Choroba Parkinsona

i jej leczenie farmakologiczne

dr hab. Przemysław Mikołajczak

Katedra i Zakład Farmakologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego

w Poznaniu

Zespół Parkinsona

Choroba Parkinsona

Zespół parkinsonowsko-otępienny (wyspa Guam)

Zespół Parkinsona w dziedzicznych chorobach

zwyrodnieniowych (np. ataksja Friedricha, CJD)

Zespół Parkinsona po zapaleniu mózgu (śpiączkowe

zapalenie mózgu)

Miażdżycowy zespół Parkinsona

Postać zespołu Parkinsona

Częstość występowania

[%]

Endogenna

79-80

Miażdżycowa

15-30

Po zapaleniu mózgu

5

Pourazowa

0.6

Toksyczna (mangan, CO)

0.4

Związana z guzem

0.2-0.3

Polekowa (neuroleptyki)

5

Choroba Parkinsona

• określona przez Parkinsona w 1817 r.

(drżączka poraźna)

• jest jedną z najczęstszych chorób układu

nerwowego ok. 1,5/1000

• w Polsce ok. 50-55 tys. chorych, częstość

występowania wzrasta wraz z wiekiem
(osoby >65 r.ż. – 1,5% populacji)

• dziedziczona Autosomalnie Dominująco

(AD), rzadziej Autosomalnie Recesywnie
(AR) (10-20%)

• M>K, wiek: 50-60 lat

Typowy w

chorobie Parkinsona

wygląd:

chód

małymi

kroczkami,

pochylona

do przodu sylwetka

brak

ruchów towarzyszących ramion

brak

mimiki twarzy

każdy ruch zaczyna się bardzo

powoli

(ruch zamiarowy)

ruch jest z

trudnością

wyhamowywany

Objawy parkinsonizmu

1. Zaburzenia motoryczne

Stężenie (rigor)

Drżenie spoczynkowe (tremor)

Zaburzenia mowy

Hipo- i akinezja

2. Zaburzenia wegetatywne

Wzmożony ślinotok i łzawienie, podwyższone wydzielanie

łoju (

twarz jakby wysmarowana masłem

)

Zaburzona termoregulacja oraz wydzielanie potu

Obniżone ciśnienie tętnicze

Czynnościowe zaburzenia pęcherza i jelit

3. Zaburzenia psychiczne

Nastrój depresyjny

Przedłużony przebieg procesów myślenia

W późnych okresach spowolnienie myślenia (bradyfernia) i

otępienie

W

zespole Parkinsona

- niezależnie od przyczyn które go
wywołały – dochodzi do

bezwzględnego

lub względnego niedoboru dopaminy

w

jądrach podkorowych i przewagi układu

cholinergicznego

.

Przyczyny biochemiczno-neuroprzekaźnikowe

zaburzona równowaga

między przekaźnictwem:

dopaminergicznym

acetylocholinergicznym

glutaminergicznym

Dopamina

Acetylocholina

GABA

Istota czarna

Prążkowie

G l u

t a m i n i a n +

+

G l u

t a m i n i a n +

D o p a m i n a

+

G A B A _ _
E n k e f a l i n y D r o g a p o ś r e d n i a

D r o g a b e z p o ś r e d n i a

_ _
G A B A , s u b s t a n c j a P

G A B A

_ _

g l u t a m i n i a n

+

G A B A _ _

K o r a

c o r t e x

G a ł k a b l a d a

Z e w n e t r z n a

G l o b u s p a l l i d u s

( e x t e r n a l )

J ą d r o n i s k o w z g ó r z a

S u b t h a l a m i c n u c l e u s

W z g ó r z e

( J ą d r o b r z u s z n e

b o c z n e i i p r z e d n i e )

T h a l a m u s

G a ł k a b l a d a

W e w n ę t r z n a

G l o b u s p a l l i d u s ( i n t e r n a l )

I s t o t a c z a r n a w a r s t w a

s i a t k o w a t a ( c z e r w o n a )

S u b s t a n t i a n i g r a

( p a r s r e t i c u l a t a )

P r ą ż k o w i e

s t r i a t u m

I s t o t a

c z a r n a –
w a r s t w a

z b i t a

S u b s t a t i a n i g r a

( p a r s c o m p a c t a )

Niedobór

dopaminy

:

objawy o charakterze

hamowania

Nadmiar

acetylocholiny

:

objawy o charakterze

pobudzenia

Farmakoterapia:

podanie

lewodopy

(prekursora dopaminy)

blokada na obwodzie dekarboksylacji lewodopy do

dopaminy (

obwodowe blokery

)

zahamowanie metylacji grupy -OH lewodopy (meta)

poprzez zastosowanie inhibitorów katecholo-O-

metylo-trasnferazy (

inhibitory COMT

)

zahamowanie rozkładu dopaminy przez zastoswanie

inhibitorów monoaminooksydazy typu B (MAO-B)

pobudzenie

ośrodkowych receptorów

dopaminergicznych za pomocą

agonistów

blokadę pochodnymi

adamantanu

receptorów

NMDA

w

prążkowiu

zahamowanie receptorów

muskarynowych

za pomocą

działających ośrodkowo

cholinolityków

Lewodopa

W praktyce podaje się zawsze z

obwodowym inhibitorem

dekarboksylacji:

karbidopa

benserazyd

metaboliczne prekursory dopaminy – np. lewodopa (

L-dihydroksyfenyloalanina

)

