Leki przeciwdrgawkowe

Leki przeciwdrgawkowe

(przeciwepileptyczne)

(przeciwepileptyczne)

Dr hab. Przemysław Mikołajczak

Katedra i Zakład Farmakologii

Akademia Medyczna

im. K. Marcinkowskiego

w Poznaniu

.

Padaczka (epilepsja)

Zasadniczą cechą padaczki są napady będące wyrazem
klinicznym

nadmiernej, patologicznej czynności

pewnych grup

komórek nerwowych mózgu.

Jest ona zespołem zjawisk związanych z nagłymi, przejściowymi
zmianami czynności mózgu prowadzącymi do objawów:
ruchowych, zmysłowych, wegetatywnych i psychicznych często z
towarzyszącymi napadami nieświadomości.

Etiologia padaczki

(powstawania drgawek)

Czynniki genetyczne

-

ryzyko padaczki idiopatycznej

(powstawania drgawek o nieznanej etiologii) jest coraz
częściej kojarzone z wpływem czynników genetycznych.

Okołoporodowe uszkodzenia mózgu

- głównie kojarzone z

niedotlenieniem.

Infekcje

- OUN (np. meningokoki, encefalopatie

wirusowe),

Czynniki toksyczne

- zatrucia przewlekłe

ołowiem

lub

rtęcią

, wysokie dawki

poch. fenotiazyny

,

tricyklicznych l.

przeciwdepresyjnych, l. przeciwhistaminowych

I generacji

Etiologia padaczki

(powstawania drgawek) c.d.

Zespół odstawienia leków

-nagłe zaprzestanie stosowania

leków i substancji stosowanych długotrwale, które działają
depresyjnie na OUN (np.

etanol, barbiturany,

benzodiazepiny

).

Zespoły pourazowe OUN

- poudarowe, powylewowe

Czynniki metaboliczne i związane z odżywianiem

-

zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej,
hipoglikemia, fenylketonuria, porfiria, niedobór

pirydoksyny

(vit. B6) (

zahamowanie syntezy GABA przez

hamowanie aktywności GAD, dla którego pirydoksyna jest

kofaktorem

).

Główne typy Padaczki

(Międzynarodowa Liga Przeciwpadaczkowa)

Częściowa (ogniskowa) :

A. Napady częściowe proste

Typowe objawy :
drgawki mogą być ograniczone do jednej kończyny lub
grupy mięsni, szerzące się zgodnie z somatotropową
budową kory ruchowej np. z twarzy na kończynę górną i
następnie dolną (tzw. pochód epileptyczny),
świadomość zwykle zachowana,
mogą mieć wymiar zmysłowy (halucynacje węchowe,
słuchowe, wzrokowe),
mogą mieć charakter wegetatywny (uczucie “kurczu”
żołądka, pocenie się, rozszerzenie źrenic)

Częściowe (ogniskowe ) cd. :

B. Złożone napady częściowe

(

padaczka psychomotoryczna,

psychoruchowa, padaczka skroniowa

)

Typowe objawy :
zaburzenia świadomości, mogą mieć charakter przypominania
dawno zapomnianych wydarzeń (deja vu), częściowo charakter
wegetatywny np. rozszerzenie źrenic, podnoszenie włosa
(piloerekcja), zaczerwienieni twarzy, wzrost ciśnienia krwi, itp.

Napady częściowe wtórnie uogólnione

Typowe objawy :
mogą przechodzić w toniczne, kloniczne lub toniczno-kloniczne

drgawki toniczne - długoutrzymujące się naprężenie mięśniowe

drgawki kloniczne - skurcze mięśniowe o dużej częstotliwości

II. Napady uogólnione

A. Napady nieświadomości

(petit mal epilepsy)

Typowe objawy :
utrata świadomości, bez udziału lub z udziałem zaburzeń
ruchowych, pojawiające się w wieku dziecięcym z tendencją
do zanikania z wiekiem

B. Drgawki miokloniczne

Typowe objawy :
nagłe, gwałtowne skurcze mięsni, zrywania mięśniowe
=mioklonie (np. wyrzucanie rąk z rozstawionymi palcami)

II. Napady uogólnione (cd)

C. Drgawki kloniczne:

Typowe objawy :
powtarzające się uogólnione skurcze mięśni

D. Drgawki toniczne:

Typowe objawy:
nagłe, silne skurcze mięśni, obejmujące też kończyny, często z
upadkiem

II. Napady uogólnione (cd)

E. Drgawki toniczno-kloniczne

(grand mal)

Typowe objawy :
nagła utrata świadomości, nagłe ostre skurcze mięśni, często
charakterystyczny krzyk, chory pada bezwładnie, zwykle głowa
odgięta ku tyłowi, kończyny przywiedzione i zgięte, dolne
wyprostowane, często w fazie klonicznej na wargach pojawia się
piana, czasem mimowolne oddanie moczu, stolca,

F. Drgawki atoniczne

(astatyczne)

Typowe objawy :
nagła utrata napięcia tonusa mięśniowego, ograniczona do
grupy mięśni, lub do wszystkich mięśni, czasem z krótkotrwałą
utartą świadomości

Leki stosowane do leczenia padaczki działają przez trzy główne
mechanizmy :

nasilenie

GABAergicznego

przekaźnictwa (hamowanie)

modyfikacja

wnikania jonów

(zmiany w przewodnictwie

jonowym)

zahamowanie przekaźnictwa

glutaminergicznego

Mechanizm działania leków

przeciwdrgawkowych

1. Elektrofizjologiczne analiza izolowanych neuronów ssaków
(modele in vitro) podczas napadów częściowych pozwoliła
stwierdzić, iż te neurony przechodzą

silne polaryzacje i

depolaryzacje dając wyładowania o wysokich częstotliwościach,
niespotykanych fizjologicznie.

