Nadciśnienie tętnicze u osób po przebytym zawale mięśnia sercowego

Wyniki odległe

The post-myocardial infarction patient with hypertension

William E. Boden, MD

Preview

Hypertension increases the risk of reinfarction and sudden death in post-myocardial infarction (Ml) patients. The same is true of coexisting left ventricular hypertrophy. Fortunately, these two risk factors may be modified by pharmacotherapy. In this article, Dr Boden describes the complementary use of beta blockers and selected calcium channel blockers for secondary prevention after acute Ml, particularly in the subset of patients who also have hypertension.

Po hospitalizacji spowodowanej świeżym zawałem serca staranne wy­odrębnienie podgrupy chorych o zwiększonym zagrożeniu ma zasa­dnicze znaczenie dla właściwego le­czenia, zarówno wczesnego jak i długoterminowego (1). Ocena za­grożenia jest szczególnie istotna w pierwszym roku po zawale serca — w okresie, w którym zagrożenie powtórnym zawałem i nagłym zgo­nem jest największe.

Ostatnie doniesienia sugerują ist­nienie istotnych różnic w natural­nym przebiegu zawału bez załamka Q i z załamkiem Q* (2). Pomimo korzystniejszego rokowania wczesnego dla zawału niepełnościennego, długoletnie przeżycie jest podobne jak w zawale pełnościennym (2). Po przebyciu zawału niepełnościennego występuje, trwający przynajmniej je­den rok, okres zwiększonej wrażli­wości, charakteryzujący się więk­szym ryzykiem wystąpienia ponow­nego zawału lub nagłego zgonu.

Na wynik odległy po przebytym zawale serca ma wpływ wiele czyn­ników. Do najczęściej wymienia­nych należą istotne zaburzenia czynności lewej komory, pozostałe niedo­krwienie mięśnia sercowego, po­ważne komorowe zaburzenia rytmu. Wydaje się, że z czynników, które można łatwo wyodrębnić w poza-wałowych testach diagnostycznych i w ocenie zagrożenia, jedynie zabu­rzenia czynności lewej komory oraz niedokrwienie mięśnia sercowego wydają się możliwe do modyfikacji; wpływ wykrywania i tłumienia arytmii na przedłużenie życia jest kontro­wersyjny i niepewny.

Układowe nadciśnienie tętnicze jest podstawowym, związanym z za­wałem serca, czynnikiem zagroże­nia, przyczyniającym się do rozwoju niedokrwienia mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca. Ryzyko choroby sercowo-naczyniowej wzrasta wraz z nasileniem i cza­sem trwania nadciśnienia oraz z wie­kiem chorego (3,4). Dlatego też, gdy rozważamy działania mające na celu zmniejszenie pozawałowej zachoro­walności i umieralności, bardzo istot­na okazuje się potencjalna możli­wość leczenia nadciśnienia tętnicze­go.

Wstępne podejście kliniczne

Wstępne podejście kliniczne do le­czenia chorego po przebytym zawale serca z nadciśnieniem tętniczym powinno objąć, dla potwierdzenia wy­stępowania lub braku współistnieją­cej zastoinowej niewydolności krąże­nia, albo dwuwymiarowe badanie echograficzne, albo wentrykulografię radioizotopową. Zarówno zastoinową niewydolność krążenia, jak i nadciśnienie tętnicze wikłające świeży zawał serca cechuje stan znacznego obciążenia następczego, określany przez nieprawidłowy wzrost naprężenia ściany lewej ko­mory i wzrost obwodowego oporu naczyniowego. Dane Multicenter Postinfarction Research Group (5) wykazały, że zaburzenia czynności lewej komory są niezależnym czyn­nikiem prognostycznym poza­wałowej umieralności i występowa­nia powtórnego zawału serca.

