółciowej

423. Różnicowanie pierwotnej, wtórnej marskości wątroby i pierwotnego zapalenia dróg

żółciowych ze stwardnieniem. /Robbins/

	Marskość żółciowa pierwotna	Marskość żółciowa wtórna	Pierwotne zapalenie dróg żółciowych ze stwardnieniem
Etiologia Predysponowana płeć Objawy podmiotowe i przedmiotowe Wyniki badań laboratoryjnych Ważne zmiany patologiczne obecne przed rozwojem marskości	Prawdopodobnie autoimmunizacyjna związana z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi K:M = 10:1 Identyczne jak w marskości żółc. wtórnej; podstępny, utajony przebieg Identyczne jak w marskości żółc. wtórnej, dodatkowo ↑ stęż. IgM w surowicy krwi oraz obecność autoAb, zwłaszcza przeciwko mitochondrialnej dehydrogenazie pirogronianowej Gęste nacieki limfocytarne w przestrzeniach bramnych oraz ziarniniaki niszczące przewody żółc.	Blokada pozawątrobowych przewodów żółciowych: zarośnięcie dróg żółc., kamica pęcherzyka żółc., zwężenia, rak głowy trzustki brak Świąd, żółtaczka, osłabienie, ciemne zabarwienie moczu, odbarwienie stolców, hepatosplenomegalia Hiperbilirubinemia z nadmiarem bilirubiny sprzężonej, ↑ stęż. fosfatazy zasadowej, kwasów żółc. i cholesterolu w surowicy krwi Wyraźny zastój żółci w przewodach żółc., proliferacja przewodów żółc. z otaczającymi je naciekami z neutrofilów, obrzęki przestrzeni wrotnych	Nieznana, prawdopodobnie autoimmunizacyjna; 50-70% przypadków związanych z zapaleniami idiopatycznymi jelit K:M = 1:2 Identyczne jak w marskości żółc. wtórnej; podstępny, utajony przebieg Identyczne jak w marskości żółc. wtórnej, dodatkowo ↑ stęż. IgM w surowicy krwi, hipergammaglobulinemia Włóknienie dookoła przewodów żółc. w obrębie przestrzeni wrotnych, odcinkowe zwężenia poza- i wewnątrzwątrobowych przewodów żółc.

424. Przedwątrobowa, wątrobowa i pozawątrobowa blokada przepływu krwi przez

wątrobę. /Robbins, J. Stachura/

PRZEDWĄTROBOWA

Zaburzenia w dopływie krwi do wątroby (blok przedwątrobowy)

1) Zaburzenia napływu krwi tętnicą wątrobową

- zawały - rzadko, dzięki podwójnemu unaczynieniu

- przerwanie dopływu krwi główną tętnicą wątrobową- nie zawsze prowadzi do martwicy niedokrwiennej narządu, ponieważ miąższ wątroby jest utrzymywany w stanie prawidłowym dzięki:

* wstecznemu napływowi krwi tętniczej dodatkowymi naczyniami

* dopływie krwi żyłą wrotną

- obumarcie i utrata narządu- powst. w zakrzepicy tętnicy wątrobowej w wątrobie przeszczepionej

- ograniczony zawał miąższu powstaje w wyniku:

* zakrzepicy

* ucisku w przebiegu guzkowego zapalenia tętnic

* zatoru

* nowotworu

* posocznicy

- objawy:

* niedokrwienie przewodów żółciowych i miąższu

* możliwa utrata przeszczepionego narządu

2) Blokada przepływu żyłą wrotną

- przebieg- podstępny, dobrze tolerowany lub prowadzący do zgonu

- objawy:

* ból brzucha

* objawy nadciśnienia w żyle wrotnej- wodobrzusze i pęknięcie żylaków przełyku

* nasilone przekrwienie i zawał jelit- w wyniku ostrego zaburzeni przepływu krwi przez narządy trzewi

- przyczyny pozawątrobowej blokady żyły wrotnej:

* posocznica w jamie otrzewnowej

* przerzuty nowotworów jamy brzusznej drogą limfatyczną → powiększenie węzłów chłonnych wnęk

* zapalenie trzustki → zakrzepica żyły śledzionowej → zakrzepica żyły wrotnej

* zakrzepica po zabiegach chirurgicznych

* zespół Bantiego- bezobjawowa, subkliniczna zakrzepica żyły wrotnej → włóknisty kanał naczyniowy → splenomegalia lub żylaki (po wielu latach)

- w ostrej zakrzepicy wewnątrzwątrobowych odgałęzień żyły wrotnej nie rozwija się zawał niedokrwienny, tylko → tzw. zawał rzekomy Zahna, który:

* jest klinowym, dobrze odgraniczonym ogniskiem barwy wiśniowo-niebieskiej

* hepatocyty bez cech martwicy, ale ich zanik

* nasilone przekrwienie poszerzonych naczyń zatokowych

- naciekanie naczyń przez nowotwory wątroby → postępująca blokada układu wrotnego

- stwardnienie wątrobowo-wrotne

* to przewlekłe, łagodne zaburzenie

* prowadzi do go stwardnienia w układzie żyły wrotnej → zaburzenie przepływu w żyle wrotnej

* etiologia:

∙ w części przypadków przyczyna nie jest znana

∙ jest nią grupa schorzeń mieloproliferacyjnych którym towarzyszący nadkrzepliwość, zap.

otrzewnej czy narażenie na dział. związków arsenu

WĄTROBOWA

Zaburzenie przepływu krwi przez wątrobę


Przyczyny:

- najczęstszą przyczyną jest marskość

- rzadko- zamknięcie naczyń zatokowych spowodowane:

* niedokrwistością sierpowatą może nastąpić martwica

* DIC hepatocytów o różnym

* rzucawką ciężarnych stopniu nasilenia

* naciekami przez komórki nowotworowe

1) Przewlekłe przekrwienie bierne i martwica strefy środkowej

- obydwie zmiany są skutkiem ogólnoustrojowej niewydolności krążenia

- są często stwierdzane w czasie sekcji

- w większości objawem klinicznym martwicy części centralnej zrazików jest tylko niewielki, przemijają ↑ stęż. aminotransferaz oraz bilirubiny w surowicy krwi

a) przewlekłe przekrwienie bierne

* przyczyna: prawokomorowa niewydolność serca

* makro: wątroba jest lekko powiększona, o napiętej torebce, sinawo podbarwiona, z zaokrąglonymi brzegami

* mikro: przebarwienie naczyń zatokowych w części środkowej, z czasem hepatocyty w tym miejscu zanikają

b) martwica strefy środkowej

* przyczyna: hipoperfuzja i niedotlenienie powstające w niewydolności lewokomorowej i wstrząsie