Hamowanie tych wyładowań zwłaszcza związane z redukcją
zdolności kanałów

Na

+

(napięciowo zależne kanały sodowe) d

o

ponownego osiągnięcia stanu spolaryzowanego leży u podstaw
działania Karbamazepiny, Lamotryginy, Fenytoiny i Kwasu
Walproinowego przeciwko

drgawkom częściowym

.

2. GABA-zależne hamowanie synaptyczne
Wiele leków, które hamują drgawki maja zdolność wpływania
na synaptyczną transmisję GABA-ergiczną.

A. Podstawowy receptor zaangażowany w odbierania tych
sygnałów to

GABA

A

.

Aktywacja GABA

A

:

•

hamowanie postsynaptycznych neuronów poprzez wzrost

ilości jonów Cl

-

do komórki postsynaptycznej co prowadzi do

hiperpolaryzacji neuronu - efekt hamowania.

Klinicznie odpowiednie stężenia zarówno benzodiazepin jak
i barbituranów mogą

nasilać

hamowanie stanu neuronów

poprzez pobudzenie receptora GABA

A

.

Ten mechanizm prawdopodobnie jest związany z
efektywnością stosowania tych leków przeciwko drgawkom
częściowym jak i toniczno-klonicznym.

W wyższych dawkach tych leków, które są stosowane w
napadach epileptycznych (status epilepticus), leki te także
blokować napięciowo-zależne kanały sodowe.

B. Drugim mechanizmem związanym z działaniem leków
działających poprzez GABA jest;

•

długotrwałe (nieodwracalne) hamowanie aktywności

enzymu odpowiedzialnego za metabolizm GAB -

GABA

transaminazy

To prowadzi do wzrostu stężenia GABA w zakończeniach
presynaptycznych i zdolności do jego oddziaływania na
neuron postsynaptyczny poprzez receptor GABA.

Ten mechanizm jest zaproponowany dla działania

γγγγ

-Vinyl-

GABA - Wigabatryny.

C. Trzecim mechanizmem, który jest związany z
oddziaływaniem leków przeciwpadaczkowych poprzez GABA
jest mechanizm zaproponowany dla Gabapentyny.

Uważa się, że pewnych warunkach lek ten może

nasilać

3-

krotnie większe niż normalnie

uwalnianie GABA

z zakończeń

presynaptycznych (

Honmou et al., 1995

).

3. Analiza EEG w drgawkach z napadami nieświadomości
(

absence - petit mal)

wykazuje charakterystyczne

wyładowania w zakresie częstotliwości 3 Hz.
Te wyładowania reprezentuje naturę oscylacji zachodzących
w tym napadzie pomiędzy wzgórzem a kora.

Uważa się, że neurony wzgórza , które są włączone w ww.
wyładowania są pobudzane poprzez wnikanie jonów

Ca

2+

poprzez kanały zależne od potencjału typu “T”

.

Stwierdzono, że podstawowym mechanizmem dla leków
efektywnych w znoszeniu drgawek typu

petit mal

jest właśnie

zapobieganie wnikaniu depolarezacyjnemu tych jonów

Ca

2+

- co wyjaśnia działania takich leków jak etosuksymid,
trimetadion czy kwas walproinowy.

Stąd, hamowanie napięciowo-zależnych kanałów jonowych leży
u podstaw działania 2 grup leków przeciwdrgawkowych:

leków przeciwko drgawkom częściowym -

blokada

napieciowozależnych kanałów sodowych

oraz

leki przeciwko petit-mal (anty-absence)-

blokowanie

napięciowozależnych kanałów wapniowych typu “T”

.

Kategorie l. przeciwpadaczkowych ze względu na ich

mechanizm działania

(

Macdonald RL i Meldrum BS, zmodyfikowane)

Klasa

Opis

Leki

Typ I

Blokowanie napięciowo-

zależnych kanałów sodowych

Fenytoina
Karbamazepina
Lamotrygina

Typ II

Mechanizm mieszany: nasilenie

efektów GABAergicznych

(hamowanie)

I/lub

zapobieganie wnikaniu

depaloparyzujacemu jonów Ca

(redukcja T prądów) i/lub

blokowanie napięciowo-zależnych

kanałów sodowych

I/lub

Hamowanie glutaminergicznego

pobudzenia

Kwas Walproinowy
Benzodiazepiny
Barbiturany

Primidon

Zonizamid
Topiramat

(także via

AMPA)

Typ III

Tylko przez zapobieganie
wnikaniu depaloparyzujacemu
jonów Ca (redukcja T prądów)

Etosuksymid
Trimetadion

Typ IV

Tylko wzmożenia
GABAergicznego hamowania

Wigabatryna
Tiagabina
(na transporter
GAD-1)

