

zróżnicowana zachorowalność w
zależności od regionu świata, grupy
etnicznej



Najniższa w Finlandii ( 4,3 na 100
000 kobiet) najwyższa na Haiti (87,3)



Najwyższa zachorowalność w krajach
rozwijających się o niskim dochodzie
narodowym

umiejscowieni

umiejscowieni

e

e

Liczba

Liczba

bewzgl.

bewzgl.

Odsetek %

Odsetek %

Pierś

Pierś

12132

12132

21,3

21,3

płuco

płuco

4380

4380

7,7

7,7

Szyjka macicy

Szyjka macicy

3610

3610

6,4

6,4

Trzon macicy

Trzon macicy

3596

3596

6,7

6,7

jajnik

jajnik

3267

3267

5,7

5,7

okrężnica

okrężnica

3346

3346

5,9

5,9

odbytnica

odbytnica

2032

2032

3,6

3,6

tarczyca

tarczyca

1430

1430

2,5

2,5

Żołądek

Żołądek

1903

1903

3,3

3,3

nerka

nerka

1450

1450

2,6

2,6



O,IA 8%



IB 10%



IIA 30%



II B 29%



III 20%



IV 3%



Zachowania seksualne



wczesna inicjacja



Liczba partnerów



Liczba porodów



Wpływ partnera męskiego



Infekcje



HPV



HSV-2



Chlamydia,



wirus cytomegalii



Wirus E-B



Przewlekłe zapalenie pochwy,



Metody

antykoncepcyjn

e



Doustne środki

antykoncepcyjne-interakcja

z HPV



Metody barierowe



Palenie

papierosów



Wpływ na rozwój raka

płaskonabłonkowego



Immunosupresyjne i

toksyczne działanie nikotyny



Syndrom DES



Częstszy rozwój raka

gruczołowego

jasnokomórkowego



Badania z Holandii -88

chorych, 64%

doświadczyło ekspozycji

na DES



Czynniki

dietetyczne



Czynniki socjoekonomiczne



Związek z wykonywaną pracą

( zwiększone u pracownic fizycznych,

sprzątaczek, kucharek, pracownic rolnych,

zmniejszone u pracownic biurowych,

kobiet na kierowniczych stanowiskach



Religia?



Czynniki rodzinne?



Immunosupresja



AIDS



Human papillomavirus – przyczyna

jednego z najczęściej występujących

zakażeń przenoszonych drogą płciową



30-60 % populacji



DNA HPV stwierdzany jest obecnie w

ponad 99% raków szyjki



Zależność statystyczna między rakiem

szyjki i infekcją HPV – największa w

epidemiologii



Infekuje niezróżnicowane keratynocyty

(odsłonięcie warstwy podstawnej)



Zróżnicowana grupa pod względem

genetycznym -120 typów



Wykazują tropizm do naskórka i do

nabłonków wielowarstwowych błon śluzowych



Typy potencjalnie onkogenne:

16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,8

2 związane z powstawaniem zmian

przednowotworowych i nowotworowych okolic

genitalnych i odbytu



Typy niskiego ryzyka onkologicznego: 6,11 –

kłykciny, brodawczaki krtani, 1,2,3,4,7,10,41-

Łagodne zmiany skórne typu brodawek.



Dwuniciowe DNA -8000 par zasad



Wyróżniamy 3 regiony



Region LCR ( long control region) nie

kodujący białek wirusowych



Region E (wczesny) geny ulegają ekspresji

we wczesnych fazach cyklu komórkowego

produkują białka, które pełnią funkcje

transformujące i regulujące



Region L (późny) kodujący białka

strukturalne wirusa, białka kapsydu



Brak samodzielnej replikacji – replikacja

tylko z podziałami zakażonych komórek



Ważna funkcja białek E2, E6, E7- tworzą

kompleksy z produktami antyonkogenów

komórkowych, zwiększają proliferację

komórki zaburzają procesy naprawy

komórkowego DNA



Geny wczesne- ekspresja w warstwie

podstawnej



Geny póżne kodujace białka kapsydu –w

warstwach wyższych



Komórki warstwy rogowej zawierają całe

wiriony



Białka wirusowe produkowane są w ilości

niewystarczającej aby komórki układu

immunologicznego mogły je rozpoznać



Ekspresja białek HPV ograniczona jest do

komórek nabłonka – BRAK WIREMII



Genom HPV koduje białka pozwalające

uchronić wirusy przed odpowiedzią

immunologiczną gospodarza



Ekspresja białek wirusowych jest ściśle

związana ze stopniem zróżnicowania

zakażonej komórki



Brak działania litycznego na komórkę



Kliniczna –zespół objawów
klinicznych



Subkliniczna – objawy nie w pełni
wyrażone



Utajona – brak objawów

Na każdym etapie infekcja może

ulec samoistnej regresji, progresji lub
przejść w formę przetrwałą.



