Leki stosowane w terapii AIDS,

mechanizmy ich działania

i objawy uboczne

dr hab. n. farm. Przemysław Mikołajczak

Katedra i Zakład Farmakologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Przypuszcza się , ze

HIV-1

przedostał się z populacji małp

do populacji ludzkiej ok. polowy lat 50-tych XX wieku -

argument

za tym - brak odporności ludności afrykańskiej

na zakażenie

HIV-1

.

Małpami tymi były prawdopodobnie szympanse –

posiadają retrowirusa przypominającego

HIV-1

, zakażone

eksperymentalnie HIV-1 nie rozwijają choroby typu AIDS
-

argument

za posiadaniem odporności przeciwko

HIV-1

.

Niektórzy uważają, że jednak wcześniej – nawet kilka

wieków - przez ten czas albo wirus ewoluował dom
dzisiejszej postaci albo występował endemicznie.

Wyjście “na świat” – rozwój komunikacji – zwłaszcza lotniczej.

Pochodzenie HIV-1 i HIV-2

HIV-2

– bliżej genetycznie spokrewniony z SIV (

simian

aquired immunodeficiency syndrome – retrowirusem

znalezionym u zielonych małp afrykańskich

) niż

HIV-1

.

Wyizolowany po raz pierwszy z krwi prostytutek

senegalskich -

(przeciwciała ich surowic reagują na wszystkie

antygeny główne SIV, podczas gdy antygeny SIV rzadko reagują z

surowicami nosicieli

HIV-1

).

Mniejsza wirulencja – tj.

słabsze

syndromy AIDS i

wolniejszy rozwój choroby
(

prawdopodobnie został wcześniej wprowadzony do populacji

ludzkiej - nieco

większa odporność funkcją czasu bytowania

w

populacji

).

Pochodzenie HIV-1 i HIV-2 c.d.

Budowa

HIV

•

Rdzeń

:

dwie identycznie skręcone nici

RNA

- RNA HIV – długość 10

kb (10 tys. par zasad) – na obu
końcach sekwencje “long
terminal repeat” (LTR)

enzymy:

odwrotna trasnkryptaza (RT,

rewertaza), integraza, proteaza

•

Osłonka:

- białko strukturalne kodowane

przez gen gag (p24).

- N zewnątrz od białka p24

znajduje się białko p18
(zaliczane do nukleokapsydu).

•

Właściwa otoczkę tworzą:

- lipidowa struktura z białkiem

gp41

- białko gp120 (glikoproteina),

najbardziej zewnętrzna część
wirionu.

Genom

HIV-1

zawiera geny kodujące:

a) białka strukturalne:
- białka rdzenia (gag)
-odwrotnej transkryptazy, proteazy i endonukleaz (pol)
-glikoproteiny otoczki (env)

b) białka regulacyjne (w liczbie 6-ciu):

tat, rev, nef, vif, vpr, vpu – u

HIV-2

dodatkowo gen vpx

In vitro:

Limfocyty CD4

Monocyty/makrofagi

Mikroglej

Komórki prekursorowe szpiku o fenotypie CD34

+

Monocyty i komórki T

Komórki linii glioma i neoroblastoma

Komórki nowotworowe: jelita grubego i wątroby

In vivo:

Limfocyty CD4

Monocyty/makrofagi

Nabłonkowe komorki Langerhansa

Dendryczne komórki folikularme

Komórki nabłonkowe mózgu

Mikroglej, astroglej, oligodendroglej

Niezidentyfikowane komórki siatkówki, szyjki macicy, jelita grubego

Komórki wrażliwe na

HIV

(wg Juszczyk i Gładysz, 1992, Juszczyk 2000)

Zakażenie komórki przez

HIV

:

1.

przyłączenie

cząstki wirusowej do powierzchni komórki

(przede wszystkim makrofagi i limfocyty)
-

głównie poprzez CD4 (

białko 55 kD

), dokładnie jej domenę V1

pełniącą rolę receptorową (

fenotypowa cecha dojrzałego limfocyta T,

należącego do subpopulacji limfocytów pomocniczych (helper

))

-

CCR5 (białko receptorowe na makrofagach) oraz CXCR4 (na

limfocytach CD4) .