* makro: lekkie zapadanie martwiczo zmienionych części środkowych zrazików

* mikro: widoczna ostra granica między niezmienionymi hepatocytami okolic okołowrotnych a martwiczo zmienionymi hepatocytami strefy środkowej

c) współistnienie hipoperfuzji i biernego przekrwienia → powst. martwica krwotoczna części środkowych zrazików

* makro: wątroba o różnobarwnym, nakrapianym wyglądzie- obraz „gałki muszkatołowej”

* mikro: wyraźna granica pomiędzy okołowrotnymi zachowanymi i martwiczo zmienionymi hepatocytami, którym towarzyszą wybroczyny krwawe

d) długo trwająca, przewlekła, ciężka niewydolność prawokomorowa z przekrwieniem

* rzadkie powikłanie: stwardnienie sercowe

* morfologia: włóknienie części środkowej zrazików (obserwowane zmiany rzadko spełniają kryteria marskości, ale mimo to nie powinno się usuwać z terminologii historycznego określenia- marskość sercowa (cirrhosis cardiaca))

2) Peliosis hepatis, czyli prosowate wylewy krwawe

- jest rzadko spotykaną zmianą w której dochodzi do pierwotnego poszerzenia naczyń zatokowych

- może towarzyszyć:

* najczęściej- przyjmowaniu steroidów anabolicznych, a także (rzadziej) doustnych środków antykoncepcyjnych i danazolu

* chorobom wyniszczającym

* złośliwym nowotworom

* zespołowi AIDS

- po zaprzestaniu stosowania leków zmiany krwotoczne ustępują

- patogeneza nie jest znana

- zwykle nie ma objawów klin. (nawet w zaawansowanych zmianach)

- sporadycznie może wystąp. groźny krwotok do jamy brzusznej lub niewydolność wątroby

(W każdym schorzeniu, w którym wypływ krwi z wątroby jest utrudniony, rozwija się poszerzenie naczyń zatokowych.)

POZAWĄTROBOWA

Blokada przepływu krwi przez żyły wątrobowe

1) Zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda i Chiariego)

- def.: ostro podostro lub przewlekle występujące zespoły z blokadą przepływu żył wątrobowych

- objawy klin.:

* hepatomegalia

* utrata masy ciała

* wodobrzusze

* bóle brzucha

- może być następstwem:

* czerwienicy prawdziwej lub innych chorób mieloproliferacyjnych

* ciąży, połogu

* stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych

* napadowej nocnej hemoglobinurii

* nowotworów złośliwych jamy brzusznej, zwłaszcza raka wątrobowokomórkowego

(we wszystkich powyższych stanach- skłonność do zakrzepicy, a w nowotworach ponadto-

zwolnienie przepływu krwi)

* mechanicznej blokady przepływu krwi przez np. duże ropnie wątroby lub torbiele pasożytnicze

* zamknięcia światła przez zakrzepicę lub nowotwór żyły głównej dolnej na poziomie żył wątrobowych

* ok. 30% to przypadki idiopatyczne

- morfologia:

* w szybko rozwijającej się zakrzepicy

• makro: wątroba obrzmiała, czerwono-fioletowa, napiętej torebce

• mikro: silne przekrwienie i martwica części środkowych zrazików

* w wolniej rozwijającej się zakrzepicy

• w obrębie części środkowych zrazików może rozwinąć się włóknienie

• w głównych pniach żylnych świeże skrzepliny całk. lub częśc. zamykają ich światło

* w przypadkach przewlekłych

• widoczne przywierające do ściany skrzepliny

- rokowanie:

* ostre przypadki

• śmiertelność w nieleczonych ostrych przypadkach- wysoka

• interwencja chirurgiczna (wytworzenie połączenia żylnego między krążeniem wrotnym a układowym)- przywraca przepływ przez żyłę wrotną i znacząco poprawia rokowanie

• w czasie angiografii- możliwe jest bezpośrednie poszerzenie zwężonego miejsca

* przewlekłe postać

• ma bardziej łagodny przebieg

• 50% pacjentów przeżywa 5 lat

2) Choroba wenookluzyjna (ang. veno-occlusive disease)

- pierwotnie została opisana na Jamajce u osób spożywających napary z roślin zawierających alkaloidy pirolizydynowe

- obecnie występ. w ciągu pierwszych kilku tyg. po przeszczepie szpiku (częstość u biorców allogenicznych to 25%, ze śmiertelnością ponad 30%)

- różnego stopnia obrzęk i podśródbłonkowy oraz delikatna siateczka włókien kolagenowych prowadzą do zarastania światła małych odgałęzień żył wątrobowych

- przypuszczalną przyczyną zmian jest toksyczne uszkodzenie śródbłonka spowodowane chemio- i radioterapią przed przeszczepieniem szpiku

- w ostrym okresie- nasilone przekrwienie części środkowych zrazików i martwica hepatocytów

- w miarę postępu choroby- odkładanie tkanki łącznej w świetle żyłek, a przekrwienie strefy środkowej jest mniej widoczne

PODSUMOWANIE

UTRUDNIENIE PRZEPŁYWU - wodobrzusze

KRWI ŻYŁĄ WĄTROBOWĄ - hepatomegalia

- zakrzepica żyły wątrobowej → - bóle w jamie brzusznej

(zespół Budda Chiariego) - ↑ poziomu aminotransferaz

- choroba wenookluzyjna - żółtaczka

ZABURZENIA W WEWNĄTRZ-

WĄTOBOWYM PRZEPŁYWIE KRWI - wodobrzusze

- marskość → - żylaki przełyku (marskość)

- utrudnienie przepływu na poziomie - ↑ poziomu aminotransferaz

naczyń zatokowych

- układowa niewydolność krążenia

ZABURZENIA PRZEPŁYWU

ŻYŁĄ WROTNĄ - wodobrzusze

- blokada żyły wrotnej przez → - żylaki przełyku

zakrzepicę lub guz - splenomegalia

- przekrwienie jelit

ZABURZENIA PRZEPŁYWU

TĘTNICĄ WĄTROBOWĄ → - niedokrwienie przewodów żółc. i miąższu

- powikłania przeszczepienia - możliwa utrata przeszczepionego narządu

wątroby

425. Nowotwory łagodne wątroby. /Robbins/

Naczyniak jamisty (haemangioma cavernosum)

- najczęstsze nowotwory łagodne wątroby

- identyczne cechy jak w innych miejscach w organizmie

- morfologia:

* słabo odgraniczone

* zbudowane z kanałów naczyniowych wysłanych komórkami śródbłonka oraz zrębu pomiędzy nimi

* tworzą odosobnione, czerwono-niebieskie, miękkie guzki, zwykle średnicy < 2 cm, często zlokalizowane pod torebką