U 70% kobiet infekcja samoistnie
znika po upływie 12 miesięcy



Po upływie 18 miesięcy infekcja
ustępuje u 80% zakażonych



Stan układu immunologicznego



Diagnostyka cytologiczna



wg Papanicolaou



wg TBS ( The Bethesda System)

- opisowy

- zawiera kwalifikację rozmazu pod

względem przydatności do oceny

- zawiera nowe rozpoznania( ASC-US, LSIL,

HSIL

Modyfikacja w 2001 r.

- Zastąpienie terminu ASC-US podziałem

na ASC-US i ASC-H



Powszechność badań (dostępność
diagnostyki, aktywne uczestnictwo,
ciągłość programu)



Wiek ( wielkość populacji)



Częstość wykonywania



Jakość cytodiagnostyki



Wykorzystanie diagnostyki HPV w
wybranych rozpoznaniach



Diagnostyka HPV została włączona

do programu profilaktyki w krajach

rozwiniętych



Aspekt ekonomiczny



Kobieta z dwukrotnym dodatnim

wynikiem testu na obecność

zakażenia onkogennym typem HPV –

kwalifikacja do grupy

podwyższonego ryzyka patologii

szyjki macicy



Aktualne poszukiwania badawcze –
poszukiwanie dodatkowych oprócz
obecności HPV 16/18 czynników
umożliwiających prognozowanie
progresji



Diagnostyka immunocytochemiczna



Przeciwciała monoklonalne



Białko p16



szczepionki



Odpowiedź wrodzona (nieswoista)

- Działanie makrofagów, monocytów,

granulocytów, Komórek NK

- Produkcja cytokin



Odpowiedz nabyta ( swoista)

-

Pobudzenie pierwotnie naiwnych ( bez

uprzedniego kontaktu z antygenem) limfocytów T
i B co prowadzi do



odpowiedzi humoralnej



odpowiedzi komórkowej



Odpowiedź humoralna

-

Dojrzewanie limfocytów B, komórek

plazmatycznych, produkcja przeciwciał głównie w

klasie IgG



Odpowiedź komórkowa

- Wymaga prezentacji antygenu przez komórki

dendrytyczne

- Indukcja limfocytów Th 1 i Th 2



Th 1 – wydzielają cytokiny m.in. INF i IL2



Th 2 –wydzielają IL4 i IL10 , pobudzają limfocyty

B do produkcji swoistych neutralizujących

przeciwciał



Odpowiedź komórkowa odgrywa kluczową
rolę w eliminacji przewlekłych zakażeń
HPV oraz zmian morfologicznych
wywołanych przez wirusa i stanowi
podstawę strategii szczepionek



Zaburzenia odporności komórkowej są
przyczyną utrzymywania się przewlekłych
zakażeń HPV



Zadanie szczepionki – wywołanie produkcji
przeciwciał neutralizujących przeciwko
epitopom białka kapsydowego L1 HPV



Zastosowanie jako immunogenu- białka o
strukturze identycznej z białkami
wirusowymi



Wprowadzenie genu kodującego białko L 1
HPV przy pomocy przenośnika do komórek
owadów lub drożdży –replikacja L 1,
samoorganizacja do VLP



Oparte na VLP



VLP mają wszystkie cechy

charakterystyczne dla wirusa, ale nie

zawierają wirusowego DNA bezpieczne



VLP – silnie immunogennne – wywołują

pobudzenie odporności humoralnej, i

komórkowej



Podanie 3 iniekcji L 1VLP w dawce 9-100ug

wywołuje w ciągu 4-6 m-cy produkcję

wysokich poziomów przeciwciał przeciw

białku L 1



Swoiste, istnieje zjawisko krzyżowej

odporności



0



Po 1 lub 2 miesiącach



Po 6 miesiącach



Okres protekcji – co najmniej 5 lat



Szczepionka monowalentna -
przeciwko HPV 16



Szczepionka dwuwalentna
CERVARIX– przeciwko HPV 16 i HPV
18



Czterowalentna GARDASIL-
przeciwko HPV 6,11,16,18.