- gdy zaburzenia (

zmiana struktury

) w części receptorowej –

nie

dochodzi

do przyczepienia wirusa do błony komórkowej

limfocyta (znaczenie białek CCR5 i CXCR4 – gdy brak tych
białek – to brak infekcji HIV) (

O’Brien i Dean, 1996, Samson i

Parmentier, 1996

)

Proces wieloetapowy

2.

fuzja

wirusa z błona komórkową

- związanie się białka gp120 i gp41 (powstałych z prekursowewgo
gp160) z CD4 i wniknięcie wirusa HIV do komórki gospodarza np.
limfocyta przez fuzję otoczki HIV i błony komórkowej

3.

przechodzenie

wirusa do cytoplazmy:

-

na tym etapie wirus wchodzi do cytoplazmy i pozbywa się

swojej otoczki

4.

zamiana

wirusowego RNA w wirusowy DNA:

-

na matrycy RNA wirusa rewertaza (odwrotna transkryptaza)

wytwarza pojedynczą, komplementarną nić DNA wirusa, a ta staje
się matrycą dla drugiej nici DNA (udział rybonukleaz H)

5.

wejście

wirusowego DNA do jądra komórkowego:

integraza dokonuje integracji DNA w chromosomie
zakażonej komórki (tzw. prowirus)

Czas tego procesu zależy od typu komórki – najszybciej w
komórkach o fenotypie CD4 będących w fazie podziału.

Proces integracji ma duże znacznie onkogenetyczne, podział
komórki dokonuje się bowiem wraz z integrowanym DNA
wirusa.

Integracja zachodzi losowo tj. nie ma żadnego
preferowanego miejsca w DNA gospodarza ani określonego
chromosomu.

6.

replikacja

Czynnikiem wzbudzającym proces powielenia DNA,

transkrypcji i kompletowania pełnej cząstki wirionu
HIV jest stan pobudzenia komórki.

Transkrypcji ulega tyko jedna nić DNA.

RNA jest wytwarzany dzięki aktywności komórkowej

polimerazy II.

Do nowo powstającej cząstki HIV wbudowywane są dwie

nici RNA.

hamowanie

przyłączania się wirusa do komórek

gospodarza (na razie tylko dwa leki)

hamowanie

działania odwrotnej transkryptazy (głównie na

zasadzie kompetycji z endogennymi ligandami lub
prowadząc do zmian konformacyjnych enzymu)

hamowania

działania integrazy (na razie tylko jeden lek)

antagoniści

genów lub białek regulujących transkrypcję

(na razie brak takich związków stosowanych klinicznie)

antagoniści

genów lub białek regulujących translację

(inhibitorzy proteazy)

Główne możliwe punkty uchwytu mechanizmu

działania leków

anty-HIV

:

Kat. C, D, E – ogólnie nazywane zespołem

AIDS

Na obraz kliniczny

AIDS

składa się więc:

Szereg objawów związanych z:

ciężkimi i nawracającymi

zakażeniami

,

nowotworami złośliwymi

, bezpośrednim uszkodzeniem

tkanek przez HIV, w tym OUN i obwodowego układu
nerwowego,

podwyższona

temperatura ciała,

biegunki

,

postępujące

wyniszczenie.

Leki przeciw

HIV

(

wybrane przykłady

)

)

1) Inhibitory

odwrotnej transkryptazy

:

Analogi nukleozydowe

(nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NRTI)

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

(nieaktywne przeciwko

HIV-2

)

(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTI)

2) Inhibitory

proteazy

(protease inhibitors - PI)

3) Inhibitory

fuzji

(fusion inhibitors)

4) Inhibitorzy działania

integrazy

(integrase inhibitors)

1) Inhibitory

odwrotnej transkryptazy

:

Analogi nukleozydowe (nucleoside reverse transcriptase

inhibitors - NRTI)

•

Abakawir

(

siarczan (1S,cis)-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-

9H-puryn-9-yl)]-2-cyklopenten-1-metanolu

) (

Ziagen, 1592U89

)

Mechanizm działania (

Daluge et al. 1997, Faletto et al. 1997

):

Podlega trzystopniowej fosforylacji przez
fosfotransferazę adenozynową tworząc Carbowir,
który jest inhibitorem

odwrotnej transkryptazy.

Dawkowanie: 300 mg 2 x dz.

