Farmakokinetyka

ćwiczenia

dr hab. Przemysław Mikołajczak

Katedra i Zakład Farmakologii

Uniwersytet Medyczny

im. K. Marcinkowskiego

w Poznaniu

Procesy jakim podlega lek zanim wywoła efekt leczniczy
można podzielić na trzy fazy:



Faza farmaceutyczna

:

Postać leku:

Uwalnianie

Rozpuszczanie



Faza farmakokinetyczna

Lek w ustroju:

Wchłanianie

Rozmieszczanie

Metabolizm

Wydalanie



Faza farmakodynamiczna

Efekt:

Lek + receptor

lub inny mechanizm działania

Czym jest farmakokinetyka?

Jest

nauką

o tym:



jak lek może się absorbować do krwi lub innych

płynów fizjologicznych,



jak ulega rozmieszaniu do miejsc jego działania



jest wydalany po uprzednim ewentualnym

zmetabolizowaniu.

Procesy te o charakterze fizykochemicznym i biochemicznym
określa się terminem “

losy leków w ustroju

” i obejmują one

kolejne etapy, a początkowe litery ich nazw w języku
angielskim tworzą system LADME.

uwalnianie

liberation

L

wchłanianie

absorption

A

rozmieszczanie

distribution

D

biotransformacja

metabolism

M

wydalanie

excretion

E

Wyłączając przypadek podania leku

drogą dożylną

,

po podaniu środków leczniczych pozostałymi drogami

podania, muszą one przejść przez jedną lub więcej barier

biologicznych aby przedostać się z miejsca podania do

krążenia ogólnego

.

4

główne mechanizmy przechodzenia przez błony

:

1)

Dyfuzja wodna:

dotyczy niewielkiej ilości substancji o raczej małych cząsteczkach (o
masie cząsteczkowej w granicach 100-150 lub mniejszych np. sole
litu Li

+

(l. antydepresyjny) lub metanol (ważny z toksykologicznego

punktu widzenia) które mogą przenikać przez bardzo małe otwory
w błonie przez które mogą wnikać cząsteczki wody

2)

Dyfuzja lipidowa:

Dyfuzja bierna , rozpuszczanie się w lipidach, prawo Ficka,

współczynnik octanol/woda



współczynnik podziału (P),



powierzchnia przez którą zachodzi dyfuzja (A),



gradient stężeń leku (C

1

- C

2

):

J = P x A x (C

1

- C

2

)

Dla dyfuzji lipidowej, P jest wielkością dużą dla substancji
niepolarnych a bardzo małą dla polarnych.

Większość leków to słabe zasady lub kwasy

Gdy

zdysocjowane to bardziej polarne

gdy nie to bardziej niepolarne

Wpływ pH i równanie HENDERSON-HASSELBACH’a

log (HA/A) = pKa - pH

Dla

słabych

kwasów, np.,

sulfafurazol

, pKa = 4.9 i jeśli

sulfafurazol

jest wydzielany do zwykle kwaśnego moczu, jest

bardziej reabsorbowany w kanalikach nerkowych a jego

t0.5

wynosi 9.5 h

, po zalkalizowaniu (np. przez NaHCO3) stopień

dysocjacji wzrasta i

t0.5 wynosi 4.7 h

Ważne np. przy przedawkowaniu, chęci uniknięcia skutków
ubocznych (

acylacja sulfonamidów

)

3)

Przez specjalne nośniki (dyfuzja ułatwiona) :

Pewna liczba leków jest transportowana przez specjalne nośniki
zawarte w błonie (

dyfuzja ułatwiona

) np. witaminy -

tiamina,

ryboflawina

, l. przeciwnowotworowy -

5-fluorouracil, lewodopa

.

Wiadomo, że słabe kwasy (aminokwasy) są wydalane prze nerki z
udziałem aktywnego nośnik a współzawodniczenie o ten sam
nośnik może być wykorzystywane do przedłużania eliminacji
niektórych leków ( np.

probenecyd

(lek p-dnie) przedłuża działanie

penicylin

).