Niesklasyfikowane

Brak wplywu na kanały sodowe,
wapniowe czy GABA

Gabapentyna
Lewetiracetam

Niektóre propozycje mechanizmów działania

leków przeciwpadaczkowych

Stefan and Feuerstein 2007

Wskazania terapeutyczne różnicowe do zastosowanie

leków przeciwpadaczkowych

L e k

U o g ó ln io n e

n a p a d y

k lo n ic z n o -

to n ic z n e

N a p a d y

c z ę ś c io w e ,

w ła c z a ją c
c z ę ś c io w e

w tó r n ie

u o g ó ln io n e

N a p a d y

n ie ś w ia d

o d m o ś c i

( A b s e n c

e ) – P e tit

m a l

N ie ty p o w e n a p a d y

n ie s w ia d o m o ś c i,

n a p a d y

m io k lo n ic z n e ,

a to n ic z n e

(a s ta ty c z n e )

K a r b a m a z e p in a

3

3

-1

K lo n a z e p a m

0

0

2

2

E to s u k s y m id

0

0

3

G a b a p e n ty n a

1

L a m o tr ig in a

1

1

F e n o b a r b ita l

1

1

1

F e n y to in a

3

3

-1

P r im id o n

1

1

0

K w a s
W a lp r o in o w y

3

2

3

3

Klucz:
3 - leki I wyboru
2 - zalecane lub do stosowania w kombinacjach jako alteranatywa
1 - zwykle korzystne, ale nie tak skuteczne jak powyższe
0 - mało skuteczne lub bezskuteczne
-1- zwykle wywołujące

pogorszenie

stanu chorego -

Fenytoina

(Dilantin)

Fenytoina

(pochodna hydantoiny) jest efektywnym lekiem

przeciwko wszystkim typom drgawek , ale

nie

reprezentowanych przez napady nieświadomości

(petit mal).

Efekty OUN::

działa przeciwdrgawkowo

bez wykazywania

ogólnego

hamowania OUN

w wyższych dawkach (dawkach

toksycznych) może dochodzić do

objawów silnego pobudzenia OUN

a następnie silnego hamowania

Mechanizm działania:

•

Fenytoina

blokuje

kanały sodowe

, co prowadzi do hamowania

wyładowań zwłaszcza związanych z redukcja zdolności
kanałów

Na

+

(napięciowo zależne kanały sodowe)

do

ponownego osiągnięcia stanu spolaryzowanego.

•

Ten sposób działania jest skorelowany ze stężeniami wolnej ,

niezwiązanej frakcji leku w stężeniach

≤≤≤≤

10

µµµµ

g/ml (surowica).

•

Dla stężeń wyższych 5-10-razy, mechanizm działania

fenytoiny

jest bardziej złożony, być może związany z działaniem poprzez

GABA -

ten mechanizm być może jest związany z pojawieniem

się niektórych niepożądanych działań leku.

Właściwości farmakokinetyczne

fenytoiny

Farmakokinetyka jest silnie związana

z jej ograniczoną

rozpuszczalnością

oraz

dawko-zależną eliminacją.

Jej metabolizm zachodzący w mikrosomalnej frakcji komórek
wątrobowych jest bardzo podatny na zmiany zachodzące pod
wpływem obecności innych leków.

Absorpcja:
stosunkowo wolna po podaniu doustnym ,

Cmax 3-12 h

Dystrybucja jest szybka, w 90% jest związana przez albuminy (Vd
~0.6 l/kg).

Tylko 5%

fenytoiny

jest wydalany w postaci niezmienionej.

Główny metabolit (60-70%) (pochodna parahydroksyfenylowa)
jest nieaktywny. Wydalany jest początkowo z żółcią a następnie w
coraz większej części z moczem, głównie w postaci glukuronidów.

Fenytoina

Objawy uboczne i niepożądane:

zależne od drogi podania, czasu trwania leczenia i postaci leku:

i.v iniekcja - (w tzw. status epilepticus) - arytmie, z i bez obj.

hipotensji, i/lub depresja OUN.

Inne efekty związane z OUN:

pobudzenie motoryczne, zawroty głowy, oczopląs, niewyraźna
mowa

Przerost dziąseł

(u 20% pacjentów)

Osteoporoza z hipokalcemią,

Rzadko - anemia megaloblastyczna

Nadmierne owłosienie u kobiet (10%pacjentów )

Dla stężeń

fenytoiny

≤≤≤≤

10

µµµµ

g/ml - eliminacja jest

pierwszego

rzędu

, t0.5 =6-24 h.

Dla stężen >10

µµµµ

g/ml aż do 20

µµµµ

g/ml - tzw. dawko-zależna

kinetyka eliminacji (

Kinetyka Michaelis-Menten, zerowego

rzędu

) - t0.5=20-60h

Interakcje Fenytoiny

:

•

poziom leku

zwiększany

przez: izoniazyd, dikumarol,

sufonamidy, benzodiazepiny, allopurinol, amiodaron, flukonazol,
omeprazol, salicylany (hamowanie metabolizmu

fenytoiny

),

•

poziom leku zwiększany przez: karbamazepinę, fenobarbital,

rifampicynę, teofilinę

•

zmienia

metabolizm kwasu foliowego

•

przyspiesza metabolizm glikokortikosteroidów

•

obniża efektywność doustnych środków antykoncepcyjnych

•

silna interakcja z alkoholem, tricyklicznymi lekami

przeciwdepresyjnymi, benzodiazepinami (wzmożenie działania
depresyjnego)

Fenobarbital

(Luminal)

Fenobarbital

był pierwszym lekiem przeciwdrgawkowym.