Objawy uboczne:

rumień, ostre reakcje nadwrażliwości

rzadko: nudności, wymioty, objawy neurologiczne (bóle głowy),
nie łączyć z alkoholem – częściowo jest metabolizowany przez

dehydrogenazę alkoholową

(

stąd hamowanie metabolizmu alkoholu,

kompetycja

)

•

Didanozyna

(

2’,3’-dideoksyinozyna) (Videx, ddl

)

Mechanizm działania (

Shelton et al. 1992,Goodman i Gilman 2001

):

Po wniknięciu do komórki przy pomocy nośnika
(transportera) zasad purnowych, podlega
trójstopniowej fosforylacji (

przy pomocy 5’-

nukleotydazy, syntazy adenylobursztynianowej i liazy

adenylobursztynianowej

) tworząc metabolit

2’3’–dideoksyadenozyno–5’-trójfosforan (

ddATP

), który

współzawodniczy we wbudowywaniu w nić wirusowego
DNA z 2’-deoksyadenozyno-5’-trójfosforanem (dATP)
przez oddziaływanie na

odwrotną transkryptazę.

Dawkowanie: 200-300 mg 2 x dz. na czczo

Objawy uboczne:

Nudności, wymioty, zapalenie trzustki, obwodowa
neuropatia

Uwaga: Konieczne 100% powstrzymanie się od alkoholu (ryzyko

“galopującego” zapalenia trzustki)

Emtrycitabina

(FTC) – Emtriva, Coviracil

Jest

analogiem cytydyny

. Mechanizm działania jak poprzednio

– hamowanie elongacji DNA wirusa poprzez kompetycję z
cytydyną dla odwrotnej transkryptazy .

Dawkowanie: 200 mg 1 x dz.

Objawy uboczne: biegunka, wymioty, ból brzucha,

nudności, bóle głowy (podobnie do
lamiwudyny)

•

Fumaran

tenofowiru

dizoproksylu

(

sól kwasu fumarowego –

prekursora leku tenofowiru dizoproksylu –subst. czynna – tenofowir) (

Viread,

TDF). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego
metabolitu –

difosforanu tenofowiru.

Mechanizm - wewnątrzkomórkowy t0.50 -

10 godzin w

pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie
spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej
(PBMC).

Difosforan

tenofowiru

hamuje

odwrotną

transkryptazę

HIV-1

i

polimerazę

HBV

poprzez

bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z
naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym - 5´-
trifosforanem deoksyadenozyny, a po wbudowaniu się
do DNA, poprzez zakończenie reakcji elongacji .

Dawkowanie: 300 mg 1 x dz.

Objawy uboczne: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności,

rozdęcie brzucha, wzdęcia, zmęczenie, wzrost ALAT

•

Lamiwudyna

(

2’-deoksy-3-tiacytydyna) (Epivir, Zeffix, 3TC)

(głównie stosowany jej (-) enancjomer – bardziej aktywny i mniej

toksyczny

)

Mechanizm działania (

Gao et al. 1994

):

Po wniknięciu do komórki na zasadzie transportu
biernego jest przekształcana do

trójfosforanu

lamiwudyny

.

Współzawodniczy z trófosforanem deoksycytydyny o
wiązanie się z

odwrotną trasnkryptazą

i w ten sposób

hamuje powstawanie DNA wirusa.

Dawkowanie: 150 mg 2 x dz.

Objawy uboczne:

zazwyczaj brak, czasem mdłości, ból głowy, zmęczenie

•

Stawudyna

(2’,3’-didehydro-2’,3’-dideoksytymidyna) (Zerit, d4T)

Mechanizm działania

(Ho i Hitchock 1989)

:

Wnika do komórki na zasadzie transportu biernego,
ulega fosforylacji do

trójfosforanu stawudyny

(poprzez

kinazę tymidynową, kinazę tymidylanową oraz kinazę
difosforanową pirymidyny).
Współzawodniczy z komórkowym 2’-deoksytymidyno-5’-
trófosforanem hamując aktywność

odwrotnej

transkryptazy

, w ten sposób nie dopuszczając do elongacji

(przedłużania) łańcucha DNA wirusa.

Dawkowanie: 20-40 mg 2 x dz.

Objawy uboczne:

obwodowa neuropatia, zapalenie zębodołów

•

Zalcytabina

(2’,3’-dideoksycytydyna) -(HIVID, ddC)

Mechanizm działania

(Chen et al. 1991)

:

Wnika do komórek na zasadzie tak transportu biernego jak
czynnego; jest metabolizowana do 5’-trófosforanu
dideoksycytydyny przez kinazę dideoksycytydynową i
współzawodniczy z

deoksycytydyną

o miejsce wiążące w

odwrotnej transkryptazie

, prowadząc w ten sposób do

hamowanie wydłużania łańcucha DNA wirusa.

Dawkowanie: 0.75 mg 3 x dz.