- klinika:

* znaczenie klin. jest związane z możliwością pomylenia ich z guzami przerzutowymi

* wykonana „na ślepo” biopsja igłowa przezskórna może wywołać silne krwawienie do jamy brzusznej

Ogniskowy rozrost guzkowy (hyperplasia nodularis focalis)

- są to pojedyncze lub mnogie łagodne guzki zawierające hepatocyty

- mogą rozwinąć się w wątrobie bez towarzyszącej marskości

- dobrze odgraniczone, słabo otorebkowane, z centralnie położoną włóknistą blizną

- mogą mieć nawet wiele cm średnicy

- są ogniskami regeneracji powst. w odpowiedzi na lokalne zaburzenia w unaczynieniu, a nie są prawdziwymi nowotworami

- występ. najczęściej u ludzi dorosłych w młodym i średnim wieku

- nie niesie ryzyka rozwoju nowotworu złośliwego

Gruczolak wątrobowokomórkowy

- wywodzi się z hepatocytów (adenoma hepatocellulare)

- ma tendencję do występ. u K w wieku rozrodczym, stosujących doustne środki antykoncepcyjne i cofanie się po ich odstawieniu

- makro:

* guzy te są dobrze odgraniczone

* blade, żółto-brązowe lub podbarwione żółcią

* mogą wystąpić w całej wątrobie, chociaż często pojawiają się tuż pod torebką

* rozmiary do 30 cm średnicy

- mikro:

* zbudowane z wysp i sznurów komórek przypominających normalne hepatocyty lub też takich, które ujawniają pewną różnorodność pod względem wielkości komórki i jąder

* nie stwierdza się przestrzeni wrotnych

* widoczne są w masie guza naczynia tętnicze oraz drenujące naczynia żylne

- ważne są z dwóch powodów:

1. gdy ujawniają się jako wewnątrzwątrobowe guzy, mogą być omyłkowo wzięte za raka wątrobowokomórkowego

2. gruczolaki podtorebkowe obarczone są ryzykiem pęknięcia, zwłaszcza w czasie ciąży (stymulacja estrogenami), co prowadzi do grożącego śmiercią krwawienia do jamy brzusznej

- rzadko w ich obrębie rozwija się rak wątrobowokomórkowy

426. Nowotwory złośliwe wątroby. /Robbins, J. Stachura/

Najczęstsze nowotwory w wątrobie to przerzuty raka, który pierwotnie może występować w: okrężnicy, płucu oraz sutku.

PIERWOTNY RAK WĄTROBY

►Podział:

- większość wywodzi się z hepatocytów i jest określana jako- rak wątrobowokomórkowy (HCC- carcinoma hepatocellulare)

- raki wywodzące się z dróg żółciowych (carcinoma cholangiocellulare, cholangiocarcinoma)

- guzy zawierające oba typy komórek- zdarzają się rzadziej

- wątrobiak płodowy (hepatoblastoma)- agresywny nowotwór z komórek wątrobowych występ. w dzieciństwie

- mięsak naczyniowy (angiosarcoma)- wysoko złośliwy

Rak wątrobowokomórkowy- stanowi 90% pierwotnych raków wątroby

Epidemiologia:

- istnieją uderzające różnice w częstości występ. raka wątrobowokomórkowego wśród różnych narodów, są one związane przede wszystkim z rozpowszechnieniem zakażenia HBV

- roczna zachorowalność:

* 3-7: 100 000- Ameryka, Europa, Australia

* 20: 100 000- basen Morza Śródziemnego

* 150: 100 000- Tajwan, Mozambik, płd.-wsch. Chiny

- w rejonach o wysokiej zachorowalności

* M : K = 8 : 1

* zwykle wcześnie- 20-40 r.ż.
* często stan nosicielstwa HBV, nabyty drogą wertykalną → 2x ↑ ryzyka raka wątrobowokom. w wieku dorosłym

* nawet u połowy pacjentów z rakiem może nie być towarzyszącej marskości

- w świecie zachodnim

* M : K = 3 : 1

* 50-60 r.ż.

* nosicielstwo HBV nie jest rozpowszechnione

* u 85-90% raków stwierdza się marskość

- większa częstość u M

- rasa czarna → 4x ↑ ryzyka niż u białej

Etiopatogeneza:

a) trzy główne czynniki etiologiczne:

1. zakażenie HBV

2. przewlekłe choroby wątroby (zwłaszcza wywołane HCV i alkoholem)

3. sytuacje karcynogenezy w wątrobie, spowodowane dział. subst. zawartych w pożywieniu

b) czynniki ryzyka:

- płeć M- większa częstość u M spowodowana jest:

* większym rozpowszechnieniem zakażenia HBV

* częstszym nadużywaniem alkoholu

* występ. przewlekłych chorób wątroby

- wiek

- zakażenie wirusem HBV

- przewlekłe zakażenie wirusem HCV

- dział. hormonów

* u M- pochodnych testosteronu

* u K sporadyczne przypadki transformacji złośliwej gruczolaków wątrobowokomórkowych są związane z długoterminowym stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych

- alkohol

- stan odżywienia

- wrodzona tyrozynemia- rak rozwija się prawie u 40% pacjentów mimo odpowiedniej diety

- dział. związków chem.

- aflatoksyny, wytwarzane przez grzyby Aspergillus flavus, znajdujące się w pożywieniu np. w spleśniałych ziarnach i orzeszkach ziemnych

- marskość- ważny, ale niekonieczny warunek powst. HCC

c) z badań molekularnych karcynogenezy wywołanej HBV wynika, że:

- genom HBV nie zawiera żadnych sekwencji onkogennych

- nie zidentyfikowano wybiórczego miejsca integracji wirusowego DNA z genomem gospodarza, co uniemożliwia mutację lub aktywację swoistego protoonkogenu

- większe znaczenie mają więc niżej omówione czynniki ryzyka:

* powtarzające się cykle śmierci i regeneracji komórek, które występ. w przewlekłym zapaleniu wątroby

* nagromadzenie mutacji podczas nieprzerwanego cyklu podziału komórek może prowadzić do transformacji niektórych hepatocytów

* niestabilność genomu w obecności zintegrowanego DNA wirusa HBV, powst. aberracje chromosomalne

* w komórkach zakaż. HBV białko X wirusa HBV zaburza normalną kontrolę wzrostu przez aktywację protoonkogenów komórek gospodarza i przerwanie mechanizmów kontroli cyklu komórkowego oraz wywołuje efekty antyapoptyczne

* część badań- pewne białka HBV wiążą się z genem supresorowym TP53 i powodują jego inaktywację

Morfologia:

a) makroskopowo:

- HCC występ. w trzech głównych postaciach:

