Układ Odpornościowy- 2: Zakażenia

Cele nauczania

• Zrozumienie ogólnych zasad działania leków przeciwbakteryjnych

• Zdolność klasyfikacji antybiotyków wg mechanizmu działania.

• Zrozumienie że leki przeciwwirusowe i przeciwretrowirusowe działają na różne etapy replikacji wirusa

• Zrozumienie konceptów: spektrum działania, wrażliwości, oporności, bakteriobójczy, bakteriostatyczny, nadkażenie.

Słowa kluczowe

• Antybiotyki

• Inhibitory syntezy ściany komórkowej

• Antybiotyki betalaktamowe

• Penicylina

• Ampicylina

• Cefalosporyny

• Cefaleksyn

• Wankomycyna

• Karbapenemy

• Inhibitory beta laktamazy

• Inhibitory błony komórkowej

• Polimyksyna

• Inhibitory kwasów nukleinowych

• Chinolony

• Cyprofloksacyna

• Gemifloksacyna

• Lewofloksacyna

• Moksyfloksacyna

• Rifampicyna

• Inhibitory syntezy białek bakteryjnych

• Chloramfenikol

• Tetracykliny

• Makrolidy

• Linkozamidy

• Streptograminy

• Oksazolidynony

• Aminoglikozydy

• Gentamycyna

• Cykliczne lipopeptydy

• Inhibitory metabolizmu bakterii

• Sulfonamidy

• Trimetoprim

• Wrażliwość a Oporność

• Spektrum (wąskie, szerokie)

• Bakteriobójczy

• Bakteriostatyczny

• Profilaktyczny

• Nadkażenie

• Przeciwwirusowy

• Przeciwretrowirusowy

I. PERSPEKTYWA HISTORYCZNA

II. Wstęp

1. Antibiotyki to substancje chemiczne wytwarzane przez drobnoustroje (bakterie, pleśnie, grzyby) które hamują rozwój lub zabijają inne drobnoustroje.

2. Terminologia: Antibiotyki zawdzięczają nazwę pochodzeniu (penicyliny—nazwa pochodzi od pleśni), mechanizmowi działania (inhibitory gyrazy DNA) lub/oraz strukturze chemicznej (antybiotyki betalaktamowe)

III. Klasyfikacja

Pięć głównych grup sklasyfikowanych według miejsca działania:

1. “Inhibitory syntezy ściany komórkowej”

Hamowanie syntezy ściany komórkowej drobnoustrojów lub uszkodzenie peptydoglikanu, który obecny jest wyłącznie w ścianie komórkowej drobnoustrojów.

Przykłady: Leki te nazywa się antybiotykami "betalaktamowymi" ponieważ część ich struktury stanowi pierścień beta laktamowy. (Pierścień ten jest może ulegać uszkodzeniu pod działaniem metabolizmu enzymatycznego - który inaktywuje lek.)

• Penicyliny

• Ampicyliny

• Cefalosporyny (cefaleksyn)

• Karbapenemy

• Inhibitory beta laktamazy

• Wankomycyna

Stosowane (w większości) w zakażeniach wywołanych przez bakterie Gram - dodatnie Cefalosporyny są antybiotykami o "szerokim spektrum" i wykazują również działanie na bakterie gram-ujemne. Karbapenemy i wankomycyna stosowane są w poważnych zakażeniach, stanowiących zagrożenie życia.

Bakteriobójczy

2.“Inhibitory błony komórkowej”

Hamują syntezę lub niszczą błonę komórkową drobnoustrojów.

Wpływają na przepuszczalność i powodują upływ treści międzykomórkowych.

Przykład: polymyksyny

Stosowane w preparatach działających miejscowo (kroplach do oczu) - zwykle łącznie z innymi antybiotykami.

Bakteriobójczy

3.“Inhibitory kwasów nukleinowych”

Modyfikują proces syntezy lub metabolizmu kwasów nukleinowych drobnoustrojów.

a. DNA

Przykład: chinolony (interferencja z gyrazą DNA)

• Cyprofloksacyna

• Gemifloksacyna

• Lewofloksacyna

• Moksyfloksacyna

Szerokie spektrum- gram dodatnie i ujemne (ale nie paciorkowce - Streptococcus spp.). Doskonała penetracja do tkanek o słabej perfuzji.