Objawy uboczne:

obwodowa neuropatia, zapalenie jamy ustnej, zapalnie
trzustki

•

Zydowudyna

(3’-azydo-3’-deoksytymidyna)(Retrovir, AZT, Azovir)

Mechanizm działania

(Furman et al. 1986)

:

Wnika do komórki na zasadzie transportu biernego, ulega
fosforylacji do

trójfosforanu zydawudyny

(poprzez kinazę

tymidynową, kinazę tymidylanową oraz kinazę difosforanową
pirymidyny). Współzawodniczy z trójfosforanem tymidyny o
wbudowywanie do DNA, hamuje również (jako

monofosforan zydowudyny

) aktywność kinazy

tymidylanowej, prowadząc do obniżenia powstawania
endogennego trójfosforanu tymidyny

Dawkowanie: 300 mg 2 x dz. (lub 200 mg 3 x dz.)

Objawy uboczne:

nudności, ból głowy, anemia (w ciągu 4 tygodni),
neutropenia (

obniżenie liczby obojętnochłonnych

granulocytów

), osłabienie, bezsenność, anoreksja

rzadziej: przebarwienia skóry (hiperpigmentacje), miopatie
(hamowanie mitchondrialnej DNA polimerazy), kwasica mleczanowa

Nienukleozydowe inhibitory

odwrotnej transkryptazy

(nieaktywne przeciwko

HIV-2

)

(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTI)

•

Delawirydyna

(

Rescriptor)

Mechanizm działania

(Spence et al. 1996)

:

Po wniknięciu do komórki

delawirydyna

wiąże się do

hydrofobowej części podjednostki p66

odwrotnej

trasnkryptazy

. To powoduje zmiany konformacyjne,

stabilizowane przez wiązanie wodorowe reszty Lys-103
i interakcję z resztą Pro-236 enzymu, prowadząc do jego
inaktywacji.

Dawkowanie: 400 mg 3 x dz. (zmieszane z wodą), co najmniej

godzinę po podaniu antacida lub didanozyny

Objawy uboczne:

wysypki (rumień), ból głowy, objawy zmęczenia, zapalenia
wątroby (

↑↑↑↑

AST), biegunki.

Teratogenność

(szczury)

•

Efawirenz

(Sustiva, DMP266)

Mechanizm działania

(Goodman i Gilman 2001)

:

Po wniknięciu do komórki

efawirenz

wiąże się do

aktywnej hydrofobowej części

odwrotnej trasnkryptazy

.

To powoduje zmiany konformacyjne, prowadząc do jej
inaktywacji.

Dawkowanie: 600 mg 1 x dz., nie wolno spożywać tłuszczów

(

↑↑↑↑

absorpcji i dystrybucji –

↑↑↑↑

stężenia do niebezpiecznych

-

↑↑↑

↑↑↑

↑↑↑

↑↑↑

objawów ubocznych)

Objawy uboczne:

Bezsenność, objawy amnestyczne, pobudzenie
motoryczne, depresja, objawy euforyczne (sporadycznie)

•

Newirapina

(Viramune, BI-RG-587)

Mechanizm działania

(Goodman i Gilman 2001)

:

Po wniknięciu do komórki

newirapina

wiąże się do części

katalitycznej

odwrotnej trasnkryptazy

. To powoduje

zmiany konformacyjne, prowadząc do jej inaktywacji.

Dawkowanie: 200 mg 2 x dz.

Objawy uboczne:

wysypka, zapalenie wątroby (

↑↑↑↑

AST), gorączka, mdłości,

ból głowy, śpiączka

2) Inhibitory

proteazy

(protease inhibitors - PI)

HIV-1

proteazy

aspartylowe są dimerami zawierającymi

dwa 99-aminokwasowe monomery.

Kwas asparaginowy

obu monomerów tworzy jednostkę

katalityczną (symetryczność budowy), natomiast w
ludzkich proteazach (np. renina, pepsyna) nie ma
takiej symetrii.

Badania strukturalne doprowadziły do powstania klasy

silnych odwracalnych inhibitorów

HIV-1

proteazy

,

różniących się

1000-krotnie

powinowactwem do

ludzkich proteaz. To warunkuje ich specyficzność
oddziaływania, nie wpływając na aktywność np.
reniny.

W efekcie wiązania się inhibitorów nie dochodzi do

powstania dojrzałych wirionów HIV-1, a powstające
cząstki wirusa są nieaktywne (nieinfekcyjne)

(Stryer

1999,Tavel et al. 1999, Flexner 2000, Goodmani i Gilman 2001).

