Wykład 11 Leki przeciwwirusowe


LEKI
PRZECIWWIRUSOWE
" budowa wirusa  podwójna lub pojedyncza nid DNA lub RNA
w białkowej otoczce (kapsyd); niektóre wirusy  otoczka lipoproteinowa;
" brak metabolicznej maszynerii  używają komórki gospodarza;
" DNA wirusy korzystają z enzymów gospodarza;
" większośd RNA wirusów nie wymaga enzymów gospodarza (wyjątek:
wirusy grypy  aktywna transkrypcja w jądrze komórek gospodarza);
" retrowirusy  odwrotna transkryptaza  kopia DNA z wirusowego RNA;
" pojedyncze zmiany w nukleotydach  substytucja aminokwasu w białku
docelowym opornośd wirusów na lek;
" trudne leczenie  leki hamujące replikację wirusów wpływają na komórki
gospodarza;
" objawy pojawiają się po rozmnożeniu się wirusów.
Podstawowe leki przeciwwirusowe
A. Acyklowir
" hamuje replikację wirusów opryszczki typu 1 i 2 (HSV), słabiej działa na
VZV, CMV i EBV;
" mechanizm działania: w zakażonych komórkach ulega fosforylacji do
czynnego trifosforanu acyklowiru, który hamuje syntezę DNA w dwojaki
sposób: hamuje inkorporację trifosforanu deoksyguanozyny do
wirusowego DNA oraz wbudowuje się do łaocucha wirusowego DNA;
" powinowactwo wirusowej kinazy tymidynowej do acyklowiru jest
kilkaset razy większe niż kinazy komórek gospodarza;
" wskazania: zapalenia rogówki, opryszczka narządów płciowych,
zapalenie mózgu wywołane HSV, u osób z obniżoną odpornością
w przebiegu półpaśca i ospy wietrznej, zakażenia CMV, zakażenia EBV;
" przeciwwskazania: nadwrażliwośd na lek, ostrożnie stosowad
w niewydolności nerek, u chorych odwodnionych otrzymujących duże
dawki acyklowiru (możliwośd krystalizacji);
" działania niepożądane: stosunkowo rzadko powoduje objawy
niepożądane; ostra niewydolnośd nerek (zwykle odwracalna
po odstawieniu leku, nawodnieniu chorego), po podawaniu i.v. może
spowodowad zapalenie żyły;
" acyklowiru nie wolno podawad w szybkim bezpośrednim wstrzyknięciu
i.v., może krystalizowad w cewkach nerkowych.
B. Gancyklowir
" pochodna acyklowiru;
" hamuje replikację wirusów Herpes; wrażliwe na jego działanie
są wirusy: cytomegalii, Herpes simplex typu 1 i 2, Herpes varicellazoster,
Herpes typ 6, Epsteina i Barr i zapalenia wątroby typu B;
" mechanizm działania: czynną postacią jest trifosforan gancyklowiru,
który działa jako fałszywy substrat i hamuje wirusową polimerazę DNA;
w zakażonych komórkach lek ulega znacznie szybciej fosforylacji
do mono-, di- i trifosforanu niż u zdrowych;
" hamuje namnażanie wirusa cytomegalii w ostrej fazie zakażenia,
nie chroni przed latencją i reaktywacją wirusa;
" wskazania: stosowany jedynie w ciężkich zakażeniach CMV (zapalenie
siatkówki, płuc, przewodu pokarmowego u pacjentów z obniżoną
odpornością);
" przeciwwskazania: nadwrażliwośd na gancyklowir i acyklowir,
zaburzenia morfologii krwi;
" nasilenie toksyczności leku podczas równoczesnego stosowania innych
leków mielotoksycznych i nefrotoksycznych;
" działania niepożądane są liczne i znacznie ograniczają zastosowanie
gancyklowiru;
" podczas leczenia należy kontrolowad obraz krwi obwodowej.
C. Famciclovir
" podobny do acyklowiru, działana VZV, HBV;
" mechanizm działania: jak acyklowir, wyższe stężenie w komórkach;
działa dłużej.