* guzowatej- jednoogniskowe

* rozległego nacieku- wieloogniskowe

* rozsianych licznych drobnych guzków- rozlegle inwazyjne

- słabo ograniczone guzy

- barwa zielonkawo-szarawa, żółto-szara

- przeważnie zawiera mało zrębu i dlatego jest miękki

- liczne wylewy krwawe mogące być źródłem śmiertelnego krwotoku do jamy otrzewnej

- silne powinowactwo do naciekania kanałów naczyniowych

* skutkiem są rozległe przerzuty wewnątrzwatrobowe, a czasami również „wężowate” masy nowotworowe, które wrastają do żyły wrotnej (powodując blokadę krążenia wrotnego) lub żyły głównej dolnej i mogą one rozciągać się nawet do prawego serca

b) mikroskopowo:

- w dobrze i średnio zróżnicowanych guzach:

* kom. nowotworowe przypominają hepatocyty i układają się w beleczki lub zraziki

* typy: beleczkowy- najczęstszy- lub pseudogruczołowy

- w niskozróżnicowanych HCC:

* komórki są pleomorficzne, dziwaczne, olbrzymie lub też drobne niezróżnicowane

* w cytoplazmie kom. wyżej zróżnicowanych HCC czasami: żółć, glikogen, lipidy oraz kwasochłonne ciałka wtrętowe

c) specjalnym typem HCC jest tzw. typ włóknisto-blaszkowy (fibromellar carcinoma)

- występ. u młodych dorosłych (20-40 r.ż.)

- nie ma związku z marskością i innymi czynnikami ryzyka rozwoju raka

- wyraźnie lepsze rokowanie

- makro: pojedynczy, duży, twardy guz poprzedzielany włóknistymi pasmami

- mikro: wieloboczne, wysoko dojrzałe komórki, rosnące w gniazdach lub beleczkach, porozdzielane równolegle przebiegającymi pasmami kolagenowymi

Rak z nabłonka z dróg żółciowych (cholangiocarcinoma)- rzadko występuje

Etiologia:

- żaden z wymienionych czynników ryzyka HCC nie niesie ze sobą ryzyka rozwoju cholangiocarcinoma

- pierwotne zapalenie dróg żółc. ze stwardnieniem

- przewlekłe zakażenie dróg żółc. wywołane przez przywry

- narażenie na Thorotrast (używany dawniej w badaniach radiologicznych dróg żółc.)

- większość powst. bez zwiąku z wymienionymi wyżej czynnikami ryzyka

Morfologia:

- makroskopowo:

* nie ma charakt. budowy

* może występ. w postaci pojedynczego guza lub kilku mniejszych

* twardszy niż HCC, włóknisty zrąb (desmoplazja)

- mikroskopowo:

* to gruczolakorak o wyższym lub niższym stopniu dojrzałości

* w większości guzów- struktury gruczołowe i cewkowe, wysłane sześciennym bądź walcowatym nabłonkiem, z cechami nieznacznej anaplazji

* w komórkach nie stwierdza się ani barwników żółciowych, ani szklistych wtręty

Wątrobiak płodowy (hepatoblastoma)

- jest nowotworem typu zarodkowego

- występ. we wczesnym wieku dziecięcym (65-70% przed 2 r.ż.)

- badania laboratoryjne: anemia, hipoglikemia i czasami trombocytopenia

- ↑ α-fetoproteiny (90-95%)

- leczenie z wyboru- resekcja guza

- długoletnie przeżycia sięgają 30-40%

- makro:

* pojedyncze guzy o gładkich lub policyklicznych obrysach

* średnica- 5-20 cm

* na przekroju widoczne guzki porozdzielane pasmami tkanki łącznej

- mikro:

* dwa główne typy:

• nabłonkowy- zbud. z małych wielobocznych kom. lub mniejszych embrionalnych kom. tworzących cewki lub brodawkowate struktury odzwierciedlające rozwój wątroby

• mieszany nabłonkowy i mezenchymalny- oprócz elementu nabłonkowego zawiera ogniska różnicowania w tkankę włóknistą, chrzęstną, kostną i mięśniową poprzecznie prążkowaną

►Objawy kliniczne:

- pierwotne raki wątroby mogą nie dawać żadnych objawów poza hapatomegalią

- często występ. u pacjentów z marskością, którzy mają już objawy choroby podstawowej

- zwiastunami rozwoju nowotworu mogą być:

* gwałtowne powiększanie się wątroby

* nagłe zwiększenie się wodobrzusza lub pojawienie się krwistego płynu w jamie otrzewnowej

* gorączka

* bóle

- ↑ α-fetoproteiny u ok. 90%, ale nie jest to marker swoisty, bo jego ↑ także w innych sytuacjach

►Rokowanie- pierwotnych raków wątroby (rak wątrobowokomórkowy oraz rak z nabł. dróg żółc.):

- niepomyślne rokowanie

- średnie przeżycie- 7 miesięcy

- śmierć może być skutkiem:

* nasilonego wyniszczenia (cachexio)

* krwawienia z żołądka, jelit lub żylaków przełyku

* niewydolności wątroby ze śpiączką wątrobową

* pęknięcie guza z krwotokiem prowadzącym do zgonu

- jedyną nadzieję wyleczenia daje chirurg. usunięcie mniejszych guzów, ale odsetek wznów przy 5-letniej obserwacji wynosi ponad 60%

- największą nadzieję kontroli tego nowotworu stwarzają programy szczepień przeciwko HBV w populacjach o wysokiej zachorowalności

427. Cykl komórkowy, kontrola wzrostu i różnicowania komórek. /Robbins, skrypt/

Cykl komórkowy

Def. Obejmuje replikację i podział, dzięki którym z jednej komórki potomnej powstają dwie młode o identycznym materiale genetycznym DNA. Jest to podstawowy sposób namnażania się komórek, wykorzystywany przez wszystkie żyjące organizmy.

Fazy cyklu komórkowego (kolejno):

M- faza mitozy (podział komórki)- kilka minut do godz.

(G0- faza spoczynku)

G1- od zakończenia mitozy do rozpoczęcia syntezy DNA- godz., dni, a nawet miesiące

S- synteza DNA- 5-8 godz.

G2- od zakończenia syntezy DNA do rozpoczęcia mitozy- 3-6 godz.

Kontrola wzrostu i różnicowania komórek:

- wchodzenie i progresja komórek w cyklu komórkowym jest kontrolowana przez zmiany stężeń i aktywności białek z rodziny cyklin

- stężenia poszczególnych cyklin zwiększają się w poszczególnych momentach cyklu kom.