Większość poch barbituranowych ma podobne właściwości.
Efektywny przeciwko drgawkom

uogólnionym toniczno-

klonicznym oraz częściowym.

Obecnie rzadko stosowany -ze względu na silne dzialanie
sedatywne oraz zdolność uzależniania.

Mechanizm działania :

działanie przeciwdrgawkowe jest głównie związane z

potencjalizacją hamowania synaptycznego poprzez
oddziaływanie na receptor

GABA

A

(allosteryczne zmiany).

W stężeniach znacznie przewyższających zwykle stosowane

terapeutycznie

fenobarbital

również może blokować

powstawanie prądów związanych z aktywacja kanałów Ca

2+

zależnych od potencjału (typu L- i N), jest to być może związane
z efektywnością działania przeciwdrgawkowego w tzw.

status

epilepticus (silne napady drgawkowe)

Farmakokinetyczne właściwości

fenobarbitalu:

Absorpcja po podaniu doustnym (>80%), ale względnie wolna:
Cmax - 8 h

Dystrybucja jest szybka, 40-60% wiąże się z albuminami.
Vd ~0.5 l/kg

Około 35% niezmienionego leku jest wydalane z moczem poprzez
pH-zależny mechanizm.

Główny metabolit - pochodna parahydroksyfenylowa jest
nieaktywna farmakologicznie i wydalana jest z moczem w postaci
glukuronidu.

t0.5 - 100 h w dorosłych (50-140 h), a u dzieci jest krótszy (40-70 h).

Fenobarbital

Objawy uboczne i niepożądane:

sedacja (efekt na który występuje tolerancja po dłuższym

stosowaniu)

ataksja

alergie 1-2% pacjentów

anemia megaloblastyczna po dłuższym podawaniau (

znika po

zastosowaniu folianów

)

osteomalacja po dłuższym podawaniu (

może być zmniejszona przez

podawanie vit. D

)

może wyzwalać porfirię

•

Interakcje Fenobarbitalu

:

interakcje zwykle związane z

indukcją

systemu

wątrobowego MEOS odpowiedzialnego za zmiany

metabolizmu

takich leków

takich jak:

estrogeny,

glikokortikosteroidy, doksycyklina

poziom leków

podnoszony

przez kwas walproinowy,

fenytoinę

poziom leku

obniżany

przez

ββββ

-blokery, karbamazepinę,

felodipinę, metronidazol, teofylinę

zmniejszenie absorpcji gryzeofulwiny

wzrost

działania depresyjnego wywoływanego przez l.

przeciwhistaminowe, izoniazyd, inhibitory MAO

Karbamazepina

(Tegretol)

Jest obecnie uważana za lek

pierwszego wyboru

w leczeniu

drgawek częściowych i kloniczno-tonicznych.

Ze względu na swą strukturę (podobną do imipraminy) jest
efektywnym lekiem w chorobie dwubiegunowej.

Lek z wyboru w znoszeniu neuralgii wywołanej zapaleniem
nerwu trójdzielnego.

Mechanizm działania

karbamazepiny:

Blokuje

kanały sodowe

w zakresie stężeń terapeutycznie

stosowanych, co prowadzi do hamowania wyładowań
zwłaszcza związanych z redukcja zdolności kanałów

Na

+

(napięciowo zależne kanały sodowe)

to ponownego osiągnięcia

stanu spolaryzowanego.

Karbamazepina

również

hamuje wychwyt zwrotny

noradrenaliny

- mechanizm odpowiadający za działanie

przeciwdepresyjne.

Ostatnie doniesienia mówią, że postsynaptyczne nasilenie

transmisji

GABA

może być zwiększane przez

karbamazepinę.

Mechanizm działania

karbamazepiny:

Blokuje

kanały sodowe

w zakresie stężeń terapeutycznie

stosowanych, co prowadzi do hamowania wyładowań
zwłaszcza związanych z redukcja zdolności kanałów

Na

+

(napięciowo zależne kanały sodowe)

to ponownego osiągnięcia

stanu spolaryzowanego.

Karbamazepina

również

hamuje wychwyt zwrotny

noradrenaliny

- mechanizm odpowiadający za działanie

przeciwdepresyjne.

Ostatnie doniesienia mówią, że postsynaptyczne nasilenie

transmisji

GABA

może być zwiększane przez

karbamazepinę.

Farmakokinetyczne właściwości

karbamazepiny.

Farmakokinetyka

karbamazepiny

jest złożona.

Jest to związane m.in. z ograniczoną rozpuszczalnością leku w
wodnym środowisku oraz zdolnością do powstawania aktywnych
metabolitów pod wpływem procesów oksydacyjnych w wątrobie.

Absorpcja:
stosunkowo powolna i skomplikowana po podaniu doustnym.

Cmax - zwykle ok. 4-8 h, jednakże w wysokich dawkach może
być znacznie opóźnione aż do 24 h.

Dystrybucja jest szybka i praktycznie osiąga duże stężenia we
wszystkich tkankach.