Oparta o technologię VLP



Zawiera adjuwant



Badania na grupie ponad 1000 osób:



Po 18 m-cach 100% serokonwersji p.HPV

16 i 99,7 % p.HPV 18



Poziom p-ciał 10-16 x wyższy niż w

naturalnym przebiegu infekcji



100% skutecznośc w zapobieganiu

przetwałej infekcji HPV 16 i 18



92,6 % skutecznośc w zapobieganiu zmian

typu ASC-US lub bardziej

zaawansowanych



Zawiera 20,40,40,20,ug VLP typów HPV

6,11,16,18



Zawiera adjuwant



Poziom przeciwciał kilkadziesiąt do 100

x wyższy niż w przebiegu naturalnej

infekcji



Utrzymuje się 5 lat



4 dawka wywołała 40 –krotny wzrost

poziomu przeciwciał



Bardziej immunogenna u osób młodych



Szeroko udokumentowana badaniami



FUTURE I – 2240 kobiet



Ani jednego przypadku CIN, AIS,



Grupa placebo -37



FUTURE II – 5501 kobiet



Ani jednego przypadku CIN, AIS, raka



21 przypadków w grupie placebo



W pewnej grupie kobiet badanych wykryto

przeciwciała p.HPV oraz DNA HPV przed

podaniem I dawki – w tej grupie również

100% skuteczność w zapobieganiu

zmianom typu CIN, AIS, kłykciny.



W grupie kobiet u których wykryto DNA

wirusa , nie wykryto przeciwciał ( wczesna

faza infekcji) – 27 % zmniejszenie

częstości CIN 1,2, AIS

28% zmniejszenie częstości CIN 3



Objawy niepożądane – nie częściej
niż w grupie placebo

- ból w miejscu wkłucia

- obrzęk
- rumień
- świąd
- niewielki wzrost temperatury



zasada działania: pobudzenie limfocytów

T cytotoksycznych



Peptydy i białka rekombinowane



Szczepionki oparte na plazmidowym DNA



Szczepionki oparte na wektorach
wirusowych



Makroskopowy



Postać wewnątrzszyjkowa



Postać endofityczna, wrzodziejąca



Postać egzofityczna



nowotwory nabłonkowe 85-95%



guzy mezenchymalne i mieszane 5-
15%

Nowotwory nabłonkowe

A) rak płaskonabłonkowy 90%

- rak wielkokomórkowy rogowaciejący ( carcinoma

macrocellulare keratodes)

- rak wielkokomórkowy nierogowaciejący ( carcinoma

macrcellulare akeratodes)

-rak drobnokomórkowy (carcinoma microcellulare

B) rak gruczołowy 5%

- adenocarcinoma mucinosum endocerwicale

- adenocarcinima endometrioides

- adenocarcinoma clarocellurare

- Adenocarcinoma adenosquamosum

C) inne nowotwory nabłonkowe m.in. Inwazyjne guzy

endokrynne



guzy mezenchymalne i mieszane 5-
15%

-

mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy

(rhabdosarcoma embryonale, sarcoma

botryoides)

- Guz mieszany złośliwy ( tumor mixtus malignus)
- Chłoniak złośliwy ( lymphoma malignum)



Szyjka macicy :

- część pochwowa

- część nadpochwowa

- kanał szyjki:



Część pochwowa – nabłonek wielowarstwowy płaski

nierogowaciejący ( paraepidermoidalny)



Kanał szyjki – nabłonek cylindryczny wydzielający śluz

- Komórki rezerwowe

- Gruczoły szyjkowe



Strefa transformacji ( junctio, T- zone) miejsce połączenia

nabłonków, najczęściej okolica ujścia zewnętrznego

- Metaplazja płaskonabłonkowa –różnicowanie i dojrzewanie

komórek rezerwowych

- epideermizacja-narastanie nabłonka wielowarstwowego

od obwodu.