Jeżeli po zawale serca występuje zastoinowa niewydolność krążenia, to ważne staje się określenie, czy za­burzenia czynności lewej komory mają charakter głównie skurczowy, czy rozkurczowy. Zaburzenia skur­czowej czynności lewej komory ma­nifestują się typowo jako zastoinowa niewydolność krążenia w grupie ze zmniejszoną (poniżej 35%) frakcją wyrzutową serca. Wykazano, że jest ona najistotniejszym pojedynczym czynnikiem prognostycznym złego rokowania co do przeżywalności po pełnościennym zawale serca (6). U osób po zawale serca, z upośledzo­ną czynnością lewej komory, niedociśnienie przeważnie jest znacznie częstsze niż nadciśnienie. Nadciśnie­nie wikłające zastoinowa niewydol­ność krążenia i upośledzoną czyn­ność skurczową lewej komory jest w większości przypadków objawem zmienionych mechanizmów neuro-hormonalnych i/lub współistniejące­go niedokrwienia mięśnia sercowego.

W przeciwieństwie do tego, zabu­rzenia czynności rozkurczowej cha­rakteryzuje obecność zastoinowej niewydolności krążenia z zachowa­ną czynnością lewej komory; mogą się one objawiać jako ciężkie niedo­krwienie serca i/lub nadciśnienie. W takich przypadkach zaburzenie czynności lewej komory charaktery-

żuje się zwiększeniem sztywności ściany mięśnia sercowego (obniże­nie podatności) i nieprawidłowym rozkurczowym zwiotczeniem, bez upośledzenia kurczliwości.

W badaniach Diltiazem Reinfarction Study oceniano wpływ przero­stu lewej komory na umieralność jed­noroczną osób po przebytym zawale niepełnościennym. Po roku, u cho­rych z przerostem lewej komory, w porównaniu do osób bez przero­stu, wykazano zwiększenie wskaźników częstości późnego po­nownego zawału serca i skumulowa­nej umieralności (rysunek 1) (7).

Przyp. tłumacza: w polskim piśmiennictwie częściej stosuje się określenie zawał niepełnościenny i pełnościenny, choć nie jest to w pełni tożsame — patrz Kardiologia Polska 1992; 36; 359. W dalszej części artykułu będę posługiwał się terminami szerzej rozpowszech­nionymi — zawał pełno- i niepełnościenny.

Rysunek 1. Jednoroczna umieralność u osób po niepełnościennym zawale serca z i bez przerostu lewej komory.

Skopiowane i zaadaptowane, za zgodą, z Boden i wsp. (7)

Tabela 1. Częstość incydentów sercowych* u chorych z zawałem niepełno­ściennym leczonych propranololem lub placebo

Wynik końcowy	Częstość incydentów (%)
		Propranolol (N=310)	Placebo (N=291)	Wartość P
Zgon	7,8	7,9	NS
Powtórny zawał nie prowadzący do zgonu	7,4	6,5	NS
Zabieg pomostowania naczyń wieńcowych	11,6	11,3	NS
Niewydolność serca	12,6	7,6	0,04
Nawrót dusznicy	38,4	45,7	NS

NS — Nieistotne statystycznie.

*Średni okres obserwacji 24,6 miesiąca.

Zaadaptowane z Gheorghiade i wsp. (11)

Cele i wybór sposobu leczenia

Celem leczenia chorych po zawale serca z nadciśnieniem tętniczym jest: 1) odpowiednia kontrola ciśnie­nia tętniczego dla zapobieżenia uszkodzeniu narządów, zwłaszcza mięśnia serca i nerek, 2) zahamowa­nie i/lub cofnięcie przerostu lewej komory, 3) wtórna prewencja dla zmniejszenia późnej umieralności i częstości występowania zawałów serca nie zakończonych zgonem oraz 4) utrzymanie wygody życia.

U chorych z zaburzeniami czyn­ności skurczowej i obniżeniem (po­niżej 30%) frakcji wyrzutowej właściwe leczenie nadciśnienia polega na stosowaniu leków hamują­cych enzym konwertujący lub leków bezpośrednio rozszerzających naczy­nia. U chorych z nieuszkodzoną czynnością lewej komory (frakcja wyrzutowa powyżej 40%), dobór le­ków powinien uwzględniać terapię nadciśnienia jak i zapewnienie wtór­nej prewencji zawału serca. Dyspo­nujemy obecnie lekami beta-adrenolitycznymi i wybranymi, zmniejsza­jącymi częstość akcji serca, antago­nistami wapnia.