Wiązanie do białek osocza - 75-80%, a stężenie w płynie
mózgowo-rdzeniowym jest proporcjonalne do stężenia wolnego
(niezwiązanego) leku w osoczu.

Karbamazepina

Objawy uboczne i niepożądane:

zaburzenia widzenia

przejściowe nudności i wymioty

utrata łaknienia

zawroty głowy

Inne objawy:

hiponatremia

alergie (dermatitis, eosinophilia)

impotencja

W ciągu pierwszych 4 miesięcy

Karbamazepina

może wywołać

anemię aplastyczną i agranulocytozę

(głównie u pacjentów

starszych )

Ze względu na możliwe teratogenne działanie jej metabolitu

epoksytlenku

nie zalecana u kobiet w ciąży.

Interakcje Karbamazepiny

poziom leku

podnoszony

przez :cymetydynę, danazol,

diltiazem, erytromycynę, izoniazyd, propoksyfen, werapamil
(hamowanie metabolizmu karbamazepiny)

poziom leku

zmniejszany

przez: fenytoinę, primidon,

fenobarbital

karbamazepina

może

zmniejszać

poziomy innych l.

przeciwdrgawkowych (kw. walproinowy, fenytoina,
primidon)

Kwas Walproinowy i Walproinian sodowy

(Depakine)

Walproinian

jest bardzo efektywny przeciwko praktycznie

wszystkim rodzajom drgawek.

Walproinian

ma specjalna zdolność kontrolowania wszelkich

drgawek

mioklonicznych.

Mechanizm działania

walproinianu:

W stężeniach wykorzystywanych terapeutycznie

walproinian

hamuje aktywność

napięciowo-zależnych kanałów sodowych

(podobnie jak karbamazepina).

Ponadto

hamuje

również

napięciowo-zależne kanały wapniowe

typu T.

Dodatkowy mechanizm:

wzrost stężenia GABA

(efekty in

vitro):
walproinian może

stymulować

aktywność enzymu, który

związany jest z syntezą GABA ( dekarboksylaza kwasu
glutaminowego - GAD
oraz

hamuje

metabolizm GABA, poprzez zahamowanie aktywności

enzymu - GABA transaminazy prowadząc do wzrostu ilości
GABA w presynaptycznych neuronach.

Właściwości farmakokinetyczne

walproinianu

Walproinian

jest dobrze i szybko absorbowany po podaniu

doustnym.

Cmax - 1-4 h-

Ze względu na stosunkowo duży udział frakcji zjonizowanej i
związanej z białkami osocza (90%), jego dystrybucja jest duża,
Vd - 0.2 L/kg

Klirens stosunkowo niski.

t0.5 - 9-18 h

Dla bardzo wysokich stężeń klirens

walproinianu jest

dawko-

zależny.

Około 20% leku niezmienionego jest wydalane formie
związanej z kwasem glukuronowym.

Pozostała część leku jest metabolizowana poprzez beta i omega
oksydację do licznych pochodnych posiadających również
dzialanie przeciwdrgawkowe.

Walproinian

Objawy uboczne i niepożądane:

Najczęściej występującym objawem ubocznym jest:

hepatotoksyczność

(wzrost AST u ok. 40% pacjentów),

u dzieci poniżej 2 lat może dojść do

ciężkiego uszkodzenia

wątroby (martwica miąższu)

nudności wymioty, mdłości,

przejściowe wypadanie włosów

małopłytkowość (zaburzenia krzepnięcia)

Interakcje Walproinianu

może

wyzwalać drgawki

nieświadomości podczas łącznego

podawania z klonazepamem

wywołuje

wzrost

stężenia tzw. wolnej fenytoiny (interakcje na

poziomie dystrybucji - większe powinowactwo do wiązania z
albuminami)

powoduje

wzrost

poziomu karbamazepiny, fenobarbitalu

przez

hamowanie

ich metabolizmu (fenobarbital może wówczas

wywołać śpiączkę)

chloropromazyna, cymetydyna, salicylany mogą

podnosić

poziomy

walproinianu

Etosuksymid

(Zarotin)

Był wprowadzony jako

pierwszy czysty

lek przeciwko “petit

mal”.

W dalszym ciągu jest stosowany, choć specjaliści dyskutują
jego właściwości w porównaniu do

walproinianu.

Mechanizm działania

etosuksymidu

Etosuksymid

blokuje kanały Ca

2+

zależne od potencjału typu

w

neuronach wzgórza.

Etosuksymid

nie wpływa na aktywność kanałów sodowych czy

aktywność GABA w stężeniach wykorzystywanych klinicznie.

Farmakokinetyczne właściwości

etosuksymidu

Absorpcja

etosuksymidu

zachodzi praktycznie w 100% po

podaniu doustnym.

Cmax - 3-7 h

Lek ten nie wiąże się z białkami osocza, a stężenia w płynie
mózgowo-rdzeniowym są podobne do obecnych w osoczu.