- gdy komórka wchodzi do następnego etapu, są one szybko rozkładane

- cykliny realizują swoje zadanie regulatorowe dzięki wiązaniu się (i aktywacji) z konstytucyjnie syntetyzowanymi białkami, zwanymi- kinazami zależnymi od cyklin (CDK)

- różne kombinacje cyklin i CDK są związane z każdym istotnym przejściem w cyklu kom., powodując fosforylację wybranej grupy substratów białkowych

- CDK1 - sprawuje kontrolę nad krytycznym momentem przejścia G2 → M

- gdy kom. w fazie G2 → synteza cykliny B, która wiąże się z CDK1

- kompleks cyklin B-CDK1 jest aktywowany przez fosforylację

- aktywna kinaza (w kompleksie) fosforyzuje wiele białek istotnych w procesie regulacji przejścia G2 → M

- po mitozie cyklina B oddysocjowuje od kompleksu i podlega degradacji w ubikwitynowo-proteasomowym, pozostawiając nieaktywną kinazę CDK1

(miejsce na schemat- Robbins, str. 67, ryc. 3-2C)

- oprócz syntezy i degradacji cyklin kompleksy cyklina-CDK są także regulowane przez przyłączanie inhibitorów CDK

- jest to b. ważne przy regulacji punktów kontrolnych cyklu komórkowego (G1 → S oraz

G2 → M), w których kom. sprawdza, czy DNA zostało odpowiednio odtworzone, a błędy replikacyjne usunięte

- niezdolność do rzetelnego sprawdzenia replikacji DNA- kumulacja mutacji i groźba złośliwej przemiany komórki

- jeśli DNA zostanie uszkodz. → stabilizacja białka supresorowego guza TP53 (wcześniej p53) → indukcja transkrypcji CDKN1 (dawniej p21) → zatrzymanie kom. w fazie G1 lub G2 do czasu naprawy DNA lub gdy uszkodz. jest poważne, TP53 inicjuje apoptozę

428. Podział i przykłady komórek w zależności od ich zdolności do regeneracji i fazy

cyklu komórkowego. /Robbins/

Komórki organizmu dzieli się na trzy grupy w zależności od ich zdolności regeneracji i fazy cyklu kom. Zdolność do proliferacji komórki jest zazwyczaj odwrotnie proporcjonalna do stopnia jej zróżnicowania.

1) Komórki labilne:

- stale się dzielą i stale umierają

- regenerują się z kom. macierzystych

- po podziale kom. macierzystej jedna kom. potomna zachowuje zdolność do podziału, a druga różnicuje się w kom. pełniącą rolę typową dla danej tkanki

- przykłady:

* kom. krwiotwórcze szpiku kostnego

* kom. nabłonka powierzchniowego:

• wielowarstwowego płaskiego- naskórek, jama ustna, pochwa, szyjka macicy

• jednowarstwowego sześciennego- przewody wyprowadzające gruczołów wydziel. zewn.: ślinianek, zewnątrzwydz. części trzustki, przewodów żółc.

• jednowarstwowego walcowatego- przewód pokarm., macica, jajowody

• przejściowego- drogi moczowe

2) Komórki stabilne:

- spoczynkowe lub mające b. mały potencjał replikacyjny

- w odpowiedzi na uraz mogą b. szybko się dzielić

- przykłady:

* kom. w śródmiąższu większości tkanek gruczołowych, tj. wątroba, nerki, trzustka

* kom. śródbłonka wyścielające naczynia krwionośne

* fibroblasty oraz kom. mezenchymalne tkanki łącznej i mięśni gładkich (szczególne znaczenie w odpowiedzi na uraz i w gojeniu się ran)

3) Komórki ostatecznie zróżnicowane:

- nie dzielą się po urodzeniu człowieka

- przykłady:

* większość neuronów

* kom. mięśnia sercowego

(uszkodz. mózgu lub serca jest nieodwracalne → powst. blizna łącznotkankowa)

* mięśnie szkieletowe- choć zwykle zaliczane do tej kategorii, to jednak kom. satelitarne, przyłączone do osłonek włókien mięśn., mają pewną zdolność regeneracji; istnieją pewne dowody, że również kardiomiocyty potrafią namnażać się po wystąp. martwicy mięśn. serc.

(UWAGA! Znaczące różnice między Robbinsem a skryptem.)

429. Budowa i funkcje macierzy pozakomórkowej. /Robbins/

Def. Macierz pozakomórkowa to dynamiczny, podlegający stałej przebudowie kompleks makromolekularny, syntetyzowany lokalnie i stanowiący znaczną część każdej tkanki.

Występuje w dwóch postaciach: macierzy międzykomórkowej oraz błony podstawnej.

Budowa:

1) Strukturalne białka o budowie włókienkowej- zapewniają jej odporność na rozciąganie oraz elastyczność:

- kolagen

- elastyna

2) Uwodnione żele zapewniające sprężystość i nawilżenie (jak np. chrząstki stawowe)

- proteoglikany i kwas hialuronowy- składają się z długich łańcuchów polisacharydowych zwanych glikozaminoglikanami (np. siarczan dermatanu i siarczan heparanu)

- syndekan- przezbłonowy proteoglikan

3) Glikoproteiny o właściwościach adhezyjnych, które łączą poszczególne elementy macierzy ze sobą oraz z komórkami

- fibronektyna (macierz międzykom.)

- lamina (błona podst.)

- integryny- rodzina przezbłonowych glikoprotein łączących składowe cytoszkieletu

Funkcje:

- wypełnia przestrzenie między komórkami

- zapewnienie mechanicznej podpory dla kotwiczenia komórek

- określenie orientacji (polaryzacji) komórek

- kontrolowanie wzrostu komórek

- utrzymanie zróżnicowania komórki

- pełnienie roli rusztowania w procesie odnowy tkankowej

- zapewnienie stabilnego mikrośrodowiska międzytkankowego

- przechowywanie i prezentacja cząstek regulatorowych

430. Etapy naprawy uszkodzenia przez tkankę łączną. /Robbins/

Ciężkie lub trwałe uszkodzenie tkanek → zastąpienie niezregenerowanych komórek

śródmiąższu tkanką łączną

Proces ten ma cztery składowe:

1) tworzenie nowych naczyń (angiogeneza)

2) migracja i proliferacja fibroblastów

3) odkładanie się macierzy pozakomórkowej

4) dojrzewanie i reorganizacja tkanki włóknistej (remodeling)

- naprawa rozpoczyna się w ciągu 24 godz. od urazu- napływ fibroblastów oraz pobudzenie proliferacji fibroblastów i kom. śródbłonka

- po 3-5 dniach pojawia się ziarnina- wyspecjalizowana tkanka typowa dla procesu gojenia