BETA-ADRENOLITYKI — Profilak­tyka beta-adrenolitykami konse­kwentnie zmniejszyła umieralność późną oraz zachorowalność (tzn. powtórne zawały serca nie kończące się zgonem i nawroty dusznicy bole­snej) i ryzyko nagłego zgonu z po­wodu zaburzeń rytmu serca. Szcze­gólnie skuteczne okazały się próby wtórnej prewencji, w których stoso­wano leki pozbawione wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, zwłaszcza u chorych z pełnościennym zawałem serca w wywiadzie (8). W przeciwieństwie do tego, u chorych po przebytym nie­pełnościennym zawale serca nie udo­wodniono korzystnego działania beta-adrenolityków w odniesieniu do zmniejszenia częstości zgonów, po­nownego zawału nie zakończonego zgonem, konieczności przeszczepu naczyń wieńcowych, niewydolności krążenia i nasilenia objawów choro­by wieńcowej (tabela 1) (9-11). Re­trospektywna analiza Metoprolol in Acute Myocardial Infarction Trial wykazała, że jeżeli wyniki były oce­niane zgodnie z typem elektrokardio­graficznym zawału, to współczynnik umieralności był podwyższony w grupie chorych z zawałem niepełnościennym, otrzymujących meto­prolol (12).

Beta-adrenolityki wykazują naj­korzystniejszy wpływ na chorych po zawale, których stan jest powikłany zastoinową niewydolnością krążenia i/lub komorowymi zaburzeniami ryt­mu (13). W części badań stwierdzo­no, że leki te zmniejszają częstość występowania nagłego zgonu spowo­dowanego zaburzeniami rytmu. Le­czenie małymi dawkami kardioselektywnych beta-adrenolityków może okazać się korzystne u niektórych chorych z poważnymi zaburzeniami czynności lewej komory.

Rysunek 2. Wpływ diltiazemu na powtórny zawał i dusznicę. Procent zmniejszenia oparty na skumulowanych współczynnikach powtórnego zawału, obliczonych z tablic przeżycia.

Dane z Gibson i wsp. (16)

ANTAGONIŚCI WAPNIA — Uogól­niając, wyniki prób oceniających przydatność antagonistów wapnia w okresie pozawałowym są rozczaro­wujące. Przykładowo, liczne bada­nia wykazały, że działanie nifedypiny jest niekorzystne gdy ocenia się umieralność, zmniejszenie częstości nawrotów niedokrwienia lub zawału, wielkość zawału określaną pozioma­mi enzymów sercowych czy przej­ście niestabilnej dusznicy bolesnej w zawał serca. Jedno badanie wieloośrodkowe, przeprowadzone w Da­nii (14), wykazało brak wpływu werapamilu na umieralność. W innym badaniu, Danish Verapamil Infarc­tion Trial II (DAVIT II) (15), stwier­dzono, że werapamil zmniejszał czę­stość występowania pierwszego incy­dentu sercowego (tzn. pierwszego ponownego zawału serca lub nagłe­go zgonu).

W dwu badaniach oceniano stoso­wanie diltiazemu w zawałach niepełnościennych (16,17). W badaniu Diltiazem Reinfarction Study (16), w którym oceniano wpływ dwutygo­dniowego leczenia diltiazemem lub placebo, stwierdzono zmniejszenie wielkości wczesnego rozszerzenia strefy zawału (powtórny zawał) i na­wrotu niedokrwienia u chorych z zawałem niepełnościennym, którzy otrzymywali diltiazem w dużych dawkach (360 mg na dobę) — patrz rys. 2. W badaniu Multicenter Diltia­zem Postinfarction Trial (MDPIT), w którym obserwowano zarówno za­wały pełnościenne, jak i niepełnościenne przez okres przynajmniej 12 miesięcy, stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie liczby incy­dentów sercowych u chorych z za­wałem niepełnościennym, otrzymują­cych diltiazem (17). Podawanie dil­tiazemu dawało ponadto korzystny efekt późny u chorych po zawale ser­ca z nadciśnieniem tętniczym w wy­wiadzie, szczególnie u tych chorych, którzy nie mieli zastoju w krążeniu małym w czasie pierwszego zawału (tabela 2) (18).