Vd - 0.7 L/kg

Etosuksymid

Objawy uboczne i niepożądane:

Najczęstszymi efektami niepożądanymi są

:

nudności, wymioty, anoreksja

OUN: rozdrażnienie, euforia, zawroty głowy, bóle głowy,

kaszel

Inne rzadsze objawy:

Parkinsono-podobne symptomy, fotofobia

toczeń rumieniowaty, eosinophilia, leukopenia ,

trombocytopenia, pancytopenia i anemia aplastyczna

Nie występują:

uszkodzenie nerek i wątroby

Interakcje Etosuksymidu

Lek powoduje

wzrost

poziomu fenytoiny

Kwas walproinowy może powodować

spadek klirensu

e

tosuksymidu

i stąd podnosić poziomy

etosuksyimidu.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny

są stosowane głównie jako leki anksjolityczno-

nasenne.

Diazepam

Klonazepam

Lorazepam

Klonazepam

jest stosowany w terapii napadów drgawek

typu petit

mal

(z nieświadomością) oraz

mioklonicznych

u dziaci.

Diazepam

i

lorazepam

są głównie zarezerwowane do zwalczania

stanów nagłych tzw.

status epilepticus

.

Mechanizm działania

benzodiazepin

W stężeniach wykorzystywanych terapeutycznie

diazepam

i inne

benzodiazepiny

nasilają hamujące efekty powstające na skutek

pobudzenia aktywności receptora

GABA

A

.

W bardzo wysokich dawkach

diazepam

i inne

benzodiazepiny

mogą wpływać na aktywność kanałów sodowych podobnie jak ma
to miejsce dla

fenytoiny, karbamazepiny

czy

walproinianu.

Farmakokinetyczne właściwości

benzodiazepin

Absorpcja:

bardzo dobra po podaniu doustnym

Cmax zależne od właściwości danej pochodnej

Benzodiazepiny

Objawy uboczne i niepożądane:

Ostra toksyczność

benzodiazepin

jest niska.

Podstawowe objawy uboczne i niepożądane podczas długotrwałego
stosowania

klonazepamu

:

•

Senność, sedacja (u~50% pacjentów początkowo, efekt

ulega tolerancji)

•

Działanie miorelaksacyjne

Rzadkie efekty:

•

Zawroty głowy

•

Czasem nadaktywność ruchowa i kłopoty z koncentracją

zwłaszcza u dzieci

•

Anoreksja

•

Depresja oddechowa

Status epilepticus - podczas nagłego odstawienia stosowania leku
(zespół odstawienia pobenzodiazepinowy)

Interakcje Benzodiazepin

Addycyjne

efekty po podaniu łącznie z alkoholem, innymi

antiepileptykami, zw. hamującymi OUN, opioidami,

fenotiazynami, klonidyną

Klonazepam

może

wywołać

napady nieświadomości

(absence) po łącznym podawania z kwasem walproinowym

Wigabatryna

(Sabril)

Wigabatrina

jest głownie wskazana do leczenia drgawek

częściowych oraz syndromu West’a (odmiana epilepsji
obserwowana u małych

dzieci

).

Nie powinna być stosowana u pacjentów z napadami

nieświadomości oraz z drgawkami mioklonicznymi.

Mechanizm działania

wigabatryny

Wigabatryna

jest związkiem , który wzmaga działanie

hamujące GABA poprzez hamowanie aktywności enzymu
włączonego w metabolizm GABA, tzw. GABA
aminotransferaza (transaminaza, GABA-T).

Farmakokinetyczne właściwości

wigabatryny

Absorpcja:
szybka, biodostępność ok. 60%

Cmax - 1-3 h
Dystrybucja zachodzi do wielu tkanek - Vd - 0.8 L/kg

Lek ten nie wiąże się z białkami osocza.

Ok. 70% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem
podczas 24 h.
Nie posiada aktywnych metabolitów.

Kinetyka eliminacji - jest pierwszego rzędu.
t0.5 - ok.. 5-8 h
Wydalanie gł poprzez nerki .

Wigabatrin

Objawy uboczne i niepożądane:

Zawroty głowy, senność, wzrost masy ciała

Spadek aktywności AST i ALT

Inne rzadsze objawy:

Nadmierne szybkie mówienie, zachowania agresywne

Ograniczenie pola widzenia

Interakcje – brak

(???)

Gabapentyna

(Neurontin)

Gabapentina

jest względnie nowym lekiem do stosowania

przeciwko

drgawkom częściowym

uogólnionym u dorosłych

(głównie jako lek wspomagający).

Ponadto jest stosowana do leczenia

bólów neuropatycznych

.

Mechanizm działania

gabapentyny

Mimo pewnego podobieństwa struktury do GABA,

gabapentina

nie naśladuje aktywności GABA

na poziomie receptora GABA

A

.

Gabapentyna

wydaje się, że działa poprzez nowy, bliżej jeszcze

nieokreślony mechanizm - wzmagając uwalnianie GABA z
zakończeń presynaptycznych.

Gabapentyna

nie wpływa na aktywność ani kanałów sodowych ani

kanałów wapniowych.

Farmakokinetyczne właściwości

gabapentyny

Gabapentin

jest dobrze wchłaniania z przewodu pokarmowego

(chociaż w w bardzo dużych dawkach zachodzi poprzez tzw.
kinetykę nieliniową i dawko-zależna ) jak i nie jest
metabolizowana.

Nie wiąże się z białkami osocza.

t.5 - 5-9 h

Kinetyka eliminacji tego leku jest pierwszego rzędu.

Całkowicie wydalana jest z moczem.

Gabapentyna

Objawy uboczne i niepożądane:

Zawroty głowy, senność, znużenie

Nudności , wymioty, mdłości

Efekty te znikają po pierwszych 2 tygodniach stosowania

.