4)

Pinocytoza (receptor-mediated endocytosis):

Pinocytoza

- proces wchłaniania zewnątrz komórkowego materiału

do wnętrz błony ( tworzenie specjalnych pęcherzyków).
Dotyczy leków o dużych cząsteczkach (ponad MW 1000).
Leki głównie polipeptydowe (

alfaamylaza

- lek p-obrzękowy,

zastosowanie w chorobach górnych dróg oddechowych
przebiegających z nadmiernym wydzielaniem) czy

vit. B12

z jej

czynnikiem transportującym (czynnik Castla).

W większości leki przechodzą przez błony biologiczne
wnikając do krwi czy innych płynów biologicznych.

Monitorowanie

stężenia

leków we krwi wydaje się być w

większości odpowiednią metodą odpowiedzi leków w zależności
od ich absorpcji czy kroków ją poprzedzających jak rozpad
postaci leków i rozpuszczanie ich oraz rozmieszczania
(dystrybucji) leków i ich wydalania (eliminacji).

Wyjątki dotyczą :



podawania leków do działania

miejscowego na skórze

,



miejscowego

stosowania leków na

błony śluzowe

,



doustne

podawanie leków, które działają w świetle przewodu

pokarmowego

(leki zobojętniające, przeczyszczające,

chemioterapeutyki o działaniu wyjaławiającym)



leki oczne

Biodostępność

Ten termin dotyczy proporcji ilości leku z danej postaci
lub drogi podania, która jest

wchłonięta

i wykazuje

działania systemowe.

Zwykle porównywane do podania

dożylnego

(tej samej

dawki)

Czynniki wpływające na absorpcję z przewodu

pokarmowego

1.

pH zawartości treści żołądkowojelitowej

- efekt pH na stężenia

niezjonizowanej ilości leku w stosunku do zjonizowanej.

2.

Wielkość absorbującej powierzchni.



Błona śluzowa w jelit jest specjalnie “przeznaczona“ do

absorbowania i stanowi główne miejsce wchłaniania się leków po
podaniu doustnym.



Wielkość powierzchni, biorąc pod uwagę mikrokosmki wynosi

około 200 - 300 m

2

. W porównaniu do powierzchni absorpcyjnej

jelit, żołądek posiada tylko małą część powierzchni absorpcyjnej
jelit.



Stąd, nawet gdy właściwości leku

bardziej faworyzują

wchłanianie żołądkowe

w stosunku do jelitowego (

np. dla leków o

charakterze słabych kwasów posiadających niskie wartości pKa

),

większa

część

podanego leku jest wchłaniana przez

jelita

.

Czynniki wpływające na absorpcję

z przewodu pokarmowego

3. Stężenie rozpuszczonego leku.

Bardzo ważne jest rozpuszczenie leku z jego farmaceutycznej
postaci.

Stężenie rozpuszczonego leku i jego absorpcja zależy również
od objętości treści pokarmowej w żołądku i jelitach:

największe

stężenie wchłoniętej dawki otrzymuje się gdy lek

jest podany nas

pusty

żołądek i vice versa.

4. Efekty wydzielania układu pokarmowego na absorpcję leków.

Sok żołądkowy.



Kwasowrażliwe penicyliny (

penicylina G, karbenicylina

) są

chemicznie

nietrwałe

w niskim pH soku żołądkowego.



Niektóre estry (np.,

prokaina

- środek miejscowo

znieczulający) są

hydrolizowane

w kwaśnym środowisku

żołądka i są nieaktywne gdy byłyby podawane doustnie

(np. do miejscowego znieczulania żołądka).



Istnieją leki, które są przekształcane do

aktywnej

formy

(konwersja) w soku żołądkowym np.

klorazepat (

forma

nieaktywna) w

nordiazepam

(forma aktywna).

Enzymy.

Proteolityczne enzymy zawarte w np. w soku

trzustkowym mogą rozkładać wiele leków o charakterze
polipeptydowym (np.

insulina, wasopresyna, oksytocyna

).