D. Foscarnet
" działa na wirusy Herpes, HIV, CMV;
" wpływa na syntezę DNA gospodarza;
" mechanizm działania: hamuje wirusową syntezę kwasów nukleinowych
poprzez hamowanie DNA polimerazy lub odwrotnej transkryptazy (HIV);
" działania niepożądane: nefrotoksycznośd i objawowa hipokalcemia.
E. Idoksurydyna
" analog tymidyny  działa na herpes- i poxvirusy; nie działa wybiórczo;
" mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA;
" zastosowanie: miejscowo, w opryszczkowym zapaleniu rogówki.
F. Triflurydyna
" działa na HSV 1 i 2, CMV; działa też na komórki gospodarza;
" mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA;
" zastosowanie: opryszczkowe zapalenie rogówki.
G. Widarabina
" działa na: wirusy opryszczki, Epsteina-Barr, ospy wietrznej, oraz HBV;
" mechanizm działania  inhibitor syntezy DNA wirusa; enzymy
komórkowe fosforylują widarabinę;
" możliwośd stosowania doustnego;
" zastosowanie: i.v. w HSV encephalitis, herpes noworodków i zoster lub
ospa u pacjentów z upośledzoną odpornością; umiarkowanie skuteczna
w zakażeniach skórno-śluzówkowych HSV;
" działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, spadek wagi ciała;
widarabina działa terato- i mutagennie oraz mielotoksyczne
H. Amantadyna
" lek przeciwwirusowy, stosowana również w chorobie Parkinsona
(ułatwia uwalnianie dopaminy);
" hamuje uwalnianie materiału genetycznego wirusa grypy typu A
z nukleokapsydu do komórki i dalsze etapy jego replikacji;
" bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego;
" wskazania: choroba Parkinsona, zapobieganie zakażeniu wirusem grypy
u osób szczególnie narażonych, z przeciwwskazaniami do szczepieo;
" działania niepożądane: zawroty głowy, bezsennośd, rozdrażnienie,
depresja, niepokój, omamy, splątanie, zaburzenia ze strony przewodu
pokarmowego, bóle głowy, hipotonia ortostatyczna, zaburzenia
koncentracji, suchośd ust, zaparcia.
Leki stosowane w zakażeniach wirusem HIV
PODZIAA LEKÓW ANTYRETROWIRUSOWYCH:
1. inhibitory odwrotnej transkryptazy (rewertazy) (RTI):
" nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI),
" nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy,
" nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI).
2. inhibitory proteazy (PI).
INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY (RTI)
A. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
" podział:
- pochodne tymidynowe: zydowudyna, stawudyna;
- pochodne nietymidynowe: didanozyna, zalcytabina, lamiwudyna;
- pochodne guanozynowe: abakawir.
" preparat Combivir  połączenie zydowudyny z lamiwudyną;
" mechanizm działania: aktywne trójfosforany leków konkurują z
naturalnymi nukleotydami o wiązanie z centrum aktywnym rewertazy;
efekt  wbudowanie  fałszywego nukleotydu do DNA i przerwanie
budowy łaocucha  zahamowanie replikacji wirusa HIV;
" toksycznośd NRTI jest związana z hamowaniem mitochondrialnej
polimerazy DNA i zaburzeniem funkcji mitochondriów; objawy: wzrost
stężenia kwasu mlekowego we krwi, zapalenie trzustki, stłuszczenie
wątroby, miopatia, neuropatia obwodowa, , supresja szpiku kostnego.
ZYDOWUDYNA (AZT, Retrovir, ZDV)
- pierwszy preparat o udowodnionej aktywności antyretrowirusowej ( 87);
- wysoka biodostępnośd, dobrze przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego
 hamuje rozwój encefalopatii związanej z AIDS;
- dobrze tolerowana przez pacjentów;
- działania niepożądane: ze strony p. pok., bóle głowy, bezsennośd,
osłabienie, zaburzenia hematologiczne;
- długotrwałe podawanie w monoterapii lub w kombinacjach o niepełnej
aktywności indukuje powstawanie oporności, w tym również oporności
krzyżowej na inne analogi nukleozydowe.