Gabapentyna

jest

przeciwwskazana

w ostrym zapaleniu

trzustki.

Interakcje – brak

(???)

Lamotrygina

(Lamictal)

Lamotrygina

jest względnie nowym lekiem do stosowania

przeciwko

drgawkom częściowym

i

częściowo-uogólnionym

u

dorosłych (głównie jako lek wspomagający).

Istnieją wstępne doniesienia, że lek ten mógłby być

efektywny

w

znoszeniu drgawek

typu petit mal

.

Lamotrygina

(Lamictal)

Mechanizm działania

lamotryginy:

Lamotrygina

w

stężeniach wykorzystywanych

terapeutycznie hamuje aktywność

napięciowo-zależnych

kanałów sodowych

(podobnie jak karbamazepina).

Farmakokinetyczne właściwości

lamotryginy

Absorpcja: prawie całkowita po podaniu doustnym

Cmax - 2-3 h

Dystrybucja jest bardzo istotna - Vd- 1.4 L/kg

Wiązanie z białkami osocza - 50-55%.

Jest metabolizowana gł. do glukuronidów -
(2-N-glukuronid jako podstawowy metabolit).

Lamotrytgina

Objawy uboczne i niepożądane:

Zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia widzenia

Nudności i wymioty

Ciężko przebiegające odczyny alergiczne

Kilka przypadków syndromu Stevens-Johnson’a

Nie powinna być stosowana u dzieci poniżej 12

roku życia oraz u pacjentów w wieku podeszłym

Interakcje Lamotryginy

Fenytoina, karbamzepina, barbiturany

skracają

okres

półtrwania

lamotryginy (

przyspieszenie eliminacji

)

Walproinian

przedłuża

okres półtrwania

lamotryginy

(

wydłużenie eliminacji

)

lamotrygina

ma zdolność

obniżania

stężenia

walproinianu

Topiramat

(Topomax)

Topiramat

, lek stosowany głównie do znoszenia

napadów

częściowych

(głównie jako lek wspomagający).

Mechanizm działania

topiramatu

:

Topiramat

blokuje

kanały sodowe

w zakresie stężeń

terapeutycznie stosowanych, co prowadzi do hamowania
wyładowań zwłaszcza związanych z redukcja zdolności kanałów

Na

+

(napięciowo zależne kanały sodowe)

do ponownego

osiągnięcia stanu spolaryzowanego w sposób podobny do
opisywanego dla

fenytoiny

.

Dodatkowo, wpływa na aktywność receptora

GABA

A

jak i

hamuje aktywność

receptora dla glutaminianu typu

AMPA-

kainowego

.

Farmakokinetyczne właściwości

topiramatu

Absorpcja:

bardzo szybka i prawie całkowita po podaniu doustnym

t

0.5

– ~24 h

Około 85% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Topiramat

Objawy uboczne i niepożądane:

Najczęstsze objawy:

Senność, uczucie znużenia, spadek masy ciała, nerwowość,
nasilone tworzenie kamieni nerkowych

Interakcje Topiramatu

Powoduje

wzrost

stężenia fenytoiny.

Karbamazepina i fenytoina

przyspieszają

metabolizm

topiramatu.

Lewetiracetam

(Kepra)

Jest względnie nowym lekiem (FDA w 1999) do leczenia

napadów częściowych

u dorosłych (jako lek

wspomagający= politerapia).

Mechanizm działania

lewetiracetamu

jest nieznany

.

Brak dowodów na:

działanie poprzez kanały sodowe

wpływ na GABA czy na transmisję glutaminianową

Farmakokinetyczne właściwości

lewetiracetamu

Absorpcja:
szybka i prawie całkowita z przewodu pokarmowego

Metabolizm: 24% leku jest metabolizowane poprzez hydrolizę
grupy acetamidowej.

Nie ma wpływu

na aktywność cytochromu P450 czy też innych

enzymów biorących udział w metabolizmie leków - stąd

brak

interakcji

na poziomie farmakokinetycznym z innymi lekami

przeciwdrgawkowym.

Wydalanie: 95% leku jak i jego metabolitu jest wydalane z
moczem.

Lewetiracetam

Objawy uboczne i niepożądane:

Generalnie

dobrze

tolerowany.

Czasem:
Senność, zawroty głowy,

Interakcje – brak

(???)

Nie ma wpływu na izoformy

cytochromu P450 ani

aktywność enzymów biorących udział w tworzeniu
glukuronidów – stąd brak interakcji z innymi lekami
przeciwdrgawkowymi.

Tiagabina

(

Gabitril

)

Jest względnie nowym lekiem (FDA w 1998) do leczenia

napadów częściowych

u dorosłych (jako lek wspomagający=

politerapia).

Mechanizm działania

:

Hamuje GABA transporter

(GAT-1) i w ten sposób

redukuje wychwyt zwrotny GABA do neuronów jak i
komórek gleju.