Bakteriobójczy

b. RNA

Przykład: rifampicyna

Hamuje DNA-zależną polimerazę RNA

Często stosowane do profilaktyki. Często stosowana z innymi lekami aby zmniejszyć wytwarzanie lekooporności. (TB)

Mogą być bakteriobójcze lub bakteriostatyczne

4.“Inhibitory syntezy białek bakteryjnych”

Hamują lub modyfikują syntezę białek bakteryjnych działając na podjednostki rybosomalne 30S lub 50S.

Przykłady:

• Chloramfenikol - szerokie spektrum Toksyczność ogranicza zastosowanie.

• Tetracykliny - szerokie spektrum, w większości gram - dodatnie

• Makrolidy - erytromycyna (szerokie spektrum)

• Linkozamidy - Klindamycyna

• Streptograminy

• Oksazolidynony - linezolid

• Aminoglikozydy - stosowane w przypadku zakażeń bakteriami gram ujemnymi (nie niszczy bakterii gram dodatnich)

Gentamycyna

• Cykliczne lipopeptydy - daptomycyna

Mogą być bakteriobójcze lub bakteriostatyczne

5. "Inhibitory lub leki modyfikujące metabolizm bakterii”

Przykłady:

• Sulfonamidy

• Trimetoprim

Bakteriostatyczne

Żródło: http://gsbs.utmb.edu/microbook/ch011.htm Harold C. Neu, Thomas D. Gootz

Ryc.: Miejsca działania różnych leków przeciwbakteryjnych

Aby działać skutecznie, antybiotyk musi mieć zdolność do:

1) docierania do tkanek docelowych

2) związania do patogenu docelowego; oraz

3) wpływania na czynność drobnoustrojów (przy jednoczesnym minimalnym możliwym wpływie na ludzkie komórki gospodarza)

IV. MECHANIZMY ANTYBIOTYKOOPORNOŚCI

1. Klasyfikacja ogólna:

Mechanizmy oporności dzielimy na 3 kategorie:

1) Zapobieganie dostępowi do tkanek docelowych: lek nie dociera do swojego celu;

2) Zmiana celu: lek nie może ulec związaniu; lub

3) Inaktywacja leku LUB lek nie może ulec konwersji z nieaktywnego prekursora do postaci aktywnej

Kategoria 1) Zapobieganie dostępowi do tkanek docelowych; lek nie dociera do swojego celu

A. Zmieniony wychwyt: ściana komórkowa zapobiega wnikaniu leku do wnętrza komórki

A A

B. Zmieniony mechanizm wypływu: lepszy transport poza obręb komórki

Lek dociera do celu ale czynność wypompowująca jest szybsza niż czynność pompująca.

A X A X

Przykładem jest gen oporności wielolekowej, którego ekspresji "uczą się" niektóre organizmy bakteryjne - mechanizm polega na wypompowywaniu leku na zewnątrz poza miejsce działania.

Kategoria 2) Zmiana celu: lek nie może ulec związaniu

Modyfikacja miejsc wiązania leków

A X A Y

Kategoria 3) Inaktywacja leku

A. Inaktywacja leku:

obecność/ pojawianie się enzymu (-ów) metabolizujących lek

A X A E X

M

B. Lek nie może ulec konwersji z nieaktywnego prekursora do postaci aktywnej

(brak obecnych przykładów klinicznych)

B. Cząsteczkowe mechanizmy lekooporności

Mechanizmy na drodze których może dojść do wytworzenia lekooporności to: mutacja, transdukcja, transformacja lub koniugacja.