STAWUDYNA (d4T, Zerit)
- duża biodostępnośd; na jej absorpcję nie wpływa pokarm;
- gorzej niż AZT penetruje do pmr;
- działania niepożądane typowe dla NRTI; charakterystyczna neuropatia
obwodowa;
- najkorzystniejszy profil oporności spośród wszystkich NRTI;
- nie należy jej łączyd z AZT.
DIDANOZYNA (ddI, Videx)
- biodostępnośd ok. 40% - powinna byd stosowana na czczo;
- możliwośd podawania w jednej dawce dobowej;
- przenikalnośd do pmr jest mała;
- może powodowad zapalenie trzustki, neuropatię obwodową;
- wpływ na rozwój lipoatrofii/lipodystrofii, osteoporozy i osteopenii
jest niewielki;
- nie należy jej łączyd z zalcytabiną.
ZALCYTABINA (ddC, Hivid)
- duża biodostępnośd, krótki okres półtrwania  koniecznośd częstego
(3 x na dobę) podawania;
- pokarm nie wpływa na absorpcję;
- przenikalnośd do pmr niewielka;
- stosowanie zalcytabiny w terapii kombinowanej rzadko prowadzi
do powstania lekooporności.
LAMIWUDYNA (3TC, Epivir)
- wysoka biodostępnośd; pokarm nie wpływa na absorpcję;
- łatwośd stosowania  2 x na dobę;
- dobrze tolerowana, powoduje stosunkowo niewiele działao
niepożądanych;
- bardzo wysoka aktywnośd przeciwwirusowa;
- stosowanie w monoterapii szybko prowadzi do rozwoju oporności;
- jest także skuteczna w leczeniu przewlekłych zakażeo wirusem HBV.
ABAKAWIR (ABC, Ziagen)
- wysoka biodostępnośd;
- duża skutecznośd przeciwwirusowa;
- dobrze penetruje do pmr;
- najistotniejsze objawy uboczne: reakcje nadwrażliwości  przerwad
leczenie i zmienid lek!!!
B. Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (adefowir)
" nowa grupa leków antyretrowirusowych;
" są w fazie badao  ich miejsce w terapii zakażeo HIV jest jeszcze
nieustalone;
" występują w postaci monofosforanów, co przyspiesza ich metabolizm do
postaci aktywnej;
" adefowir działa na wirusa HIV, opryszczki, CMV, HBV;
" poprzez hamowanie polimerazy DNA wykazują toksycznośd
mitochondrialną.
C. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
" bardzo duża aktywnośd antyretrowirusowa;
" mechanizm działania: przyłączenie się do aktywnego miejsca rewertazy 
zablokowanie aktywności enzymu;
" metabolizm w układzie cytochromu P-450  mogą wpływad na
metabolizm innych leków;
" mogą stanowid alternatywę dla inhibitorów proteazy;
" działania niepożądane związane z zaburzeniami metabolicznymi:
hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia, insulinoopornośd,
EFAVIRENZ (EFV, Stocrin, Sustiva)
- posiłki bogate w tłuszcze obniżają jego dostępnośd;
- wygodne dawkowanie  1 x na dobę;
- działania niepożądane są najczęściej związane z OUN: bezsennośd,
niepokój, zaburzenia koncentracji, halucynacje  najczęściej ustępują
po kilku tygodniach stosowania leku.
NEWIRAPINA (NVP, Viramune)
- wysoka biodostępnośd; posiłki nie wpływają na absorpcję;
- stosowana 2 x na dobę;
- niska przenikalnośd do pmr;
- ma istotny wpływ ograniczający możliwośd przeniesienia zakażenia
odmatczynego.
DELAWIRDYNA (DLV, Rescriptor)
- wysoka biodostępnośd; pokarm nie wpływa na absorpcję;
- koniecznośd podawania 3 x na dobę;
- przenikalnośd do pmr jest mała;
- najczęstsze działanie niepożądane  wysypka.