Czynniki wpływające na absorpcję

z przewodu pokarmowego

5. Metabolizm leków podczas absorpcji.



Enzymy hydrolityczne w błonie śluzowej przewodu

pokarmowego mogą unieczynniać

nitroglicerynę.

Z tego powodu zwykle stosuje się ją podjęzykowo.



Częściowa inaktywacja jako rezultat hydrolizy podczas

absorpcji może np. dotyczyć niektórych leków analgetycznych
(np.

metadon, pentazocyna, petydyna

).



Czasami te procesy są pozytywne i użyteczne - dotyczy to

przykładów tzw.

proleków

(same nieaktywne), które są

przekształcane w formę aktywną (np.

karfecylina

w

karbenicylinę,

piwampicylina

w

ampicylinę

).

Czynniki wpływające na absorpcję

z przewodu pokarmowego

6. Interakcje leków w przewodzie pokarmowym.



Chlorotetracyklina

(jedna z tetracyklin) może wiązać

wielowartościowe jony metali tworząc

chelaty

i stąd przeto ma

zmniejszoną

biodostępność gdy się ją podaje z preparatami

doustnymi

żelaza

czy lekami zobojętniającymi zawierającymi jony

Al

3+

, Ca

2+

, Mg

2+

czy też z żywnością zawierającą takie jony.



Wymiana jonowa może być odpowiedzialne za

zredukowanie

ilości leku który ma być zaabsorbowany.

Stąd dostępność wielu leków o charakterze słabych kwasów (np.

ibuprofen, diklofenak

- niesterydowe leki przeciwzapalne), jest

zmniejszona przez stosowanie jednocześnie

cholestyraminy (

leku

antycholesterolowego - o charakterze wymieniacza jonowego (anionit), który w
normalnych warunkach działa przez wiązanie soli kwasów żółciowych

).

Czynniki wpływające na absorpcję

z przewodu pokarmowego

7. Losy leków po zaabsorbowaniu z przewodu pokarmowego



Leki

zaabsorbowane

z przewodu pokarmowego do krwi

krążącej przechodzą najpierw przez

żyłę wrotną

do wątroby, gdzie

wnikają do hepatocytów lub komórek Kupffer’a i ulegają

zmetabolizowaniu (przekształceniu)

.



Takie znikanie leku z krążenia i przechodzenie przez

komórki wątroby jest znane pod nazwą

efektu pierwszego

przejścia

(first-pass effect).



Zjawisko to może zredukować aktywność leku (

co zostało

zbadane przy pomocy eksperymentów na zwierzętach przez porównanie efektów
działania leków po podaniu wlewu do krążenia ogólnego z wlewem do żyły
wrotnej

).



Przykłady leków, które podlegają takim efektom:

alprenolol, desipramina, lignokaina, morfina, nortriptylina,
oksyfenbutazon, propranolol, rezerpina

.



Podczas tego procesu mogą też powstawać aktywne metabolity leków np.

propranolol

czy

aplrenolol

.

Czynniki wpływające na absorpcję

z przewodu pokarmowego

Po procesach absorpcji, lek może być

rozmieszczony

w

płynie zewnątrz lub wewnątrzkomórkowym.

Teoretycznie, obecność leku we krwi powinno czynić

lek dostępnym

dla wszystkich części ciała, ale tak nie jest

bo:



istnieją różnice wynikające ze zdolności

przenikania

leku przez poszczególne błony biologiczne ,



ze względu na różnice miejscowe w

pH

w

poszczególnych częściach ciała,



różnice

rozpuszczalności

leku we krwi i w różnych

tkankach.

Dystrybucja

Dystrybucja

może także być ograniczona wiązanie leku przez

białka krwi, szczególnie

albuminy

dla leków o charakterze słabych

kwasów i



1-glikoproteiny

dla leków o charakterze zasadowym.

Jest bardzo ważne stwierdzenie iż

tylko “wolny” lek

, to znaczy

niezwiązany z cząsteczkami białek krwi może mieć wpływ na
ustalenie się równowagi między krążeniem ogólnym i tkankami.
Stąd spadek stężenia “wolnego” leku odpowiada spadkowi ilości
leku osiągającemu organ który jest celem dla działania leku.