Późniejsza analiza wyników zgro­madzonych w badaniu MDPIT (19) ukazała, że u chorych z zawałem pełnościennym i niepełnościennym, którzy mieli uprzednio nadciśnienie tętnicze, diltiazem w porównaniu z placebo wywierał w ciągu jednego roku korzystny wpływ na częstość występowania incydentów serco­wych. U chorych po zawale serca, którzy mieli uprzednio nadciśnienie tętnicze bez zastoju w krążeniu małym, diltiazem zmniejszał jedno­roczną częstość występowania incy­dentów sercowych o około jedną trzecią.

Tabela 2. Współczynniki ryzyka diltiazem-placebo dla wystąpienia pierwszego nawrotu incydentu sercowego u chorych po zawale serca z i bez nadciśnienia w wywiadzie

Charakterystyka	Współczynnik ryzyka*	Przedział 95% ufności
Bez nadciśnienia (N=1486)	1,06	0,81, 1,37
Bez zastoju w krążeniu małym† (N=1208)	0,86	0,63, 1,18
Z zastojem w krążeniu małym (N=278)	1,63	0,99, 2,69
Nadciśnienie (N=911)	0,77	0,58, 1,01
Bez zastoju w krążeniu małym (N=700)	0,67	0,47, 0,96
Z zastojem w krążeniu małym (N=211)	1,32	0,83,2,10

*Stosunek współczynnika zagrożenia incydentem sercowym u chorych przyjmujących diltiazem do współczynnika zagrożenia u chorych przyjmujących placebo. Współczynniki ryzyka poniżej 1,0 wskazują na względną korzyść z leczenia diltiazemem, podczas gdy większe niż 1,0 wskazują na korzyść z przyjmowania placebo,

†W czasie pierwszego zawału serca.

Zaadaptowane z Moss i wsp. (18).

U chorego po zawale serca, dla którego leczenie beta-adrenolitykami jest przeciwwskazane lub wy­wołuje objawy niepożądane, alterna­tywę mogą stanowić antagoniści wapnia. Mniej prawdopodobne jest, aby antagoniści wapnia nasilali takie współistniejące stany, jak cukrzyca insulinozależna, objawy bronchospastyczne, przewlekła obturacyjna cho­roba płuc czy chromanie. Uogólnia­jąc, antagoniści wapnia mają korzyst­niejszy profil objawów niepożąda­nych niż beta-adrenolityki. Istotny jest także wyraźny brak niekorzyst­nego wpływu na poziomy lipidów.

Streszczenie

Chorzy po zawale serca, z nad­ciśnieniem tętniczym, stanowią przypadki prowokujące do dzia­łania terapeutycznego. Mogą oni odnieść korzyści z leczenia farma­kologicznego, ukierunkowanego nie tylko na długoterminowe ob­niżenie ciśnienia, ale także na istot­ne zmniejszenie pozawałowej za­chorowalności i umieralności. Wy­kazano niezbicie, że u chorych z zawałem pełnościennym, szczególnie powikłanym zaburze­niami czynności elektrycznej i/lub mechanicznej serca, leki beta-adrenolityczne pozbawione wewnętrz­nej aktywności sympatykomimetycznej zmniejszają późną umieral­ność i częstość nawrotów zawału serca nie kończących się zgonem. Antagonista wapnia diltiazem wy­daje się być skutecznym lekiem w prewencji wtórnej po nie-pełnościennym zawale serca i u chorych po zawale serca z nad­ciśnieniem tętniczym. U chorych po zawale serca, nie tolerujących przyjmowania beta-adrenolityków, można podać alternatywnie antagonistów wapnia zmniejszają­cych częstość rytmu serca.

POST-MI HYPERTENSION • VOL 92/NO 3/SEPTEMBER 1, 1992/POSTGRADUATE MEDICINE

Adres do korespondencji: William E. Boden, MD, Chief, Cardiology Section, Department of Veterans Affairs Medical Center, 150 S Huntington Ave, Boston, MA 02130.