•Indynawir

(Crixavan)

Dawkowanie: 800 mg 2 x dz. na czczo lub z niskotłuszczową

przekąską co najmniej 2 godz. po podaniu didanozyny

Objawy uboczne:

kamica nerkowa (

stąd konieczność picia dod. 2 l płynów na dobę

),

nudności, ból głowy, brak ostrości widzenia, zawroty
głowy, wysypka, metaliczny smak w ustach,
nieprawidłowe rozmieszczanie tłuszczu, podwyższony
poziom triglicerydów i cholesterolu, nietolerancja glukozy

•Nelfinawir

(

Viracept)

)

Dawkowanie: 750 mg 3 x dz. podczas jedzenia

Objawy uboczne:

biegunka, nieprawidłowe rozmieszczanie tłuszczu,
podwyższony poziom triglicerydów i cholesterolu,
nietolerancja glukozy

•Ritonawir

(Norvir)

Dawkowanie: 600 mg 2 x dz. (lub 400 mg 2 x dz. podawane

razem z saquinawirem) podczas jedzenia co najmniej 2
godz. po podaniu didanozyny

Objawy uboczne:

nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, ból głowy,
swędzenie skory, zapalenie wątroby, osłabienie,
nieprawidłowe rozmieszczenie tłuszczu, podwyższony
poziom triglicerydów i cholesterolu, nietolerancja glukozy

•Saquinawir

(Invirase, Fortovase)

Dawkowanie: 600

(Invirase)

lub 1200

(Fortovase)

mg 3 x dz.

(lub 200 mg 2 x dz. podawane razem z
ritonawirem) podczas dużego posiłku

Objawy uboczne:

nudności, biegunka, ból głowy, nieprawidłowe
rozmieszczenie tłuszczu, nietolerancja glukozy

•Enfuvirtide

(

T-20, Fuzeon

)

Wprowadzony do lecznictwa w USA w 2003.

Mechanizm (

Katzung 2004

):

Hamuje wejście wirusa do komórki przez blokowanie
białka gp41 wirusa co uniemożliwia przyłączenie się i fuzję z

komórką gospodarza.

Dawkowanie:

W formie iniekcji podskórnej 90 mg dwa razy dziennie
(t0.5=3.8 h, tmax = 8). Dla dzieci dawka 2 mg/kg dwa razy
dziennie.

Objawy uboczne:

Objawy miejscowe w miejscu wstrzyknięcia (u ok. 90%
pacjentów) – nadwrażliwość, stany zapalne, itp.,
Często pojawiające się zwiększone ryzyko zapalenia
płuc (w badaniach klinicznych w porównaniu z placebo).

Brak

interakcji

z innymi lekami anty-HIV ze względu fakt, że nie

jest metabolizowany poprzez układ CYP450.

Maraviroc

(Selzentry - Pfizer) (wprowadzony w USA, 6 sierpnia

2007) - reprezentuje nowa klasę leków nazwanych

ko-

receptorowymi antagonistami CCR5

(allosteryczni

antagoniści) do leczenia zakażeń

HIV-1 u pacjentów CCR5-

tropowych ( gł. makrofagi).

Obecne wskazania - dorośli, HIV-1-pozytywni oporni na leczenie

innymi lekami antyretrowirusowymi

Objawy uboczne: hepatotoksyczność, zaburzenia układu sercowo-

naczyniowego (ryzyko hipotonii ortostatycznej), kaszel,
gorączka, wzrost zapadalności na infekcje górnych dróg

oddechowych,

Przeciwwskazania: CXCR4-tropizm, ciąża (brak danych), dzieci

(brak danych)

Dawkowanie : tabletki 150 lub 300 mg podczas posiłku (możliwe

podawanie też poza posiłkiem)

Raltegravir (

Isentress, MK-0518 - Merck) (wprowadzony w USA,

12 października 2007) reprezentuje nowa klasę leków
zwanych

inhibitorami integrazy

, prowadząc do hamowania

połączenia się materiału DNA wirusa HIV-1 z ludzkim.

Obecne wskazania - dorośli, HIV-1-pozytywni oporni na leczenie

innymi lekami antyretrowirusowymi.

Objawy uboczne: biegunki, mdłości, bóle głowy, podwyższenie

kinazy kreatyninowej (możliwy wzrost ryzyka miopatii,
radbomioliza?)