* jest miękka, różowa, o ziarnistej strukturze

* charakt. się proliferacją fibroblastów i obecnością nowych naczyń włosowatych

- ziarnina gromadzi coraz więcej macierzy łącznotkankowej, co prowadzi do nasilonego zwłóknienia (bliznowacenia), które może z czasem ulegać przebudowie

Etapy powst. blizny:

• angiogeneza lub neowaskularyzacja

- istniejące naczynia krwionośne wysyłają pączki włosowate dające początek nowym naczyniom

- etapy powst. nowego naczynia włosowatego:

* proteolityczna degradacja błony podstawnej macierzystego naczynia krwionośnego, która umożliwia wytworzenie pączka włosowatego

* migracja komórek śródbłonka z macierzystego naczynia krwion. pod wpływem bodźca pobudzającego angiogenezę

* proliferacja komórek śródbłonka poza linię migrujących komórek

* dojrzewanie komórek śródbłonka z zahamowaniem wzrostu i ich organizowanie w rurki włosowate, proces ten wymaga rekrutacji i proliferacji pericytów (w przypadku naczyń włosowatych) i komórek mięśniówki gładkiej (w przypadku większych naczyń), które podtrzymują rurkę śródbłonka i spełniają funkcje podporowe

- nowe naczynia są nieszczelne z powodu nie w pełni wykształconych połączeń między komórkami śródbłonka oraz nasilonej transcytozy- dlatego ziarnina bywa obrzęknięta

- czynniki:

* bFGF

* VEGF

* strukturalne białka macierzy pozakomórkowej

* niestrukturalne białka macierzy pozakomórkowej (trombospondyna, tenascyna, aktywator plazminogenu, metaloproteinazy)

• włóknienie (powstawanie blizny)

- odbywa się na osnowie nowo powstałych naczyń krwion. i luźnej macierzy pozakom.

- zachodzi w dwóch etapach:

* napływ i proliferacja fibroblastów na miejsce uszkodzenia

* odkładanie macierzy pozakom. produkowanej przez te komórki

- czynniki biorące udział w rekrutacji i pobudzeniu fibroblastów (ich źródłem jest śródbłonek, komórki zapalenia):

* PDGF

* bFGF

* TGF-β

- obecne kom. zapalenia: makrofagi, kom. tuczne, limfocyty

- podczas gojenia:

* ↓ liczba proliferujących fibroblastów i nowych naczyń krwion.

* ↑ odkładania macierzy pozakom.

- synteza kolagenu przez fibroblasty jest istotna dla wzmocnienia blizny

* rozpoczyna się w 3-5 dniu i trwa kilka tyg.

* pobudzana przez czynniki wzrostowe (PDGF, bFGF, TGF-β), cytokiny (IL-1) oraz TNF, wydzielane przez leukocyty i fibroblasty

- ziarnina przekształca się w bliznę zbudowana z:

* nieaktywnych wrzecionowatych fibroblastów

* gęsto upakowanego kolagenu

* fragmentów tkanki sprężystej

* i innych składowych macierzy pozakom.

- proces dojrzewanie blizny, zanikanie naczyń krwionośnych → przemiana dobrze unaczynionej ziarniny w bladą, niemal pozbawioną naczyń bliznę

• przebudowa (remodeling) blizny

- przekształcenie ziarniny w bliznę łączy się ze zmianami macierzy pozamkom.; nawet po jej powst. i odłożeniu macierz pozakom. blizny jest modyfikowana i przebudowywana (remodeling)

- każdy etap tych zmian jest wypadkową syntezy i degradacji macierzy pozakom.

- degradacja dzięki metaloproteinazom (kolagenazy śródmiąższowe, żelatynazy, stromelizyny)

* wytwarzane przez wiele kom. (fibroblasty, makrofagi, neutrofile, kom. maziówki, niektóre kom. nabłonkowe)

* ich synteza i wydzielanie jest regulowana przez czynniki wzrostu, cytokiny, fagocytozę, a nawet czynniki fizyczne

431. Rola czynników wzrostu w procesach regeneracji i włóknienia. /Robbins/

Choć źródłem czynników wzrostowych w miejscu urazu jest wiele rodzajów komórek, to w większości przypadków najważniejsze są aktywowane przez makrofagi.

EGF

funkcja:

- działa mitogennie wobec różnych kom. nabłonkowych i fibroblastów

- pobudza podział komórkowy , wiążąc się z receptorem związanym z kinazą tyrozynową w błonie kom. (ERB B-1), co pobudza fosforylację i kaskadę aktywacji

TGF- α

funkcja:

- jest homologiczny do EGF, wiąże się z receptorem dla EGF i wywiera efekt biologiczny podobny do EGF

PDGF

- jest heterodimerem kationowym składających się z łańcuchów A i B (trzy kombinacje: AA, AB, BB)

pochodzenie:

- wydzielany z ziarnistości α aktywowanych płytek krwi

- produkowany przez pobudzone: makrofagi, kom. śródbłonka i mięśni gładkich oraz wiele nowotworów

funkcja:

- pobudza migrację i proliferację fibroblastów, kom. mięśni gładkich i monocytów

- dział. prozapalne

FGF

- to grupa polipeptydów wytwarzających ścisłe wiązania z heparyną i innymi cząstkami anionowymi (ma więc wysokie powinowactwo do macierzy pozakom.)

funkcja:

- pobudzanie wzrostu

- bFGF

* przyciąga makrofagi i fibroblasty do miejsca zranienia

* ma zdolność do pobudzania wszystkich etapów angiogenezy

* wydzielany przez pobudzone makrofagi i inne kom.

TGF-β

pochodzenie:

- wytwarzany w postaci nieaktywnej przez wiele kom. (płytki krwi, kom. śródbłonka, limfocyty T i pobudzone makrofagi)

- jego aktywacja enzymatyczna wymaga pocięcia (np. przez plazminę)

funkcja:

- wywiera plejotropowe, często przeciwstawne efekty

- in vitro jest inhibitorem większości kom. nabłonkowych

- działa dwojako na proliferację kom. mezenchymalnych:

* w małych stęż. stymuluje syntezę i wydz. PDGF, działając pośrednio mitogennie

* w dużych stęż. działa jak inhibitor wzrostu, blokując ekspresję receptorów PDGF

- pobudza chemotaksję fibroblastów oraz produkcję kolagenu i fibronektyny, hamując jednocześnie degradację macierzy pozakom. przez metaloproteinazy

- wszystkie te procesy są zbieżne z włóknieniem, a TGF- β coraz częściej jest związany z włóknieniem w przebiegu przewlekłych stanów zapalnych

VEGF

- to grupa izoform glikoprotein o budowie dimerów częściowo homologicznych z PDGF

funkcja:

- odgrywa główną funkcję w powst. naczyń w nowotworach

- stymuluje angiogenezę:

* prawidł. rozwoju zarodkowego

* w gojących się ranach

* przewlekłych stanach zapalnych

- powodują ↑ przepuszczalności ścian naczyń → ↑ odkładania białek osocza np. fibrynogenu w macierzy pozakom. oraz tworzenie prowizorycznej dla wzrostu fibroblastów i kom. śródbłonka

- receptory dla VEGF występ. tylko na kom. śródbłonka, więc jedynie pośrednio oddziałują na inne komórki

Cytokiny

funkcje:

- pełnią w wielu przypadkach rolę czynników wzrostu

- np. IL-1 i TNF

* indukują proliferację fibroblastów

* stanowią bodziec chemotaktyczny dla fibroblastów

* pobudzają fibroblasty do syntezy kolagenu i kolagenozy

* sumarycznym efektem ich działania jest pobudzanie procesów włóknienia

432. Gojenie ran przez rychłozrost. /Robbins/

Gojenie ran.