Korzyści leczenia

Lewodopą:

Zmniejszenie wszystkich objawów zespołu

Parkinsona

(zwłaszcza na początku leczenia)

a przede wszystkim

akinezy i zaburzeń psychicznych

Dawkowanie: od 62,5 do 125 mg/dz.- 1 raz dziennie,

co tydzień o 125 mg, aż do 600-700 mg/dz.
(niekiedy nawet 2000 mg)

Poprawa

jakości

życia

i przewidywanej długości życia chorych

Jednakże:

po 3-5 latach leczenia - zespól „

On/off

”-

Fluktuacje

(wahania) działania

Lewodopy

prowadzące do tzw.

dyskinez

(

zmiany prawidłowej ruchliwości do akinezy

) -

nagły stan

bezruchu i sztywności u pacjenta, który wcześniej nie zdradzał

objawów choroby, ze względu na stosowanie agonistów

dopaminy - głównie młodsi chorzy

Być może spowodowane

desensytyzacją

receptorów

dopaminergicznych jak i zmienioną

farmkokinetyką

dopaminy

Objawy niepożądane

Lewodopy

:

objawy

motoryczne

(

hiperkinetyczne - bezbolesne,

powolne dyskinezje - bolesne

)

zaburzenia

wegetatywne

(

np. żołądkowo-jelitowe

)

zaburzenia

sercowo-naczyniowe

(

tachyarytmie, hipotonia

ortostatyczna

)

zmiany

psychiczne

(bezsenność, niepokój, pobudzenie, omamy)

u ¼ chorych, głównie starszych (>70 r.ż)

Interakcje :

neuroleptyki i rezepina -

↓↓↓↓

działania

Lewodopy

witamina B6 -

↓↓↓↓

działania

Lewodopy

(

pobudzenie dekarboksylazy

)

Lewodopa

↑↑↑↑

działanie norepineryny i epinefryny

Entakapon

(inhibitor COMT)

Podaje się zawsze z

Lewodopą

(sam nie wywołuje efektu leczniczego).

Objawy niepożądane

:

(

większość ze względu na podwyższenie stężenia dopaminy w osoczu

)

dyskinezje

nudności

bóle w jamie brzudsznej

zaburzenia motoryki jelit

suchość w jamie ustnej

Przeciwwskazania:

niewydolność wątroby

złośliwy zespól neuroleptyczny

Selegilina

(

inhibitor MAO B

)

Podaje się przeważnie z

Lewodopą i blokerem dekarboksylazy.

Ma mieć również działanie neuroprotekcyjne .

Leczenie wczesnego okresu choroby, pomocniczo w standardowym leczeniu
(umożliwia obniżenie stężeń dopaminy) Dawkowanie: 10 mg/dz.

Objawy niepożądane

:

nudności

spadek

ciśnienia krwi

nasilanie wywołanych przez

lewodopę

objawów niepożądanych

Przeciwwskazania:

nadciśnienie

jaskra

prostata

angina pectoris

arytmiach

postępujące otępienie

Bromokryptyna

(poch. sporyszu, grupa ergoliny)

Działa jako niewybiórczy agonista receptorów dopaminergicznych.
Efekty wywołuje podobne do

Lewodopy

, ale słabsze i szybciej

przemijające .

Objawy niepożądane

:

zaburzenia psychiczne (omamy)

spadek

ciśnienia krwi (hipotonia ortostatyczna)

parestezje

zwłóknienia płuc i przestrzeni pozaotrzewnowej

Analogicznie działają:

dihydroergokryptyna, lisuryd

(agoniści D2),

pergolid

(agonista D1 i D2) (

wycofany?),

pramipeksol

(agonista

wybiórczy D3) (ma zdolność skracania trwania zespołu “On/off”)

Stosuje się gdy:
-pacjent nie reaguje już na lewodopę, pojawiają się objawy nietolerancji lewodopy
-

Dawkowanie: 1.tydz.-1x1,25mg/dz., 2.tydz.- 2x1,25mg/dz., co 1, 2 lub 4 tygodnie zwiększać

o 2,5mg/dz., aż do 15-30mg/dz. (obecnie 2-20mg/dz.), przy stos. razem z lewodopą- 5-15 mg/dz.