INHIBITORY PROTEAZY (PI)
" produkty 3 głównych genów HIV: env (koduje białka płaszcza), gag
(białka strukturalne), pol (białka enzymatyczne konieczne do replikacji:
proteaza, rewertaza, integraza) wymagają modyfikacji
posttranslacyjnych, w których uczestniczą początkowo proteazy
komórkowe, a następnie proteaza HIV;
" proteaza HIV  umożliwia agregację nukleoproteidu, kształtowanie
i dojrzewanie wirusa HIV;
" mechanizm działania inhibitorów proteazy: imitują miejsca działania
proteazy i blokują miejsce aktywne enzymu;
" podział:
- I generacja: saquinavir, indinavir, ritonavir;
- II generacja: nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tripranavir.
" proteaza HIV jest enzymem z grupy proteaz asparaginianowych, do
których należą też: renina, pepsyna, katepsyna D i E, gastrektyna 
ryzyko  katastrofy metabolicznej, ale inhibitory proteazy działają na
enzymy ludzkie w dawkach 1000-5000 x większych niż na proteazę HIV;
" właściwości farmakologiczne i terapeutyczne:
- nie wymagają aktywacji metabolicznej;
- hamują proteazę HIV w komórkach świeżo i przewlekle zakażonych;
- stosunkowo dobrze tolerowane;
- niewielkie objawy niepożądane;
- działają synergistycznie z NRTI;
- PI są stosowane w każdej grupie wiekowej oraz u kobiet w ciąży;
- PI mają wysoką i długotrwałą skutecznośd terapeutyczną;
- problemy ze stosowaniem PI dotyczą leków I generacji (zależnośd
od diety, duża liczba tabletek, zaburzenia metaboliczne, kamica nerkowa
- wprowadzenie PI bardzo silnie wpłynęło na zahamowanie progresji
choroby i wydłużenie życia zakażonych HIV
ZASADY LECZENIA PRZECIWWIRUSOWEGO HIV
" zahamowanie replikacji HIV stwarza warunki umożliwiające częściową
rekonstrukcję funkcji układu immunologicznego  wzrost liczby
limfocytów;
" HAART  wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa  kombinacja kilku
leków;
" od momentu wprowadzenia HAART:
- kilkudziesięcioprocentowy spadek śmiertelności osób zakażonych HIV,
- wydłużenie czasu od momentu zakażenia HIV do rozwoju zespołu AIDS,
- spadek częstości występowania zakażeo oportunistycznych i
nowotworów,
- poprawa komfortu życia osób zakażonych HIV.
" obecnie stosowane leki nie potrafią jednak doprowadzid do całkowitego
wyleczenia osoby zakażonej HIV;
" strategia leczenia powinna się opierad na takim prowadzeniu terapii, aby
przy optymalnym wykorzystaniu potencjału dostępnych leków,
maksymalnie wydłużyd pacjentowi życie i poprawid jego komfort;
" niekorzystny aspekt terapii antyretrowirusowej  działania uboczne
leków;
W przebiegu zakażenia HIV wyróżnia się:
- fazę ostrą  od momentu zakażenia do 6 mies. od stwierdzenia
przeciwciał anty-HIV;
- fazę przewlekłą zakażenia HIV.
1. Leczenie w fazie ostrej:
" jedyny moment w ciągu zakażenia, który daje szansę działania w
obecności sprawnego jeszcze układu immunologicznego;
" można stosowad strukturalne przerwy w terapii (STI)  przerwy w trakcie
HAART pozwalające pacjentom odpocząd od leków, zmniejszają ryzyko
wystąpienia objawów ubocznych, pobudzają odpowiedz ze strony
limfocytów T cytotoksycznych;
" leczenie jest prowadzone w podobnych schematach jak w leczeniu
przewlekłym.