Farmakokinetyczne właściwości

tiagabiny

Absorpcja: bardzo szybka po podaniu doustnym

t

0.5

– 8 h

Metabolizm:

Głownie zachodzi poprzez CYP3A

Tiagabina

Objawy uboczne i niepożądane:

Zawroty głowy

Senność

Drżenia

Małe wybroczyny krwawe na skórze

Interakcje Tiagabiny

Fenytoina, barbiturany oraz karbamazepina

skracają

czas

półtrwania

tiagabiny (

interakcja metaboliczna – wywoływana

przez

indukcję

via CYP3A4 )

Zonisamid

(Zonegran)

Jest względnie nowym lekiem (FDA w 2000) do leczenia

napadów częściowych

u dorosłych (jako lek wspomagający=

politerapia).

.

Mechanizm działania

:

Zonisamid

wpływa hamująco na aktywność kanałów

wapniowych zaleznych od potencjału typu

T

.

Dodatkowo, blokuje

kanały sodowe

w zakresie stężeń

terapeutycznie stosowanych, co prowadzi do hamowania
wyładowań zwłaszcza związanych z redukcja zdolności
kanałów

Na

+

(napięciowo zależne kanały sodowe)

do

ponownego osiągnięcia stanu spolaryzowanego w sposób
podobny do opisywanego dla

fenytoiny

czy

karbamazepiny

.

Farmakokinetyczne właściwości

zonisamidu

Absorpcja:
szybka i prawie całkowita po podaniu doustnym

Ok. 40% jest wiązane z białkami osocza

t

0.5

– 63 h

Ok. 85% jest wydalane z moczem.

Zonisamid

Objawy uboczne i niepożądane:

Najczęstsze objawy:
Senność, anoreksja, nerwowość, uczucie zmęczenia

Interakcje

Zonisamidu

Fenobarbital, fenytoina i karbamazepina zmniejszają
wartości osoczowego współczynnika stężenie/dawka
zonisamidu, podczas gdy lamotrigina podnosi wartości tego
współczynnika (farmakokinetyczna interakcja via
CYP3A4

)

Leki

Zastosowanie

Karbamazepina Uogólnione kloniczno-toniczne and napady częściowe
Klonazepam

Napady nieświadomości, nietypowe napady
nieswiadomości, stan padaczkowy

Diazepam

Leczenie stanu padaczkowego

Etosuksyimid

Tylko napady nieświadomości

Gabapentyna

Napady częściowe

Lamotrygina

Uogólnione kloniczno-toniczne and napady częściowe

Fenobarbital

Wszystkie typy drgawek , ale nie jest lekiem I wyboru

Fenytoina

Uogólnione kloniczno-toniczne i napady częściowe

Primidon

Podobnie do fenobarbitalu

Trimetadion

Tylko napady nieświadomości, ale rzadko stosowany

Kwas
Walproinowy

Wszystkie typy drgawek , łącznie z napadami
nieświadomości

Wigabatryna

Napady częściowe

Leczenie stanu padaczkowego (Status Epileticus):

Status Epilepticus

– stan podczas którego dochodzi do ciągłęgo

rozwoju napadów, który gdy nie leczony, a trwający dłużej niż 20
min, charakteryzuje się śmiertelnością najmniej 10%.

Każdy lek hamujący aktywnosć OUN

, włączając w to leki

znieczulające ogólnie może być stosowany w celu zahamowania
napadów.

Lekami z wyboru są:

diazepam

lub

lorazepam

– w dawce

0

.

2 mg/kg i.v. (dawka dobowa

całkowita maksymalna wg niektórych specjalistów do 100
mg/pacjenta),

a następnie

fenytoina

i.v. w celu utrzymania

długotrwałego działania przeciwdrgawkowego.

Leki winny być podawane odpowiednio powoli w celu
zabezpieczenia pacjenta przed hamowaniem ośrodka
oddechowego.

Przykłady udziału poszczególnych izoenzymów cytochromu P450

w metabolizmie leków

alprazolam

, amiodaron, amitryptylina, chinidyna, cizapryd,

diazepam,

diltiazem, erytromycyna, etynyloestradiol, felodypina,

fenytoina,

glikokortykosteroidy, imipramina,

karbamazepina

, klomipramina,

klozapina, kodeina, lidokaina,

midazolam,

nifedypina, paracetamol,

pimozyd, propafenon, ritonawir, sertralina, simwastatyna, tamoksyfen,
terfenadyna, werapamil, warfaryna

CYP3A4

etanol, izoniazyd, kofeina, paracetamol, teofylina

CYP2E1

amitryptylina, dezipramina, dekstrometorfan, flekainid, fluoksetyna,
haloperidol, hydrokodon, imipramina, kaptopryl, klomipramina,
klozapina, kodeina, metoprolol, ondansetron, oksykodon, paroksetyna,
perfenazyna, propoksyfen, propranolol, risperidon, ritonawir, sertralina,
tiorydazyna, timolol, tramadol, wenlafaksyna

CYP2D6

amitryptylina, citalpram,

diazepam, fentytoina

, imipramina,

klomipramina, lanzoprazol, moklobemid, omeprazol, propranolol

CYP2C19

amitryptylina, diklofenak,

fenytoina

, fluwastatyna, ibuprofen,

imipramina, naproksen, piroksykam, tolbutamid, warfaryna, zafirlukast,

CYP2C9

amitryptylina, imipramina, klomipramina, klozapina, kofeina,
olanzapina, paracetamol, propranolol, teofylina

CYP1A2

Lek (substrat)

Izoenzym

cytochromu 450

Dziękuję za uwagę