Wczesne etapy-

bezobjawowy



Objawy

niechakterystyczne:



- upławy-wodniste lub

krwiste



Krwawienia i plamienia

nie związane z cyklem

–szczególnie

kontaktowe



Niesprecyzowany

dyskomfort w

podbrzuszu i okolicy

kryżowej



Póżne objawy:



Upławy- obfite i cuchnące(

rozpad tkanek)



Krwawienia – obfite



Objawy naciekania

narządów sąsiednich :



Zakażenie dróg

moczowych, przetoki,



Obrzęki konczyn olnych



Wodonercze



Mocznica



wyniszczenie



naciekanie śluzówek pochwy w kierunku jej

sklepień i ścian



naciekanie trzonu macicy



naciekanie przymacicz z zajęciem przestrzeni

układu chłonnego oraz wezłów chłonnych

miedniczych i okołoaortalnych



naciekanie sąsiednich struktur anatomicznych



przerzuty odległe

-drogą naczyń chłonnych 75%

-drogą krwionośną 25% -wątroba, płuca, mózg,

jelita, kości



I etap
przerzutów

- okołoszyjkowe
- przymacicz
- biodrowe

wewnętrzne

- biodrowe

zewnętrzne

- krzyżowe



II etap
przerzutów

- biodrowe wspólne
- pachwinowe
- przyaortalne



Badanie histopatologiczne



Badanie kliniczne

-

W/W. p.vag, p.rectum, w znieczuleniu

-

Badania dodatkowe : Rtg kl.p., USG, TK,

bad podstawowe, cystoskopia,

rektoskopia.Rtg kośca, PCI

-

Zaszeregowanie chorej do

odpowiedniego stopnia

zaawasowania powinno nastąpić

przed rozpoczęciem leczenia i nie

może być zmienione.



I. Rak ograniczony wyłącznie do szyjki



IA rak inwazyjny, przedkliniczny,

rozpoznawany wyłącznie mikroskopowo.

- IA1 zmierzone ognisko inwazji nie przekracza

3 mm grubości i 7 mm szerokości

- IA 2 Zmierzone ognisko inwazji wynosi 3-5 mm

grubości i do 7 mm szerokości



IB Zmiana stwierdzana klinicznie lub

mikroskopowo o wymiarach większych niż w

stopniu IA

- IB1 Nowotwór nie przekracza wielkości 4 cm

- IB2 Nowotwór przekracza wielkość 4 cm.



II rak nacieka struktury poza szyjką macicy, nie dochodzi do

ścian kostnych miednicy. Nnnacieka pochwę – nie

przekraczjąc dolnej 1/3

- IIA Rak zajmuje górne 2/3 pochwy, nie nacieka przymacicz.

- IIB Rak nacieka przymacicza, nie dochodzi do ścian

kostnych miednicy.



III Rak nacieka przymacicza;dochodzi do ścian kostnych

miednicy. Zajmuje pochwę, przekraczjąc jej dolną 1/3.

Wszystkie przypadki z wodonerczem lub niewydzielającą

nerką.

- IIIA rak nacieka pochwę, przekraczjąc jej dolną 1/3. Rak

nacieka przymacicza, nie dochodząc do ścian kostnych

miednicy.

- IIIB Rak nacieka przymaciczadochodząc do ścian kostnych

miednicy lub wszystkie przypadki z nerką niewydzielającą lub

wodonerczem.



IV Rak przekracza granicę miednicy mniejszej lub
nacieka błonę śluzową pęcherza moczowego i/lub
odbytnicy

- IVA Naciekanie narządów miednicy mniejszej

(rak nacieka błonę śluzową pęcherza i/lub
odbytnicy)

- IV B Odległe przerzuty



Rtg –głównie Rtg kl.piersiowej

( 1% daje przerzuty do płuc)



Ultrasonografia – stosunkowo mało przydatna

- Umożliwia stwierdzenie zmiany o dość dużych rozmiarach

- Bardziej przydatna w ocenie naciekania narządów sąsiednich oraz w

ocenie unaczynienia ( bad doplerowskie)



Tomografia komputerowa

- Pozwala wykazać guz szyjki, gdy przekracza 4 cm

- Zgodność oceny stopnia klinicznego zaawansowania -60-65%

- Umożliwia ocenę większego stopnia naciekania narządów sąsiednich

- Umożliwia ocenę powiększenia węzłow chłonnyc

- Pozwala wykryć nawrót lub wznowę



Rezonans magnetyczny MR

najlepsza obecnie dostępna metoda w

ocenie klinicznego zaawansowania raka szyjki



Badania izotopowe



Immunoscyntygrafia polega na użyciu swoistych i wybiórczych

znakowanych radioaktywnie przeciwciał skierowanych przeciwko

antygenom nowotworowym.