Ta część ogólnej ilości leku która jest związana przez białka krwi,

nie przechodzi

przez bariery biologiczne,

nie jest metabolizowana

i

nie jest wydalana

z ustroju.

To oznacza, że tylko

niezwiązana

część leku może wywoływać

swoje działanie

farmakodynamiczne

.

Dystrybucja

Ponieważ

wiązanie leków

przez białka krwi jest

nieselektywne

, stąd

wiele leków o podobnej fizykochemicznych właściwościach może
współzawodniczyć ze sobą lub z substancjami endogennymi o
miejsca wiążące.

Np. wyparcie niezwiązanej

bilirubiny

z albumin przez

sulfonamidy

i inne leki o charakterze anionowym może spowodować wzrost
prawdopodobieństwa wystąpienia

encefalopatii

wywołanej przez

bilirubinę o niemowląt.

Podobny mechanizm może tłumaczyć ryzyko wystąpienia

wzrostu

działania przeciwzakrzepowego

(ryzyko krwawień) u pacjentów

którym podawano

warfarynę

czy

acenokumarol

a następnie

fenylobutazon

.

Dystrybucja

Inne czynniki wpływające na wiązanie przez albuminy

Hipoalbuminemia.

Leki, które w normalnych warunkach wiążą w bardzo dużym
stopniu z albuminami, w warunkach

spadku ilości albumin

, co

może się zdarzyć u pacjentów z zapaleniem nerek lub b
marskością wątroby mogą dawać liczne

objawy niepożądane

-

dotyczy to takich leków jak

chlordiazepoksyd, klofibrat,

diazepam, morfina, fenytoina, chinidyna

.

Dystrybucja

Inne czynniki wpływające na wiązanie przez albuminy

Uremia

Ilość miejsc wiążących w albuminach może ulec zmianie u
pacjentów z uremią:

ilość leku będzie mniej związana

niż u

pacjentów bez tego zespołu.
Dotyczy to następujących leków:

digitoksyna, digoksyna,

morfina, fenytoina, tiamteren czy sulfonamidów

.

Wiek

Dla leków o charakterze kwasowym jak np.,

fenytoina,

fenobarbital

, syntetyczne

analogi witaminy K

oraz wiele

penicylin

i

sulfonamidów

zdolność do wiązania przez albuminy

jest niższa u noworodków niż u dorosłych osobników. Różnica
ta jest związana z zajmowaniem miejsc wiążących przez

bilirubinę

.

Dystrybucja

Przechodzenie leków do płodu

Większość znakomita leków w mniejszym lub większym stopniu
przechodzi przez łożysko!!!

Dystrybucja



bariera krew-łożysko

Większość leków w mniejszym lub większym stopniu
przechodzi przez łożysko, stąd wskazana jest duża ostrożność w
stosowaniu leków u kobiet ciężarnych.

Przez barierę tę łatwo przechodzą leki o

małej masie

cząsteczkowej i lipofilne

(transport bierny), a nie przechodzą

leki silnie zdysocjowane (np.

heparyna

) .



bariera krew-mózg

Bariera ta jest przepuszczalna tylko dla niektórych leków,
ponieważ sródbłonki naczyń włosowatych OUN nie mają por i
tylko leki silnie lipofilne mogą przechodzić na drodze
transportu biernego, lub rzadko na drodze transportu
aktywnego np.

lewodopa

.

Dystrybucja

Wtórna redystrybucja

Niektóre leki są preferencyjnie

akumulowane

w poszczególnych

tkankach.

Np. krótko działające barbiturany -

tiopental, marihuana

czy

chlorowane insektycydy (DDT)

mogą się akumulować w tkance

tłuszczowej, tetracykliny “wyłapujące”

wapń

mogą się odkładać w

kościach, a

chlorochina

może akumulować się w oku i w wątrobie.

Gdy poziom leków w e krwi zaczyna

spadać

w związku z przewagą

jego eliminacji, leki uprzednio rozmieszczone w takich tkankach
zaczynają stopniowo

wracać

do krążenia ogólnego.

