Intensywne badania ostatnich trzydziestu lat potwierdziły rolę infekcji wirusem brodawczka ludzkiego (HPV) w patogenezie raka szyjki macicy. Jest to jedna z najsilniejszych zależności jaką zidentyfikowano w onkologii. HPV DNA jest wykrywane w >99% raków szyjki macicy, a przetrwała infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego jest niezbędnym czynnikiem wystąpienia raka szyjki macicy.1,2,3,4

Biologia zakażenia HPV

Wirus i jego białka

Wirus brodawczaka ludzkiego należy do rodziny Papillomaviridae. Są to bezotoczkowe wirusy DNA o średnicy ok. 55 mm. Ich kapsydy zawierają dwuniciowy kolisty genom DNA składający się z 8000 par zasad. Dotychczas, na podstawie oceny stopnia homologii sekwencji kwasów nukleinowych, zidentyfikowano około 100 typów HPV.

Ze względu na tropizm tkankowy wyróżniamy wirusy skórne wywołujące typowe brodawki oraz wirusy mające powinowactwo do błon śluzowych. 1

Wirusy wywołujące zmiany w błonach śluzowych, ze względu na ich związek z rakiem szyjki macicy, podzielono na wirusy niskiego ryzyka i wirusy wysokiego ryzyka. Najczęściej występującymi wirusami niskiego ryzyka są HPV 6 i 11, natomiast dominującymi typami wysokiego ryzyka są HPV 16, 18, 31, 33, 45 1,5 przy czym HPV 16 jest odpowiedzialny za około połowę wszystkich przypadków płaskonabłonkowego raka szyjki macicy (SCC)6 a HPV 18 za ok 55% raków gruczołowych szyjki macicy7.

Podział HPV ze względu na tropizm tkankowy przedstawia tabela 1.

Tabela 1: Podział HPV ze względu na tropizm tkankowy1

Organizacja genomów wszystkich papillomawirusów jest podobna. Zawierają one region wczesny (E), region późny (L) i region długotrwałej kontroli (LCR), które kodują odpowiednie białka. Głównymi onkoproteinami HPV są białka E6 i E7. Białko E6 pośredniczy w degradacji p53, a białko E7 łączy się z produktem genu retinoblastoma (Rb).1,2

Onkogeneza

Infekcja HPV jest pierwszym krokiem w powstawaniu raka szyjki macicy. Forma w jakiej DNA wirusa występuje w zainfekowanych komórkach pozwala przewidzieć zaawansowanie zmian w nabłonku szyjki macicy. W zmianach małego stopnia (CIN I, niektóre CIN II) zwykle obserwuje się episomalną formę DNA wirusa a infekcja dotyczy zróżnicowanych komórek leżących w górnych warstwach nabłonka szyjki macicy.(ryc. 1A) Natomiast w zmianach dużego stopnia (CIN II, CIN III) i w raku DNA wirusa jest zintegrowane z materiałem genetycznym zainfekowanej komórki. Integracja przerywa region E2 genomu wirusa, eliminując białka regulujące transkrypcję, co prowadzi do ciągłej ekspresji onkoprotein E6 i E7. Przełamanie wewnątrzkomórkowego mechanizmu kontrolującego ekspresję E6 i E7 w proliferujących komórkach indukuje niestabilność chromosomalną i przyczynia się do progresji w kierunku zmian złośliwych. Istotne jest, że zmiany te dotyczą głównie komórek podstawnych i przypodstawnych nabłonka szyjki macicy (ryc. 1B).1,2,8,9




Ryc.1 Schemat infekcji HPV komórek górnych warstw nabłonka (A) i deregulacja ekspresji E6 i E7 w komórkach przypodstawnych i podstawnych nabłonka szyjki macicy 2

Epidemiologia HPV

Częstość występowania i chorobowość

Infekcja typem genitalnym HPV jest najczęściej diagnozowaną chorobą przenoszoną drogą płciową w populacji aktywnych seksualnie młodych osób w krajach rozwiniętych. Ocenia się, że około 75% osób w wieku rozrodczym jest zakażonych typem genitalnym HPV a większość seksualnie aktywnych kobiet ulega zakażeniu w ciągu swojego życia. Ponadto 50-75% wszystkich zakażeń HPV stanowią zakażenia typami onkogennymi HPV.

Częstość występowania zakażenia HPV jest bardzo zróżnicowana geograficznie, wynosząc od 2% wśród młodych Wietnamek w Hanoi do 90% wśród młodych dziewcząt w Baltimore w Stanach Zjednoczonych. Jednakże większość badań oceniających chorobowość HPV ocenia ją na >30%.1

Czynniki ryzyka zakażenia HPV

Najlepiej udokumentowanymi czynnikami ryzyka zakażenia HPV są wiek i liczba partnerów seksualnych. Szczyt zakażenia HPV występuje pomiędzy 15 a 25 rokiem życia. Następnie, wraz z wiekiem, obserwuje się stały spadek częstości występowania infekcji HPV. Po 40 roku życia częstość zakażeń HPV utrzymuje się na stałym, niskim poziomie.