- to złożony, lecz uporządkowany proces

- kolejno napływające komórki najpierw porządkują miejsce urazu, a następnie budują rusztowanie wypełniające powstały ubytek tkankowy

- sekwencja procesów

* pobudzenie ostrej reakcji zapalnej przez powstałe uszkodzenie

* regeneracja komórek podścieliska (tam, gdzie jest to możliwe)

* migracja oraz proliferacja komórek podścieliska oraz tkanki łącznej

* synteza białek macierzy pozakomórkowej

* remodeling składowych podścieliska w celu odtworzenia funkcji tkanki

* remodeling tkanki łącznej w celu wzmocnienia blizny

Gojenie ran przez rychłozrost.

- przykładem jest gojenie się czystej, niezakażonej rany operacyjnej, zaopatrzonej szwem

- nacięcie powłok powoduje jedynie miejscowe przerwanie ciągłości błony podstawnej naskórka i śmierć stosunkowo niewielkiej ilości kom. naskórka i tk. łącznej

- wynikiem tego jest przewaga procesów regeneracji naskórka nad procesami włóknienia

- wąska szczelina szybko wypełnia się skrzepniętą krwią; powierzchniowe odwodnienie powoduje powst. strupa, który przykrywa i osłania miejsce gojenia

przebieg:

- w ciągu 24godz.:

* w brzegach rany pojawiają się neutrofile migrujące w kierunku skrzepu włóknika

* kom. podstawne w przeciętym naskórku zaczynają wykazywać ↑ aktywności mitotycznej

- w ciągu 24-48 godz.:

* kom. naskórka obu brzegów rany rozpoczynają migrację i proliferację wzdłuż skóry właściwej, odkładając na swej drodze składowe błony podstawnej

* kom. spotykają się w linii pośrodkowej rany, pod powierzchownym strupem, tworząc cienką, lecz nieprzerwaną warstwę naskórka

- do 3 dnia:

* neutrofile zostają w większości zastąpione makrofagami

* przestrzeń rany zostaje stopniowo zajęta przez ziarninę

* w brzegach rany- włókna kolagenu ułożone pionowo i nie łączące ze sobą brzegów nacięcia

* trwa proliferacja kom. naskórka- dzięki temu powst. grubsza warstwa nabłonka pokrywającego

- do 5 dnia:

* zostaje osiągnięta maks. szybkość tworzenia nowych naczyń, równocześnie z wypełnieniem rany przez ziarninę

* włókna kolagenu stają się coraz bardziej widoczne i zaczynają łączyć ze sobą przeciwległe brzegi rany

* naskórek odzyskuje prawidłową grubość, a kom. na jego powierzchni różnicują się odtwarzając strukturę dojrzałego naskórka wraz z powierzchniową keratynizacją

- podczas 2 tygodnia:

* nadal trwają gromadzenie się kolagenu i proliferacja fibroblastów

* istotnie ↓ naciek białokrwinkowy i ↓ obrzęk

* ↑ waskularyzacji

* rozpoczyna się długotrwały proces „blednięcia” z towarzyszącym odkładaniem się kolagenu w obrębie blizny i regresją kanałów naczyniowych

- pod koniec 1 miesiąca:

* blizna składa się z tkanki łącznej zawierającej kom., w większości pozbawione kom. zapalnych, pokrytej prawidłowym naskórkiem

* przydatki skóry uszkodz. podczas nacięcia nie zostają odtworzone

* z czasem ↑ wytrzymałości blizny na rozciąganie

433. Gojenie ran przez ziarninowanie. /Robbins/

- występuje jeśli następuje masywna utrata komórek lub tkanek, jak w zawale, owrzodzeniu zapalnym, ropniu, czy rozległej ranie

- procesy naprawcze są bardziej złożone

- regeneracja kom. śródmiąższu nie wystarcza do przywrócenia pierwotnej architektury tkanek

- następuje intensywne wrastanie ziarniny począwszy od brzegów rany, z następowym gromadzeniem macierzy pozakom. i bliznowaceniem

Różni się od gojenia przez rychłozrost następująco:

- rozległe ubytki tkankowe charakt. się większą ilością tkanek martwiczych, wysięku i włóknika, który musi zostać usunięty

* reakcja zapalna jest bardziej nasilona, co predysponuje do powst. wtórnego uszkodz. wynikającego z procesów zapalnych

- powst. o wiele więcej ziarniny

* większe ubytki wymagają większych ilości ziarniny do wypełnienia przerw w strukturze macierzy, która stanowi rusztowanie dla odnawiającego się naskórka

* większa ilość ziarniny pociąga za sobą większą ilość tkanki bliznowatej

- charakterystyczne jest obkurczanie się rany

* np. w ciągu 6 tyg. rozległe ubytki skóry mogą ↓ o 5-10 %, głównie dzięki obkurczaniu

* proces ten możliwy jest dzięki miofibroblastom, czyli zmodyfikowanym fibroblastom, wykazujących wiele cech ultrastrukturalnych czynnościowych typowych dla kom. mięśniówki gładkiej

Wytrzymałość blizny

- dokładnie zszyte rany maja wytrzymałość (w.) równą ok. 70% wytrzymałości nieuszkodzonej skóry (w.n.s.), dzięki odpowiedniemu założeniu szwów

- po usunięciu szwów, po ok. tygodniu, w. blizny- ok. 10% w. n. s.

- znaczny ↑ w ciągu kolejnych 4 tyg.

- odzyskanie w. na rozciąganie następuje dzięki syntezie kolagenu, przewyższającej jego degradację przez pierwsze 2 miesiące, a także później, po ↓ syntezy kolagenu- dzięki jego strukturalnym modyfikacjom (m.in. powst. wiązań krzyżowych i ↑ rozmiarów włókien)

- w. rany osiąga 70-80% normy po ok. 3 miesiącach, zwykle nie przekracza tej wartości

434. Czynniki wpływające na przebieg procesów naprawczych. /Robbins/

Czynniki wpływające na gojenie się ran mogą być zewnątrzpochodne (np. zakażenie) lub mogą mieć źródło w samej uszkodzonej tkance.