Ten typ wtórnej redystrybucji ma swoje znaczenie w pewnym

przedłużeniu działania

leków, ponieważ szybkość uwalniania się z

takich tkanek “zapasowych” jest względnie procesem powolnym.

Dystrybucja

OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI

Objętość dystrybucji (

Vd

) jest podstawowym parametrem,

który opisuje procesy rozmieszczania leków.

Vd = Ilość leku w ciele/C

C - stężenie


Ta objętość nie identyfikowana z

żadną

fizjologiczną

objętością, ale odpowiada

hipotetycznej objętości

(przestrzeni)

płynów ustrojowych, w której po równomiernym
rozmieszczeniu lek miałby

stężenie takie jak w osoczu krwi

.

Można przewidywać, iż gdy:
1)

Vd = 3 litry

lek jest rozmieszczany

tylko we krwi

(ponieważ

objętość krwi u normalnego 70-kg mężczyzny wynosi 5,5 l,),
np.

heparyna

2)

Vd = 16 litrów

jest prawdopodobne, że dystrybucja zachodzi do

płynu w

przestrzeni zewnątrzkomórkowej

(obj. płynu

zewnątrzkomórkowego ok. 10-13 l + plazma ok. 3 l) np.

ampicylina, gentamycyna, mannitol

3)

Vd > 46 litrów

jest prawdopodobnie rozmieszczany do tkanek

stanowiących

zapas (depot

) (tkanka. tłuszczowa), ponieważ

ciało zawiera ok. 40-46 litrów całkowitego płynu), np.

fenytoina, teofilina

Jednakże, wiele leków wykazuje objętości dystrybucji

wychodzące

daleko poza

te wartości.

Np. dla

digoksyny

po podaniu dawki 500 g 70-kg mężczyźnie,

stężenie w plaźmie obserwuje się ok. 0.7 ng/ml.
Dzieląc ilość leku przez stężenie otrzymujemy

Vd

około 700 l -

wartość 10 razy większa niż całkowita objętość takiego
człowieka.

W rzeczywistości

digoksyna

, która jest silne hydrofobowa,

rozmieszcza się silnie w mięśniach i tkance tłuszczowej wiążąc
się z jej kom oikami , pozostawiając b. niewielka ilość leku
wolnego we krwi.

W

podsumowaniu

można powiedzieć, że jeżeli wartość

Vd

jest

mała

to lek jest związany

silnie z białkami osocza

, a jeżeli

wartość Vd jest

duża

, wówczas lek wiąże się

silne z białkami

pozostałych tkanek.

Wydalanie (Eliminacja)

Większość leków w formie

niezmienionej

lub

zmetabolizowanej

wydalana jest z organizmu z moczem.

Może być również wydalana z

żółcią

,

mlekiem

,

śliną

,

potem

i

wydychanym powietrzem

.

Najważniejszym narządem wydalniczym są

nerki.

Na proces wydalania leków z moczem składa się:



przesączanie kłębuszkowe

(transport bierny)



wydzielanie kanalikowe

(transport aktywny)



wchłanianie zwrotne

(transport aktywny i bierny)

Wydalanie wątrobowe

Leki

lipofilne

, które ulegają przemianie w

komórkach wątrobowych mogą być wydalone do żółci, z
którą przechodzą do jelit.

Te leki, które po

zmetabolizowaniu

są w formie sprzężonej z

kwasem

glukuronowym (glukuronidy

) i zależnie od masy

cząsteczkowej mogą być:



wydalane z moczem (

dla glukuronidów o masie czasteczkowej

<300)



wydalane z żółcią (

dla glukuronidów o masie czasteczkowej >300

).

Glukuronidy

po wydaleniu do światła jelita mogą ulec hydrolizie

pod wpływem



-glukuronidazy

i w formie wolnego leku zostać

zresorbowane

i transportowane

do wątroby.

Proces ten jest nazywany

krążeniem jelitowo-wątrobowym

.