V. TOKSYCZNE DZIAŁANIE ANTYBIOTYKÓW - PRZEGLĄD

1. Działanie niepożądane leku zależy od samego leku oraz pacjenta

2. Działania niepożądane

a. Swoiste dla leku

b. Związane z infuzją - wankomycyna, chinolony

c. Neurotoksyczność: drgawki, blok nerwowo - mięśniowy, miopatia

Penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, daptomycyna

d. Ototoksyczność (może być nieodwracalna) - aminoglikozydy

e. Oczne

e. Ze strony przewodu pokarmowego

f Hepatotoksyczność - chloramfenikol, erytromycyna

g. Nefrotoksyczność - aminoglikozydy, wankomycyna

h. Hematologiczne - Chloramfenikol

i. Wrażliwość na światło - tetracykliny, sulfonamidy, chinolony

3. alergiczne

1. Wysypka

2. Nadwrażliwość

3. Wstrząs anafilaktyczny - zagrożenie życia, trudności z oddychaniem

4. Reaktywność krzyżówa - Kwestia w przypadku: penicylin. Sulfonamidy

4. Idiosynkratyczne (rzadsze, mogą być poważne lub nawet śmiertelne)

1. Niedokrwistość hemolityczna

2. Zespół Stevensa-Johnsona (skóra i OKO)

3. Inne

5. Nadkażenia

VI. ZASADY OGÓLNE

A. Definicje

1. Lekooporność i lekowrażliwość

Antybiotyk nie działa na wszystkie bakterie; tylko na swoiste drobnoustroje lub szczepy (wykazują one "wrażliwość" na dany antybiotyk). Drobnustroje, których wzrost nie ulega zmianie pod działaniem danego antybiotyku (w dawce nietoksycznej), wykazują "oporność" na ten antybiotyk. Lekowrażliwość i lekooporność to określenia względne (mogą ulegać zmianie).

2. Klasyfikacja Rodzaj drobnoustrojów, na które działa lek, to jedna z metod klasyfikacji antybiotyków

Antybiotyki, które działają wyłącznie/ przeważnie na bakterie Gram + = Gram dodatnie

Antybiotyki, które działają wyłącznie/ przeważnie na bakterie Gram - = Gram ujemne

3. Spektrum działania leku : Antybiotyki, które działają na zaledwie niewielką liczbę drobnoustrojów nazywa się “lekami o wąskim spektrum” te zaś które działają na dużą liczbę różnych drobnoustrojów to “leki o szerokim spektrum”.

Należy zauważyć, że w miarę wytwarzania lekooporności bakteryjnej na działanie danego leku, jego klasyfikacja może ulec zmianie. Na przykład, obecnie tetracyklina ma zawężone spektrum działania w porównaniu z momentem początków jej stosowania. Podobnie, lek może mieć szerokie spektrum działania, ale nie być lekiem z wyboru w leczeniu wszystkich drobnoustrojów, które wykazują na niego wrażliwość. Przykład: Aminoglikozydy

4. Bakteriobójcze i Bakteriostatyczne.Antybiotyki mogą mieć działanie bakateriobójcze (zabijają drobnoustroje) lub

bakteriostatyczne (zapobiegają wzrostowi/ replikacji drobnoustrojów głównie w fazie wrostu logarytmicznego).

a. Są to określenia względne; mogą nakładać się na siebie zależnie od rodzaju bakterii lub dawki. (lek może mieć działanie statyczne na jeden szczep; bójcze na inny)

b. Dla najwyższej skuteczności, lek potrzebuje sprawnie działającego układu odpornościowego

W przypadku leków bakteriostatycznych, układ odpornościowy pacjenta musi dokończyć zadanie usunięcia (eradykacji) drobnoustroju wywołującego zakażenie.

c. Zarówno leki bakteriobójcze jak i bakteriostatyczne mogą być stosowane w większości zakażeń ale zakażenia zagrażające życiu (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia) zwykle wymaga stosowania leków bakteriobójczych.

5. Nadkażenie:

Dowód rozwoju nowego zakażenia podczas farmakoterapii zakażenia istniejącego.

Im szersze jest spektrum antybiotyku stosowanego przy leczeniu zakażenia pierwotnego, tym bardziej zmieniona jest prawidłowa flora bakteryjna, i tym większe ryzyko nadkażenia.

Rozrost bakteryjny organizmów zwykle obecnych ale nie dominujących lub nie wywołujących objawów.

Zapadalność na nadkażenia zwiększa się wraz z długością trwania antybiotykoterapii.

6. Leczenie profilaktyczne to antybiotykoterapia zapobiegawcza--stosowana przy braku objawów zakażenia.

a. w celu ochrony osób zdrowych

b. w celu ochrony pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne lub należących do grup ryzyka

c. w celu zapobiegania zakażeniom ran operacyjnych

VII. Jakie jest uzasadnienie doboru antybiotyku?

1. Dobór leku:

a. Czy lek jest niezbędny? Czasem nie. Przykład: antybiotyk w zakażeniach wirusowych

b. Rodzaj antybiotykoterapii: empiryczna, prowadząca do wyleczenia (kontra objawowa); profilaktyczna

c. Jeśli zastosowanie leku jest niezbędne, stosuje się lek zalecany w najnowyszych wytycznych.

d. Leki zalecane zmieniają się w miarę upływu czasu, wraz z wytwarzaniem lekooporności bakterii oraz opracowywaniem nowych leków.

e. W stanach nagłych, wybiera się lek bakteriobójczy o szerokim spektrum. (Do uzupełnienia w miarę dostępności danych) ***Zakażenia oka też mogą stanowić stany nagłe. ***

Wyniki badań laboratoryjnych często NIE są dostępne, więc identyfikacja drobnoustroju często jest empiryczna i oparta na obrazie klinicznym i wywiadzie.

f. Dostęp: Lek powinien mieć możliwość penetracji tkanek ciała by dotrzeć do bakterii.