2. Leczenie w przewlekłej fazie zakażenia
" decyzja o rozpoczęciu leczenia w fazie przewlekłej powinna byd
uwarunkowana:
- liczbą limfocytów CD4+;
- stopniem dynamiki replikacji HIV (liczba kopii HIV-RNA);
- stanem klinicznym pacjenta;
- stopniem przygotowania pacjenta do terapii;
- przy wcześniejszym leczeniu  długością i rodzajem tego leczenia.
KOMBINACJE STOSOWANE W LECZENIU ANTYRETROWIRUSOWYM:
" decyzja o rozpoczęciu leczenia zawsze podejmowana wspólnie przez
pacjenta i lekarza;
" wybór pierwszego schematu determinuje cały dalszy przebieg leczenia;
" pierwszy schemat daje największą szansę powodzenia leczenia;
" pierwszy schemat powinien mied maksymalną aktywnośd
przeciwwirusową.
1. NRTI-1 + NRTI-2 + PI
2. NRTI-1 + NRTI-2 + PI + RTV
- ritonawir  silny inhibitor cytochromu P-450  zmniejsza metabolizm
pozostałych inhibitorów proteazy;
- jest stosowany jako wzmacniacz;
- mała dawka  nie wykorzystuje się jego działania przeciwwirusowego.
3. PI + NNRTI + NRTI-1 ą NRTI-2
4. Kombinacje oszczędzające inhibitory proteazy
- schematy mniej toksyczne, lepiej tolerowane;
- zwiększają możliwości wyboru skutecznego schematu w przyszłości;
- cel terapii  maksymalne wydłużenie czasu życia pacjenta.
NRTI-1 + NRTI-2 + NNRTI
NRTI-1 + NRTI-2 + NRTI-3
Monitorowanie skuteczności terapii antyretrowirusowej:
" poziom HIV-RNA w plazmie;
" liczba limfocytów T CD4+.
Opcje terapeutyczne w przypadku nieskuteczności leczenia:
" jednoczesna zmiana wszystkich stosowanych leków  największa szansa
powodzenia;
" intensyfikacja leczenia  dodanie do stosowanego schematu 1 lub 2
leków;
" pozostawienie tego samego schematu  gdy w przeszłości wykorzystano
już wszystkie dostępne leki antyretrowirusowe (heavily pretreated);
" zastosowanie Mega-HAART  schematy 5-6 lekowe;
" wakacje lekowe  okresowe zaprzestanie stosowania jakiegokolwiek
leczenia antyretrowirusowego u pacjentów heavily pretreated 
włączenie terapii antyretrowirusowej po okresie przerwy może przynieśd
efekt w postaci osiągnięcia znaczącej redukcji wiremii.
INTERFERONY
" zakres działania interferonów:
- przeciwwirusowe,
- immunomodulujące,
- przeciwproliferacyjne.
" interferony są produkowane w organizmie przez:
- leukocyty  interferon alfa,
- fibroblasty  interferon beta,
- limfocyty  interferon gamma.
1. Interferon alfa
" wykazuje wobec niektórych komórek działanie antyproliferacyjne,
wpływa na różnicowanie się komórek oraz działa stymulująco na układ
immunologiczny; hamuje tworzenie się naczyo;
" ma działanie przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe;
" mechanizm działania: blokowanie syntezy białek, pobudzenie układu
immunologicznego poprzez zwiększenie aktywności fagocytarnej
makrofagów i wzmożenie swoistego cytostatycznego działania
limfocytów na komórki docelowe; również bezpośrednie zahamowanie
niektórych onkogenów;
" interferon jest rozkładany przez enzymy proteolityczne głównie w
nerkach, w mniejszym stopniu w wątrobie; wydalany głównie przez
nerki, w mniejszym stopniu z żółcią;
" wskazania: w leczeniu przeciwnowotworowym (głównie w
hematoonkologii), przewlekłe zapalenie wątroby typu B i C;
" przeciwwskazania: nadwrażliwośd na interferon lub składniki preparatu,
ciężkie choroby serca, nerek, wątroby czy szpiku, upośledzona czynnośd
OUN, niewyrównana marskośd wątroby, aktualne albo niedawne leczenie
preparatami immunosupresyjnymi;
" działania niepożądane: są liczne; w początkowym okresie leczenia
objawy grypopodobne, niekiedy występuje granulocytopenia,
małopłytkowośd, niedokrwistośd ustępujące po zakooczeniu leczenia; w
trakcie leczenia interferonem mogą pojawid się przeciwciała wiążące
interferon;
" leczenie interferonem może powodowad utrudnienie prowadzenia
pojazdów i obsługi maszyn; przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie
należy kontrolowad morfologię krwi, czynnośd nerek i wątroby, stężenie
elektrolitów.