Leki podlegające temu procesowi są

wolniej wydalane

i stąd

pozostają względnie

długo

w organizmie np.

morfina

FARMAKOKINETYKA LEKÓW

Farmakokinetyka

zajmuje się losem (ruchem) leków w ustroju w

oparciu o metody matematyczne.
Na podstawie matematycznej analizy pomiarów stężenia leku we
krwi lub moczu, można uzyskać szereg dodatkowych informacji
pomocnych w skutecznej terapii.

Podstawowe pojęcia farmakokinetyczne

Kompartment.

Termin ten określa hipotetyczną przestrzeń organizmu
obejmującą te tkanki i narządy, w których

lek

pod względem

kinetycznym

zachowuje się podobnie.

W dużym uproszczeniu organizm można traktować jako układ

jednokompartmentowy

,

gdy rozmieszczenie leku w całym ustroju jest

identyczne

(to samo

stężenie we wszystkich tkankach) - warunkiem jest bardzo
szybka

dystrybucja.

Dwkompartmentowy

tj. centralny (układ krążenia) i tkankowy.

Możliwy jest także model

trójkompartmentowy

, z dodatkowym

kompartmentem głębokim.

Zależnie od tego, z jakim modelem mamy do czynienia stosujemy
odpowiednie wzory matematyczne dla obliczeń stałych
farmakokinetycznych.

Rząd reakcji

:

reakcja pierwszego rzędu

- oznacza, że szybkość procesu

jest

proporcjonalna do stężenia

w jednostce czasu

reakcja zerowego rzędu

- oznacza, że

szybkość procesu

jest niezależna od stężenia

i jest taka sama w tej samej

jednostce czasu (

w układach biologicznych jest ona zwykle

zgodna z kinetyką Michaelis-Menten

)

Stała absorpcji k

a

- tylko dla podania pozanaczyniowego, określa

stałą procesu z jaką lek z podania pozanaczyniowego będzie
wchłonięty do krwioobiegu w określonym czasie.
Gdy reakcja absorpcji zachodzi zgodnie z modelem pierwszego
rzędu wówczas wyraża się ją jako odwrotność jednostki czasu (h

-1

,

min

-1

).

Stała eliminacji k

e

- (w modelu jednokompartmentowym) lub

k



(w modelu dwukompartmentowym), oznacza stałą szybkości
znikania leku z ustroju.
Gdy reakcja eliminacji zachodzi zgodnie z modelem pierwszego
rzędu wówczas wyraża się ją jako odwrotność jednostki czasu (h

-1

,

min

-1

).

Okres półtrwania t

0,5

- oznacza czas, zwykle podany w

minutach lub godzinach, w którym stężenie leku we krwi lub w
całym ustroju obniża się o połowę.

AUC powierzchnia pod krzywą

(area under the curve) - jest to

pole pod krzywą zależności zmian stężenia leku we krwi od czasu.
Pole pod krzywą jest

miarą dostępności

biologicznej leku.

C

max

- maksymalne stężenie leku we krwi.

t

max

,

- czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne.

Klirens leku (CL)

- jest to ilościowy pomiar objętości osocza krwi

oczyszczonej z leku w jednostce czasu wszystkimi drogami
eliminacji, wyrażony zwykle w ml/min lub l/h.

Klirens całkowity

- stanowi sumę klirensów wątrobowego,

nerkowego i innych dróg wydalania leku z organizmu.

Jeżeli wątroba lub nerki stanowią główną drogę eliminacji danego
leku, to jego klirens całkowity jest zbliżony lub równy klirensowi
wątrobowemu lub nerkowemu.

Objętość dystrybucji V

d

- podstawowy parametr, który opisuje

procesy rozmieszczania leków.

Klirens

Klirens jest miarą zdolności ustroju do eliminacji leków.

Parametr ten odgrywa ważną rolę szczególnie przy
długotrwałym podawaniu leków, przy zmieniających się
stanach patofizologicznych pacjenta. .

Zasady obliczania

klirensu leków (CL)

są podobne do

zasad obliczania klirensu narządów wydalniczych, według
których oblicza się klirens kreatyniny lub inuliny z ilorazu
stałej eliminacji wydalania związku z moczem do jego
stężenia we krwi (C).