CEA antygen karcynoembrionalny



Antygen SCC jest jedną z 14
podfrakcji antygenu towarzyszącego
nowotworom TA-4



Antygen nowotworowy Ca-125



Cyfra 21-1



TPA – tkankowy antygen
polipeptydowy



TPS



Leczenie radykalne

- leczenie operacyjne
- radioterapia
- leczenie skojarzone



Leczenie paliatywne

- radioterapia
- chemioterapia
- Metody skojarzone
- chirurgia ( leczenie objawowe)



Stopień O- leczenie z wyboru- chirurgiczne

-Operacje oszczędzające: konizacja,

amputacja

-Proste wycięcie macicy bez przydatków
- Proste wycięcie macicy z przydatkami (u

kobiet po menopauzie)

-Przy bezwględnych przeciwskazaniach do

jakiegokolwiek leczenia chirurgicznego-
brachyterapia



Leczenie z wyboru- chirurgia
oszczędzająca ( konizacja)



Jeśli wystarczający margines- dalej
ylko obserwacja



Jeśli współistnieją inne patologie –
histerektomia.



Przy przeciwskazaniach do operacji-
brachyterapia



Zmiana szerokości do 7 mm i

głębokości nacieku 3-5 mm



Postępowanie z wyboru:

histerektomia z biopsją węzłów

chłonnych biodrowo zasłonowych



jeśli chora chce zachować zdolność

rodzenia – jest możliwa amputacja



Jeśli przeciwskazania do operacji-

brachyterapia



W tym stopniu zaawansowania rak szyjki
może być leczony z jednakową
skutecznością :



Metodami chirurgicznymi: rozszerzone
wycięcie macicy z węzłami chłonnymi

- drogą brzuszną
- drogą pochwową
- laparoskopowo



radioterapią



Metody skojarzone



Radioterapia

-radykalna – IIB,IIIB

- Paliatywna IIIB, IV A



Chirurgia

- Próby leczenia radykalnego w

stopniu II B i IIIA - kontrowersyjne,

obarczona dużym ryzykiem powikłań

i okaleczeniem chorej

- paliatywna



Zaleganie moczu,



Infekcje dróg moczowych



Przetoki moczowodowo-pochwowe



Wodonercze



Przetoki pęcherzowo-pochwowe



Limfatyczny obrzęk konczyn dolnych



Gorączka w okresie pooperacyjnym



Ropienie powłok



Obrzęk płuc,



niedrożność jelit



Zapalenie płuc



Ropień miednicy mniejszej



Krwawienie do jamy brzusznej wymagające relaparotomii



Przetoka odbytniczo pochwowa



Jako metoda leczenia radykalnego – wszystkie
stopnie zaawansowania



We wczesnych stopniach zaawansowania wyniki
podobne jak w leczeniu chirurgicznym



Teleterapia



Technika pól przeciwległych



Technika box



Brachyterapia



Aplikatory dopochwowe, doszyjkowe, dojamowe,
śródtkankowe



Technika afterloading



Zródła o niskiej średniej lub wysokiej aktywności (LDR, MDR,
HDR)



Leczenie skojarzone z chirurgią

-

radioterapia uzupełniająca

- mniejszy odsetek wznów w miednicy bez

wpływu na przeżycie



Radiochemioterapia –

cisplatyna w

małych dawkach jako radiouczulacz –
synchronizacja cyklu komórkowego nowotworu



Wczesne



Zapalenie pęcherza moczowego



Biegunka



Krwawienie z przewodu pokarmowego



Późne



Zapalenia pęcherza



Przetoki pęcherzowo pochwowe i odbytniczo

pochwowe



Zwężenie moczowodów



Zwężenie cewki moczowej



Niedrożność jelita



Bliznowacenie, włóknienie



Ograniczona rola ?



Mała chemioczułość



Często torzysząca obniżona
wydolność układu moczowego



Badanie z 1999r – 50% zmniejszenie
ryzyka zgonu po zastosowaniu
cisplatyny i radioterapii



5-letnia przeżycia – ogółem 60%



I stopień – ok.80%



II stopień ok.60%



III stopień ok. 30 %



IV stopień 7%