2. Interferon beta-1
" ma działanie przeciwwirusowe, antyproliferacyjne i
immunomodulacyjne;
wywiera je, łącząc się z komórkami ludzkimi za pomocą specyficznego
receptora na ich powierzchni
" wskazania: nawrotowo-remisyjna postad stwardnienia rozsianego
u chorych, u których w okresie ostatnich lat wystąpiły co najmniej 2
nawroty choroby, wtórnie postępująca postad stwardnienia rozsianego;
" przeciwwskazania: nadwrażliwośd na interferon beta naturalny lub
rekombinowany, albuminy ludzkie lub którykolwiek składnik preparatu;
nie stosowad u dzieci do 16. rż. i osób w podeszłym wieku; ostrożnośd
u chorych z zaburzeniami ze strony OUN;
" działania niepożądane: najczęściej występują objawy grypopodobne,
najsilniejsze po pierwszych dawkach leku, ustępują w trakcie dalszego
leczenia; rzadziej mogą występowad inne objawy niepożądane ze strony
praktycznie wszystkich narządów;
" aby zmniejszyd objawy grypopodobne, należy stosowad leki
przeciwgorączkowe przed podaniem interferonu beta i 24 h po nim;
podczas leczenia kontrolowad morfologię krwi, stężenie elektrolitów,
mocznika, kreatyniny i aktywnośd enzymów wątrobowych.
3. Interferon gamma
" wywiera pobudzający wpływ na układ immunologiczny; zwiększa
aktywnośd komórek cytotoksycznych oraz ekspresję cząsteczek
głównego układu zgodności tkankowej, pobudza syntezę cytokin (IL-1, IL-
6, TNF-alfa), jest bardzo silnym aktywatorem makrofagów (pobudza
fagocytozę);
" jego działanie bezpośrednio przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe
jest słabsze w porównaniu z interferonem alfa i beta;
" wskazania: stosowany u chorych z przewlekłą chorobą ziarniniakową,
powoduje zwiększenie aktywności komórek żernych i zmniejszenie
częstości i ciężkości zakażeo;
" działania niepożądane: zależą od dawki, sposobu i planu leczenia;
stosowanie zalecanych dawek s.c. nie wywołuje ciężkich działao
niepożądanych; najczęściej występujące objawy ogólnoustrojowe:
gorączka, bóle głowy, dreszcze, bóle mięśniowe i zmęczenie; u chorych
z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi, u których stosowano
duże dawki interferonu występowały zaburzenia czynności OUN, układu
krwiotwórczego, wątroby, nerek, układu krążenia.


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Wykład 10 Leki przeciwgruźlicze
Wykład 13 Leki przeciwpierwotniakowe
Wykład 12 Leki przeciwgrzybicze
Niesteroidowe leki przeciwzapalne 2
7 antybiotyki niesklasyfikowane i leki przeciwgruźlicze
Wykład 11 stolarka okienna i drzwiowa
WYKŁAD 11
Leki przeciwhistaminowe
Leki przeciwnowotworowe 2
wyklad 11 psychosomatyka
PLC mgr wyklad 11 algorytmy
CHEMIA dla IBM Wyklad 8) 11 2013
Wyklad 11
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE całość
Wyklad 11 stacj Genetyka i biotechnologie lesne
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Leki przeciwwirusowe 7c [tryb zgodności]

więcej podobnych podstron