CL = stała eliminacji / C

Klirens leku

, podobnie jak klirens kreatyniny oznacza ilość osocza (krwi) jaka jest

oczyszczona z leku w jednostce czasu wskutek jego wydalania przez nerki.

Klirens

jest jednym z najważniejszych parametrów

farmakokinetycznych, który powinien być brany pod uwagę
podczas ustalania zasad racjonalnego dawkowania leku.

Po pojedynczym podaniu leku z uwzględnieniem jego
dostępności oraz zakładając eliminację leku zgodnie z reakcją
pierwszego rzędu, całkowity

klirens

może być wyrażony jako:

CL = Dawka/AUC

gdzie:
AUC - całkowite pole powierzchni pod krzywą, która opisuje
stężenie leku w krążeniu ogólnym jako funkcję czasu (od zera
do nieskończoności).

Klirens

dla większości leków jest

stały dla terapeutycznych

dawek

leku i im odpowiadających stężeń leku we krwi.

To oznacza, że eliminacja leku jest bezpośrednio
proporcjonalna do jego stężenia.

W większości przypadków, lekarz-klinicysta powinien dążyć do
utrzymywania stężenia leku we krwi w stanie równowagi w takim
zakresie stężeń, które odpowiadają działaniu terapeutycznemu
leku.

Stan równowagi

(ss = steady state) będzie osiągnięty, gdy

szybkość

dawkowania leku

(czyli szybkość z jaką lek osiąga krążenie ogólne)

jest

równa szybkości eliminacji

leku z ustroju.

Stąd:

szybkość podawania (dawkowania) = CL C

ss

gdzie:
C

ss

= stężenie leku w stanie równowagi

Klirens

Zakładając całkowitą

biodostępność

(np. podczas wlewu ), stan

równowagi (steady state) będzie osiągnięty gdy szybkość eliminacji

będzie

równa

szybkości podawania

(czyli w tym przypadku wlewu-=infuzji)

wejście (input)=wyjście (output)

Jeśli żądane stężenie we krwi w stanie równowagi jest znane (C

ss

),

wartość

klirensu

u pacjenta będzie wskazywać z jaką szybkością

(

infuzja)

lub częstotliwością (np.

wielokrotne podawanie doustne

)

lek ma być dawkowany.

Jeżeli leki podawane są drogą, podczas której musi być
uwzględniany efekt tzw. pierwszego przejścia (first-pass),
równanie to winno ulec przekształceniu uwzględniając parametr
biodostępności F.
Wówczas otrzymujemy następującą postać omawianego
równania:

F x szybkość dawkowania = CL Css

gdzie :
F - współczynnik określający ułamek związany z biodostępnością
dawki leku (dla podania dożylnego lub infuzji dożylnej F = 1).

Dla leków, które wykazują eliminację

zależną od ich dawki

(kinetyka zerowego rzędu)

(np. fenytoina, kwas salicylowy),

klirens będzie zależny od stężenia leku, często podlegając
poniższemu równaniu:

CL = V

m

/(K

m

+ C

ss

)

gdzie:

K

m

- stężenie we krwi dla którego obserwuje się

połowę stałej szybkości maksymalnej eliminacji
leku,
V

m

- jest równe maksymalnej stałej szybkości

eliminacji leku.

Klirens

Okres półtrwania

Okres półtrwania (t

0,5

)

jest czasem, w którym ilość leku lub

stężenie leku w ustroju zostanie zmniejszona o połowę.

W najprostszym przypadku, dla modelu jednokompartmentowego,

okres półtrwania może być bardzo łatwo obliczony i może być

używany, jako parametr pomagający w sposobie dawkowania

leku.

Okres półtrwania jest parametrem, który zmienia się jako

funkcja zarówno

klirensu

(CL) jak i

objętości dystrybucji

(V

d

).

Podlega on bowiem równaniu:

t

0,5

= 0,693 V

d

/CL =

0,693/k

e

W przypadku modelu jednokompartmentowego, ale dla reakcji

zerowego rzędu t

0,5

zależy od dawki leku:

t

0,5

=

C

0

/2k

e