Chorobowość HPV wzrasta wraz z liczbą partnerów seksualnych, zarówno aktualnych jak i wcześniejszych.
Liczne badania wykazały różnice w częstości występowania zakażeń HPV pomiędzy poszczególnymi grupami rasowymi i etnicznymi. Zaobserwowano, że występują one częściej u Afro-Amerykanek niż u kobiet białych czy z grupy krajów hiszpańskojęzycznych.

Zaobserwowano także częstsze występowanie zakażeń HPV u kobiet stosujących doustną antykoncepcję hormonalną (OC). Zjawisko to tłumaczy się pobudzającym wpływem estrogenów i progesteronu na proliferację i transkrypcję, związanym ze wzrostem ekspresji onkogenów E6/E7 oraz zwiększonym stężeniem α-hydroksyestronu wiążącego się z receptorami dla estrogenów.

W części badań doświadczalnych i epidemiologicznych zaobserwowano wzrost ryzyka wystąpienia neoplazji szyjki macicy u palaczek tytoniu, a także zwiększoną podatność tych pacjentek na zakażenie HPV. Palenie tytoniu może mieć wpływ na karcynogenezę związaną z infekcją HPV poprzez działanie tłumiące miejscową odpowiedź immunologiczną organizmu palaczki, zwiększając tym samym ryzyko przewlekłego zakażenia i w konsekwencji progresji w kierunku zmian złośliwych.

Zakażenie przewlekłe i progresja zmian

Przewlekłe zakażenie wirusem HPV wysokiego ryzyka jest najważniejszym czynnikiem niezbędnym do progresji w kierunku raka szyjki macicy. Jednakże 80% infekcji HPV wygasa w ciągu 12-18 tygodni od diagnozy. Fakt ten sugeruje, że chociaż zakażenie HPV jest czynnikiem niezbędnym do rozwinięcia się raka szyjki macicy, to nie jest to czynnik wystarczający.

Czynniki zależne od wirusa wpływające na przebieg zakażenia

Badania kohortowe wskazują na wpływ typu wirusa na przebieg infekcji i progresję zmian. U kobiet zakażonych wirusami wysokiego ryzyka częściej występują zakażenia przewlekłe i częściej obserwuje się progresję w kierunku raka szyjki macicy w porównaniu z kobietami zakażonymi wirusami niskiego ryzyka.

Mniej jasne jest znaczenie wpływu ilości wirionów na przebieg zakażenia. Większość badań wskazuje, że wysoki poziom wirionów w zakażonych komórkach jest markerem zakażenia przewlekłego i progresji w kierunku raka szyjki macicy.

Znaczącą rolę w przebiegu zakażenia odgrywa także odmiana wirusa HPV. Badania kohortowe i duże randomizowane badania potwierdziły związek między przewlekłością zakażenia, zmianami typu H-SIL i rakiem szyjki macicy a obecnością odmian HPV 16 i 18 typu non-European. Zależność ta występuje w różnych populacjach (Stany Zjednoczone, Ameryka Łacińska, Japonia), jest najsilniejsza dla raka szyjki macicy i jest czynnikiem niezależnym od wieku czy rasy.

Czynniki zależne od zakażonego organizmu wpływające na przebieg infekcji

Wyższe ryzyko wystąpienia przewlekłego zakażenia i progresji w kierunku zmian złośliwych zaobserwowano w przypadku:

1. kobiet starszych

2. kobiet stosujących hormonalną antykoncepcję doustną

3. palaczek tytoniu

4. kobiet aktywnych seksualnie obecnie bądź w przeszłości

5. obecności niektórych typów HLA klasy II np. DRB1*1601-DQB1*0502 i DRB1*0807-DQB1*0402

Podsumowanie
Pomimo licznych badań nad epidemiologią i naturalnym przebiegiem zakażenia HPV nadal pozostaje wiele niewyjaśnionych kwestii dotyczących zakażenia przewlekłego i związanej z nim progresji zmian w kierunku raka szyjki macicy. Niezbędne są dalsze badania dotyczące kofaktorów karcynogenezy związanej z HPV a także znaczenia czynników społecznych i socjalnych przyczyniających się do zwiększonego ryzyka zakażenia HPV. Badania te dostarczą informacji niezbędnych do opracowania skutecznych programów profilaktyki pierwotnej i wtórnej, a zwłaszcza programów szczepień przeciwko HPV.

---