Piśmiennictwo

1. Schechtman KB, Capone RJ, Kleiger RE, et al. Differential risk patterns associated with 3 month as compared with 3 to 12 month mortality and reinfarction after non-Q wave myocardial infarction. The Dil­tiazem Reinfarction Study Group. J Am Coll Cardiol 1990;15:940-7

2. Schechtman KB, Capone RJ, Kleiger RE, et al. Risk stratification of patients with non-Q wave myocardial infarction: the critical role of ST segment depression. The Diltiazem Reinfarction Study Research Group. Circulation 1989;80:1148-58

3. Dawber TR. The Framingham study: the epidemiology of atherosclerotic disease. Cambridge, MA: Harvard Univ Press, 1980

4. The Pooling Project Research Group. Relation­ship of blood pressure, serum cholesterol, smoking habits, relative weight and ECG abnormalities to in­cidence of major coronary events: final report of the Pooling Project. J Chronic Dis 1978;31:201-306

5. The Multicenter Postinfarction Research Group. Risk stratification and survival after myocar­dial infarction. N Engl J Med 1983; 309: 331-6

6. Taylor GJ, Humphries JO, Mellits ED, et al. Predictors of clinical course, coronary anatomy and left ventricular function after recovery from acute myocardial infarction. Circulation 1980;62:960-70

7. Boden WE, Kleiger RE, Schechtman KB, et al. Clinical significance and prognostic importance of left ventricular hypertrophy in non-Q-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1988; 62: 1000-4

8. Yusef S, Peto R, Lewis J, et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335-71

9. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. 1. Mortality results. JAMA 1982:247:1707-14

10. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in Acute Myocardial Infarction (MIAMI): a randomized placebo-controlled international trial. Eur Heart.) 1985;6:199-226

11. Gheorghiade M, Schultz L, Tilley B, et al. Ef­fects of propranolol in non-Q-wave acute myocardial infarction in the Beta Blocker Heart Attack Trial. Am J Cardiol 1990;66:129-33

12. The MIAMI Trial Research Group. MIAMI: Metoprolol in Acute Myocardial Infarction. Am J

Cardiol 1985; 56(Suppl):l-38G

13. Chadda K, Goldstein S, Byingtoil R, et al. Effect of propranolol after acute myocardial infarction in patients with congestive heart failure. Circulation 1986;73:503-10

14. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Verapamil in acute myocar­dial infarction. Eur Heart J 1984;5:516-28

15. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Effect of verapamil on mor­tality and major events alter acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial II-DAVIT-II). Am J Cardiol 1990;66:779-85

16. Gibson RS, Boden WE, Theroux P, et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myocardial infarction: results of a double-blind, ran­domized, multicenter trial. N Engl J Med 1986;315:423-9

17. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarc­tion. N Engl J Med 1988; 319: 385-92

18. Moss AJ, Oakes D, Kubison M, et al. Effects of diltiazem on long term outcome after acute myocar­dial infarction in patients with and without a history of systemic hypertension. Am J Cardiol 1991; 68:429-33

19. Boden WE, Krone RJ, Klefger RK, et al. Electrocardiographic subset analysis of diltiazem ad­ministration on long term outcome after acute myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Post-infarction Trial Research Group. Am J Cardiol 1991;67:335-42

Komentarz

prof. dr hab. Marek Sznajderman, Klinika Nadciśnienia Tętniczego Instytutu Kardiologii, Warszawa

Nadciśnienie tętnicze zwiększa ryzyko zawału serca, modyfikuje jego przebieg i może mieć istotny wpływ na rokowanie, tak wczesne jak i odległe. Z uwagi na znaczne rozpowszechnienie nadciśnienia (parę milionów ludzi w populacji polskiej), jak również dużą czę­stość choroby wieńcowej i zawału serca, jest to bardzo istotny pro­blem praktyczny. O ile jednak nad­ciśnienie jako czynnik ryzyka cho­roby wieńcowej i zawału serca było przedmiotem bardzo licznych prac epidemiologicznych i klinicz­nych, to znacznie rzadziej porusza­no problem nadciśnienia u chorych z przebytym zawałem serca. Dlate­go artykuł dr. Bodena należy przyjąć z dużym zainteresowa­niem, porusza on bowiem ważny, a nie zawsze doceniany problem kliniczny.