Przeciwwskazania: ciąża (brak danych), dzieci (brak danych)

Dawkowanie : tabletki 400 mg dwa razy dziennie

Wg wytycznych FDA (1 grudzień 2009) u HIV-pozytywnych

pacjentów leczenie

antyretrowirusowe

(antyHIV) należy

rozpocząć gdy:

CD4 <350 k//mm3 (zalecenie)

CD4 <200 ks/mm3 (konieczność)

Najlepszym sposobem aby osiągnąć maksymalna supresję

wirusa (

tj. poniżej 500 kopii RNA /ml osocza w ciągu 6-52 tygodni)

jest tzw.

Wysoce Aktywne Leczenie Przeciw Retrowirusom

(highly active antiretroviral therapy –

HAART

)

-

trójlekowa terapia

(Paterson et al. 2000, Goodman i Gilman 2005)

Najbardzie

j skuteczna terapia:

Dwa analogi nukleozydów + 1-2 inhibitorów proteaz -

jednak zwykle zbyt uciążliwa dla chorych (ze względu na

obj. uboczne) – koszt ok. 10-12 tys. $ rocznie

Nazwa
handlowa

Nazwa
mi

ę

dzynarodowa

Producent

Zgoda FDA

Combivir

lamivudine i
zidovudine

GlaxoSmithKline,
Research
Triangle Park, NC

27-Sep-1997

Epzicom

abacavir i lamivudine

GlaxoSmithKline

02-Aug-2004

Trizivir

abacavir, zidovudine, i
lamivudine

GlaxoSmithKline

14-Nov-2000

Truvada

Atripla

tenofovir disoproxil i
emtricitabine

tenofovir
efavirenz
emtricitabine
darunavir

Gilead Sciences,
Inc., Foster City,
CA

Gilead and
Bristol-Myers
Squibb

02-Aug-2004

Summer 2006

Po

ł

ą

czenia wybranych leków anty-HIV stosowane

w USA

Takie postępowanie daje

spadek

o 50% hospitalizaji chorych i

obniżenie

50-70% liczby przypadków zakażeń oportunistycznych

charakterystycznych dla

AIDS

.

Monitorowanie

ilości mRNA wirusa - stosowane testy

wykrywają 50-500 kopii wirusa (czułość).

Uważa się , że leczenie trójlekowe jest

skuteczne

, gdy po

leczeniu przez 6-52 tygodni u 50% populacji poziom
wirusa HIV spadł poniżej 500 kopii wirusa.

Przeciwdziałanie

objawom ubocznym:

Odstawienie/zmiana leku/leków, zmiana dawkowania

Leki

anty-HIV

,

których łączenie jest

przeciwwskazane.

Didanozyna + Zalcytabina

(antagonizm – współzawodnictwo w

fosforylacji, didanozyna hamuje fosforylację zalcytabiny)

Lamiwudyna + Zalcytabina

(antagonizm – hamuje fosforylację

zalcytabiny )

Zydowudyna + Stawudyna

(antagonizm – współzawodnictwo w

fosforylacji – przez kinazę tymidylową, zydowudyna
hamuje fosforylację stawudyny)

Interakcje farmakokinetyczne leków

anty-HIV

w ich dwuskładnikowych kombinacjach

Lek główny

Wzrost

stężeń

leku głównego

Obniżenie

stężenia

leku głównego

Delawirdyna

-

Efawirenz

Nelfinawir Saquinawir

Indynawir

Ritonawir, Nelfinawir Delawirdyna

Efawirenz Newirapina

Nelfinawir

Delawirdyna, Efawirenz, Indynawir,

Ritonawir, Saquinawir,

-

Ritonawir

Delawirdyna,

Newirapina

Saquinawir

Delawirdyna, Efawirenz, Nelfinawir

Efawirenz

Przyczyna:
Większość tych leków jest

metabolizowana

przy udziale odmian izoenzymu

CYP3A4 (o różnym powinowactwie), stąd indukcja lub hamowanie.

..

Przyszłość (?):

HAART + inhibitory syntezy prowirusowego DNA

(np.

hydroksymocznik) +

aktywacja układu

odpornościowego

(rola interlekiny 2, interleukiny 16, CAF -

CD8

+

cell antiviral factor, antyoksydanty, preparaty

blokujące receptory dla chemokin)

Inhibitory receptorów CD4

(antagoniści CCR5 lub CXCR4

działający poprzez gp120, gp160 lub domenę fuzyjną gp41)

Szczepionki

Leczenie immunomodulacyjne

Terapia genowa

(np. mutacje na genie rev - regulujący

ekspresję wirusowego RNA)