- zakażenie- najważniejszy pojedynczy czynnik powodujący opóźnienie procesów gojenia wskutek wydłużenia fazy zapalnej i potencjalnie nasilającym miejscowe uszkodz. tkanek

- odżywianie- ma ogromny wpływ, np. niedobór białek, a zwłaszcza wit. C- hamuje syntezę kolagenu i opóźnia gojenie

- glikokortykosteroidy (steroidy)- dział. p/zapalne, ale ich mogą ↓ wytrzymałość blizny w wyniku ↓ włóknienia; niekiedy jednak ich dział. p/zapalne bywa pożądane (np. w zakażeniach rogówki- łącznie z antybiotykiem- w celu ↓ prawdopod. rozwoju zaćmy mogącej być wynikiem odkładania się kolagenu

- czynniki mechaniczne- tj. duży miejscowy ucisk lub skręcenie tkanek, mogą wywołać rozejście się brzegów rany

- zła perfuzja- spowodowana miażdżycą naczyń tętniczych lub upośledzonym odpływem żylnym- upośledza gojenie

- ciała obce- jak kawałki metalu, szkła, kości- opóźniają gojenie

- rodzaj (i objętość) uszkodzonej tkanki

* najważniejszy czynnik

* całkowita naprawa jest możliwa tylko wówczas, gdy tkanka jest zbudowana z kom. stabilnych i labilnych

* uszkodz. tkanek zbudowanych z kom. ostatecznie zróżnicowanych zawsze kończy się bliznowaceniem np. gojenie obszaru zawału mięśn. serc.

- umiejscowienie uszkodzenia (lub charakter uszkodz. tkanki)- np. procesy zapalne dotyczące naturalnych przestrzeni między tkankami (np. jama opłucnowa, otrzewnowa czy stawowa) wywołują nasilony odczyn wysiękowy

* wtedy najpierw rozejście się upłynnionego wysięku (trawienie płynu wysiękowego, zainicjowane przez enzymy proteolityczne leukocytów i resorpcja upłynnionego wysięku)

* jeśli nie ma martwicy komórkowej, zachowana zostaje prawidł. architektura tkanki

* jeśli rozległe zmiany- wysięk podlega organizacji- ziarnina wrasta w wysięk i ostatecznie powst. włóknista blizna

- zaburzenie wzrostu komórek i wytwarzania macierzy pozakom.- mogą pojawić się nawet podczas prawidł. przebiegającego procesu gojenia się ran,

* np. bliznowce (keloidy)- są to rozległe, wyniosłe blizny, powst. wskutek odkładania się nadmiernych ilości kolagenu, skłonność do powst. jest rodzinna i występ. częściej u rasy czarnej

* wybujała ziarnina lub „dzikie mięso”- stan mający miejsce, gdy gojące się rany zawierają nadmierną ilość ziarniny wystającej ponad poziom otaczającej skóry i utrudniającej powst. nowego naskórka; przywrócenie ciągłości naskórka wymaga przyżegania lub chirurgicznego usunięcia ziarniny

- mechanizmy powodujące włóknienie związane z przewlekłymi chorobami zapalnymi, tj. rzs, włóknienie płuc, czy marskość wątroby, są zasadniczo takie same jak czynniki odpowiedzialne za gojenie się ran

* w chorobach tych stałe pobudzanie fibrynogenezy jest skutkiem przewlekłych reakcji immunologicznych podtrzymujących syntezą i wydzielanie czynników wzrostu, cytokin stymulujących włóknienie i proteaz

* np, degradacja kolagenu przez kolagenozy, zwykle odgrywająca istotną rolę w przebudowie blizny, jest główną przyczyną powst. uszkodzeń stawów w rzs

435. Zespół Zollingera-Ellisona. /Robbins/

ZESPÓŁ ZOLLINGERA-ELLISONA (GASTRINOMA)

Należy do trzech głównych, najczęstszych (spośród wielu) zespołów klinicznych związanych z nowotworami komórek wysp trzustki, tj.:

1) hiperinsulinemia

2) hipergastrinemia i zespół Zollingera-Ellisona

3) zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN1)

Def.:

Zespół chorobowy będący wynikiem nadmiernego wydzielania hormonu- gastryny przez guz (gastrinoma) zlokalizowany najczęściej w dwunastnicy lub trzustce.

Zollinger i Ellison pierwsi zwrócili uwagą na związek zmian komórek wysp trzustki z nadmierną sekrecją kwasu żołądkowego i znacznymi wrzodami trawiennymi.

Etiologia:

- nadmierne wydzielanie gastryny uwarunkowane guzami, które równie prawdopodobnie mogą powstać w:

* dwunastnicy

* tkankach okołotrzustkowych

* trzustce

Morfologia:

- ponad połowę cechuje miejscowa inwazja i zwykle już w chwili rozpoznania stwierdza się przerzuty

- w niektórych przypadkach mnogie guzy produkujące gastrynę są stwierdzane u pacjentów, którzy mają inne nowotwory dokrewne, zaliczane do MEN1

- histologicznie wyglądają na łagodne i rzadko wykazują wyraźne cechy anaplazji

Objawy kliniczne:

- w klasycznym przypadku tego zespołu nadmierne wydzielanie gastryny (hipergastrinemia) stymuluje skrajne wydzielanie kwasu żołądkowego → owrzodzenia trawienne

- wrzody występ. u 90% pacjentów

- stosunek wrzodów dwunastnicy do żołądka wynosi 6:1

- wrzody dwunastnicy lub żołądka, czasem mnogie, są identyczne jak stwierdzane w ogólnej populacji; różnica polega jedynie na ich oporności na zwykle stosowane leczenie

- dodatkowo owrzodzenia mogą się zdarzyć w nietypowej lokalizacji, jak jelito cienkie; ilekroć stwierdzane są wrzody jelita cienkiego, należy podejrzewać zespół Zollingera-Ellisona

- ponad 50% pacjentów ma biegunki, a u 30% jest to główny objaw

Leczenie:

- kontrola wydzielania kwasu żołądkowego z zastosowaniem odpowiednich inhibitorów i wycięcie nowotworu

Rokowanie:

- całkowita resekcja eliminuje objawy

- pacjenci z przerzutami do wątroby mogą mieć znacznie krótszy spodziewany okres przeżycia w następstwie progresji wzrastającego guza uszkadzającego wątrobę zwykle w ciągu 10 lat




---