W szczególności dotyczy to tkanek oka.

Jakie jest miejsce zakażenia?

• Zakażenie OUN: lek musi przekroczyć barierę krew- mózg aby dotrzeć do OUN.;

• zakażenie rogówki: lek musi dotrzeć do rogówki

• zakażenia jelit: stosowane są leki które nie ulegają wchłonięciu z przewodu pokarmowego;

• zakażenia dróg moczowych: stosowane są leki które wydalane są przez nerki;

g. Swoistość: Skuteczny antybiotyk powinien hamować wzrost bakterii bez wyrządzania szkody w organizmie gospodarza. ("magiczny pocisk")

h. Dostępność cenowa Należy rozważyć koszty poszczególnych leków

Zwłaszcza, jeśli: lek jest kosztowny, leczenie jest długotrwałe (nie refundowane z ubezpieczenia zdrowotnego)

i. Schorzenia współistniejące

Poszczególne antybiotyki mogą być przeciwwskazane w przypadku:

• chorób współistniejących

• upośledzenia odporności

• Alergii

• interakcji między lekami

• wieku

j. W przypadku pacjentów z upośledzeniem odporności należy ZAWSZE stosować leki bakteriobójcze

VIII. Antybiotyki i oko

Wszystkie te antybiotyki dostępne są w postaci maści lub roztworów okulistycznych.

W celu powtórzenia, wyliczymy zasadnicze mechanizmy działania każdego z nich.

PRZYKŁAD:

Bacytracyna _____Inhibitory syntezy ściany komórkowej________

Chloramfenikol ________________________________

Erytromycyna ____________________________________

Gatyfloksacyna ____________________________________

Gentamycyna ____________________________________

Moksyfloksacyna ____________________________________

Norfloksacyna ____________________________________

Ofloksacyna ______________________________________

Polimyksyna ______________________________________

Sulfonamidy ______________________________________

Sulfacetamid ______________________________________

Tobramycyna ______________________________________

IX. Działania niepożądane w obrębie oka leków wymienionych w tej części

• Antybiotyki (ogólnie) - zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, wysiękowe zapalenie spojówek i rogówki (zespół Stevensa Johnsona)

• Penicylina - obrzęk powiek i spojówki - składowa wstrząsu anafilaktycznego; zapalenie nerwu wzrokowego, krótkowzroczność lub zez polekowy

• Chloramfenikol - zapalenie spojówek, niedokrwistość aplastyczna (zgłaszana przy długotrwałym stosowaniu okulistycznym)

• Rifampicyna - zapalenie nerwu wzrokowego (również pomarańczowe zabarwienie łez i moczu)

• Tetracyklina - obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, guz rzekomy mózgu, zabarwienie twardówki.

• Chinolony - podwójne widzenie?

Nie będziemy omawiać tych zagadnień, ale... te oczne działania niepożądane często obserwowane są w przypadku leków stosowanych w leczeniu/profilaktyce malarii lub gruźlicy.

• Chlorochina - zmętnienie rogówki/ złogi, zwyrodnienie siatkówki (badanie początkowe, następnie kontrola co 6 m-cy)

• Etambutol - zapalenie nerwu wzrokowego; spadek ostrości wzrosku uzależniony od stosowanej dawki leku; utrata zdolności rozróżniania barwy czerwonej i zielonej (przed podaniem leku konieczne badanie wzroku)

• Izoniazyd - zapalenie nerwu wzrokowego (zapobieganie podawaniem dziennej dawki pirodyksyny, wit. B)

• Chinina - zawał siatkówki

• Streptomycyna (aminoglikozyd) - zapalenie spojówek, zespł Stevensa - Johnsona, krwotok siatkówkowy

X. Leki Przeciwwirusowe

Świat leków przeciwwirusowych rozrósł się od zaledwie kilku do wielu leków.