Zwalczanie objawów psychotycznych po poch. ergoliny leczymy:
najpierw odstawiamy agonistów, potem wprowadzamy zmniejszoną
dawkę, jeżeli nie pomaga-

klozapina

Klozapina

(Klozapol) – tzw. neuroleptyk atypowy, pochodna

dibenzepiny, blokuje silnie rec. D4,

umiarkowane powinowactwo do D1, D2,
D3, D5.

stosuje się gdy :

nasilone drżenie

objawy psychotyczne po

lewodopie

Dawkowanie: 12,5 lub 25mg, 1 do kilku razy na dzień

Objawy uboczne:
-

zaburzenia hemopezy,

-

objawy cholinolityczne

Amantadyna

(niekompetytywny bloker receptorów NMDA )

Wskazania:

W

monoterapii

niezbyt nasilonych przypadków z hipokinezją,

częściej razem z

Lewodopą

.

Stosowna w

przełomach akinetycznych

.

Objawy niepożądane:

wewnętrzny niepokój

zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Przeciwwskazania:

ciężkie stany hipotonii

Dawkowanie:

do 200mg/dz. (nawet 500-600 mg/dz.)

Triheksyfenidyl

(cholinolityk łatwo przechodzący przez

barierę krew-mózg)

Wskazany zwłaszcza na:

drżenia, akinezy, pocenie się i ślinotok

Objawy uboczne:

jak większość cholinolityków

Przeciwwskazania:

wcześniej zdiagnozowane (innego pochodzenia) zaburzenia

psychoorganiczne

objawy psychotyczne

Dawkowanie:

2-6 mg/dz

Budypina

(

antagonista receptora NMDA i słaby cholinolityk

)

Stosowana przeważnie z

Lewodopą

-

zmniejszając

drżenia

Objawy uboczne:

cholinolityczne

(

suchość w jamie ustnej, nudności, zaburzenia

akomodacji, omamy

)

Przeciwwskazania:

myasthenia gravis

niewyrównana niewydolność krążenia

w hipokalemii i hipomagnezemii

zmianach rytmu serca

Choroba Parkinsona

-

rokowanie

Skuteczne początkowo leczenie

opóźnia

ostatnie

stadia choroby (inwalidztwo) tylko o kilka lat.

Średni okres trwania choroby wynosi 7,4 lat.

Główne przyczyny zgonu (ok. 70 r.ż.):

choroby serca

zapalenie płuc

Rozwoju

choroby Parkinsona

, nie można wyraźnie

spowolnić, zatrzymać ani mu zapobiec.

Dwie standardowe metody leczenia,

farmakoterapia i

zabiegi chirurgiczne

, mogą jedynie

łagodzić

objawy.

Ostatnio dokonane odkrycia nieprawidłowego

funkcjonowania niektórych białek oraz genetycznych
uwarunkowań choroby podsyciły

nadzieję

na

opracowanie skutecznych metod leczenia..

Kluczowymi zjawiskami w

chorobie Parkinsona

są

zaburzenia zwijania łańcuchów białkowych

oraz

upośledzenie systemu eliminacji nieprawidłowych białek.

Genetyczne podłoże tych problemów zostało już
częściowo poznane.

Skupiska

niewłaściwie zwiniętych białek

, zwane

ciałkami Lewy’ego

, od dziesiątek lat uznawane

są za znak rozpoznawczy

choroby Parkinsona

.

Nie wiadomo jeszcze, czy te zlepki białkowe mają:

działanie ochronne

(uniemożliwiając toksycznym

białkom wyrządzanie szkód),

one same ostatecznie

wyzwalają

proces obumierania

komórek nerwowych.

Oczywiste jest jednak, że to właśnie

źle zwinięte białka

są

podłożem

choroby Parkinsona

.

Loci

Typ Chromosom Gen lub białko Zwi

ą

zek z wyst

ę

powaniem

PARK1

AD

4q21-23

αααα

-synukleina

wczesne wyst

ę

powanie (<50)

PARK2

AR

6q25.2-27 parkina

ró

ż

ne genotypy (#1)

PARK3

AD

2p13

nieznany

pó

ź

ne wyst

ę

powanie (>50)

PARK4

AD

4p15

αααα

-synuc: 3X

zwi

ą

zane z dr

ż

eniem

samoistnym?

PARK5

AD

4p14

UchL1

1 family of 2 (<50 yrs)

PARK6 AR

1p36

PINK1

wczesne wyst

ę

powanie (<50)

PARK7

AR

1p36

DJ-1

rzadkie wczesne
wyst

ę

powanie(<50)

PARK8

AD

12p11q13.1 dardarin

pó

ź

ne wyst

ę

powanie (LRKK2)

PARK9

AR

1p36

nieznany

PARK10

1p32

nieznany

pó

ź

ne wyst

ę

powanie

PARK11 2q36-37 nieznany

pó

ź

ne wyst

ę

powanie

Genetyczne wskaźniki choroby Parkinsona

(10-20% pacjentów )

Nowe komórki

nie zdołałyby

odtworzyć

w całości

uszkodzonych struktur ani też przywrócić utraconych

wspomnień.

Produkowałyby jednak wystarczające ilości

dopaminy

lub

innej potrzebnej w danym obszarze substancji.

Teoretyczne leczenie przy pomocy stosowania komórek macierzystych

Dziękuję