Artykuł ma zresztą szerszy aspekt, niżby to mogło wynikać z jego tytułu. Wykracza bowiem poza problematykę nadciśnienia tętniczego, omawiając wiele aspek­tów związanych z postępowaniem w zawale serca i z jego wtórną pre­wencją. Jest to o tyle istotne, że ciśnienie krwi po zawale często ulega redukcji i —jak słusznie podkreśla autor — u chorych z przebytym zawałem serca i upośledzoną czynnością skur­czową lewej komory częściej wy­stępują niskie niż podwyższone wartości ciśnienia krwi. W tych przypadkach ciężar problemu przesuwa się z leczenia hipotensyjnego na postępowanie związane z sa­mym zawałem i jego powikłania­mi.

Omawiając farmakoterapię cho­rych z nadciśnieniem tętniczym, którzy przebyli zawał serca, autor koncentruje się przede wszystkim na dwóch grupach leków: beta-adrenolitykach i wybranych antagonistach wapnia. Obie grupy leków znajdują szerokie zastosowanie zarówno w leczeniu nadciśnienia tętniczego jak i choroby wieńco­wej, także u chorych z prawidło­wym ciśnieniem krwi. Inne leki, jak inhibitory konwertazy, zostały potraktowane marginesowo. Autor ogranicza się do stwierdzenia, że mogą być stosowane w leczeniu nadciśnienia u chorych po zawale serca z frakcją wyrzutową mniej­szą niż 30%. Stanowisko to jest niewątpliwie słuszne; wydaje się jednak, że warto podkreślić duże zainteresowanie i nadzieje, jakie ta grupa leków budzi obecnie w śro­dowiskach kardiologicznych. Wy­nika to przede wszystkim z korzystnego profilu hemodynamiczne­go tych leków, ich wpływu na strukturę i czynność serca i na­czyń, a w szczególności z cofania się przerostu lewej komory zwią­zanego nie tylko z ich działaniem hipotensyjnym, ale także — a może przede wszystkim — z wpływem na układ renina-angiotensyna w sercu, wpływem, które­mu przypisuje się ważną rolę w patogenezie przerostu i przebu­dowy mięśnia serca po przebytym zawale.

Prowadzone obecnie intensyw­ne badania zmierzają do ustalenia miejsca inhibitorów konwertazy w prewencji wtórnej (a także pier­wotnej) zawału serca. Doniesie­nia z piśmiennictwa wskazują, że u chorych po przebytym zawale, z frakcją wyrzutową równą lub mniejszą od 45% ale bez ob­jawów jawnej niewydolności ser­ca, roczne leczenie inhibitorami konwertazy wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę i stan kliniczny chorych (1,2). Przedsta­wione w ubiegłym roku na zjeździe American College of Car­diology wstępne wyniki wielolet­niego programu znanego pod kryptonimem SAVE także zdają się świadczyć o tym, że ta forma leczenia może przedłużyć życie i zapobiec rozwojowi niewydol­ności serca oraz zmniejszyć czę­stość ponownych zawałów (3). Badania te są kontynuowane i na ich ostateczne wyniki oczekuje się z dużym zainteresowaniem. Pozostaje do wyjaśnienia, czy le­ki te znajdą szersze zastosowanie w prewencji wtórnej zawału także u chorych bez znaczniejszego upośledzenia czynności lewej ko­mory, jak również czy uda się od­powiednio udokumentować ich przewagę nad innymi lekami hipotensyjnymi w przewlekłym lecze­niu nadciśnienia tętniczego u tych chorych.

Na marginesie omawianego ar­tykułu warto także podkreślić ro­snącą rolę tzw. metod niefarmakologicznyeh („modyfikacja stylu życia") w leczeniu nadciśnienia tętniczego, co w szczególnym stopniu odnosi się do pacjentów z nadciśnieniem tętniczym współ­istniejącym z chorobą wieńcową i/lub przebytym zawałem serca.

Piśmiennictwo

1. Sharpe N et al. Lancet, 1988, 1,255

2. Pfeffer MA et al. N. Engl. J. Med, 1988, 319,80

3. Kloner RA, Przyklenk K. Clin. Cardiol., 1992,15,95 MpD

5

---