Leki przeciwwirusowe stosuje się do leczenia zakażeń wirusowych takich jak opryszczka (herpes simplex), cytomegalia (cytomegalowirus) oraz zapalenie wątroby.

Leki przeciwretrowirusowe to podgrupa leków przeciwwirusowych stosowanych w przebiegu zakażeń wywołanych przez retrowirusy (takie jak HIV).

Przy stosowaniu tych leków, pacjenci z HIV/AIDS żyją obecnie dłużej, również niektóre przypadki zapalenia wątroby można leczyć farmakologicznie. Zwiększa to również zapadalność na niektóre zakażenia wirusowe. Pacjenci z immunosupresją na skutek HIV/AIDS wykazują znaczną podatność na zakażenie wirusem CMV (cytomegalowirus). Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki jest poważnym problemem u pacjentów z HIV/AIDS

Leki przeciwretrowirusowe są często stosowane w terapii skojarzonej (HAART - Wysokoaktywna Terapia Przeciwretrowirusowa)

Uzasadnienie:

• atakują replikację wirusa w więcej niż jednym etapie replikacji

• wykorzystują efekt synergii działania leków, dzięki czemu można podawać niższe dawki potencjalnie toksycznych leków

• (miejmy nadzieję) spowalniają wytwarzanie lekooporności ze względu na mniejszą całkowitą ekspozycję na lek

Podobnie jak ryc. ukazująca działanie antybiotyków zakłócające replikację bakterii, ryc. na stronie kolejnej ukazuje etapy docelowe leków przeciwwirusowych w procesie replikacji wirusa

Podsumowanie miejsc działania leków przeciwretrowirusowych:

1. Blokery fuzji i penetracji (wirus nie może przytwierdzić się do komórki)

2. Inhibitory odwrotnej transkryptazy

3. Inhibitory integracji, transkrypcji i translacji

4. Inhibitory dojrzewania wirusa i proteazy

Leki te zalicza się zwykle do różnych grup:

NRTI—Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

NNRTI—Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

PI-Inhibitory proteazy

Leki te stosuje się w terapii skojarzonej (Wysokoaktywna Terapia Przeciwretrowirusowa—HAART-- to jeden z rodzajów) prawie zawsze specjalista chorób zakaźnych uczestniczy w procesie leczenia. Nie obawiajcie się sprawdzać informacji.

XI. Zakażenia wirusowe oczu

• Cytomegalowirus

• U pacjentów z upośledzeniem odporności, cytomegalowirusowe zapalenie błony naczyniowej i siatkówki występuje u 15-20% zakażonych HIV i wymaga pilnego leczenia.

• Cytomegalowirusowe zapalenie błony naczyniowej i siatkówki odpowiada na leczenie 14-21 dniowe (75-90% przypadków)

• Leki: gancyklowir, foskarnet, cydofowir

• Postać oczna półpaśca

• Zapalenie siatkówki w przebiegu HIV - etiologia inna niż CMV: Wirus ospy wietrznej - półpaśca (Varicella zoster virus) Pneumocyctis jirovecci

Ryc.: Cykl życia wirusa HIV z potencjalnymi etapami docelowymi zakłócania replikacji. Fletcher et al. Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) W: Farmakoterapia: Ujęcie patofizjologiczne red. DePiro 2005.

XI. Leki przeciwwirusowe i oko- przykłady

• Gancyklowir (implant chirurgiczny)

• Triflurydyna

XII. Działania niepożądane w obrębie oka leków wymienionych w tej części

Leki przeciwwirusowe i przeciwretrowirusowe mają WIELE działań niepożądanych oraz wiele interakcji z innymi lekami.

Oto KILKA przykładów pojedynczych działań niepożądanych w obrębie oka, które pokazują jak bardzo mogą się one różnić stopniem nasilenia od łagodnych do zagrażających życiu.

• Formiwirsen - łagodne zapalenia struktur oka

• Newirapina (lek przeciwwirusowy) - Zespół Stevensa-Johnsona

• Triflurydyna - kłucie w oku, obrzęk powiek

Strona 2 z 6 Wprowadzenie do Antybiotyków

[e-mail] Dr. W. H. Vogel

Układ Odpornościowy- 2: Zakażenia Carol L. Beck, Pharm.D., Ph.D.

Leki przeciwdrobnoustrojowe i oko

Leki przeciwwirusowe i oko Strona 9 z 12

50 Wstęp do Antybiotyków

Dr. W. H. Vogel [e-mail]

















---