Wykład 4

Podstawowe czynności w recepturze

1. Rozdrabnianie, proszkowanie ciał stałych - najczęstsze wstępne czynności; sproszkowana substancja może sama stanowić postać leku lub mieszaninę
   

Tab. Określenie stopnia rozdrobnienia substancji (wg FP VI)

Wymiary oczek sita [mm]	Stopień rozdrobnienia substancji	Wymagania
5,6	grubo rozdrobniona	Wszystkie cząstki przechodzą przez sito 5,6 i nie więcej niż 20% przez sito 3,15
3,15	Średnio rozdrobniona	Wszystkie cząstki przechodzą przez sito 3,15 i nie więcej niż 20% przez sito 1,6
1,6	Miałko rozdrobniona	Wszystkie cząstki przechodzą przez sito 1,6 i nie więcej niż 20% przez sito 1,0
1,0	Bardzo miałko rozdrobniona	Wszystkie cząstki przechodzą przez sito 1,0 i nie więcej niż 20% przez sito 0,5
0,5	Grubo sproszkowana	Wszystkie cząstki przechodzą przez sito 0,5 i nie więcej niż 40% przez sito 0,315
0,315	Średnio sproszkowana	Wszystkie cząstki przechodzą przez sito 0,315 i nie więcej niż 40% przez sito 0,16
0,16	Miałko sproszkowana	Wszystkie cząstki przechodzą przez sito 0,16
0,08	Bardzo miałko sproszkowana	Wszystkie cząstki przechodzą przez sito 0,08
	zmikronizowana	80% cząstek nie większych niż 10 µm, pozostałe nie większe niż 50 µm

Urządzenia do rozdrabniania ciał stałych np. młyn tarczowy, młyn uderzeniowy:

• Proces rozdrabniania - operacja pozwalają na zwiększenie powierzchni substancji stałej w stosunku do jej masy

• rozdrobnienie przeprowadza się najczęściej w młynach przystosowanych do rozdrabniania substancji twardych, półtwardych, włóknistych, kruchych, miękkich i w zależności od użytego młyna rozdrabnianie materiału następuje na skutek rozcierania, rozgniatania lub uderzania

• rozdrabnianie - mielenie

• żeby uzyskać całkowite rozdrobnienie należy przeprowadzić wielokrotne mielenie

• Młyny do rozdrobnienia:

• Młyn tarczowy - do materiałów niezbyt twardych, elastycznych, do których zalicza się surowce roślinne; rozdrabnianie następuje pomiędzy dwoma stalowymi tarczami o nierównej powierzchni (karbowana, ząbkowana), z których jedna jest najczęściej stała (stator), a druga obraca się (rotor); stopień rozdrobnienia zależy od tego, jak regulujemy zmieniającą się odległość między tarczami;
  niekorzystne - ten typ młyna powoduje, że powietrze opuszczające młyn unosi ze sobą rozdrobnione cząsteczki, zapylając otoczenie
  mogą być wykorzystywane do mielenia na mokro oraz do homogenizowania zawiesin i emulsji

• Młyn uderzeniowy (palcowy) - do materiałów grubszych i twardszych; elementem mielącym są dwie tarcze osadzone na dwóch odrębnych wałach i poruszające się w przeciwnych kierunkach; tarcze są zaopatrzone w kilka rzędów promieniście ustawionych stalowych prętów, pręty jednej tarczy wchodzą między pręty drugiej tarczy; wprowadzony do młyna materiał jest porywany przez wirujące pręty, uderzany i rozbijany

• Młyn kulowy - do drobnego i bardzo drobnego mielenia twardych, półtwardych surowców w stanie suchym lub mokrym; rozdrabnianie odbywa się w dwóch zamkniętych cylindrycznych bębnach (wykonanych z kamionki, porcelany);w czasie mielenia bębny wypełnia odpowiednia liczba kul wykonanych również z porcelany lub krzemionki; podczas obrotu bębna kule oraz materiał rozdrabniany podnoszą się, a następnie opadają z pewnej wysokości - powoduje to rozbijanie i oraz rozcinanie cząstek mielonej substancji
  przy dostatecznie długim czasie można uzyskać proszek zmikronizowana;
  młyn ten może być wypełniany w granicach 35% całości pojemności komory
  najlepszy wynik gdy jest najszybszy obrót młyna
  wykorzystywane do rozdrabniania substancji silnie działających lub drażniących skórę i błony śluzowe; również do proszków złożonych i proszków homeopatycznych

• Młyn walcowy (trójwalcówka) - rozdrabnianie materiału następuje między dwoma lub trzema gładkimi walcami obracającymi się w odwrotnych kierunkach; walce te mogą być ze stali, krzemionki, porcelany; poszczególne walce obracają się z różną szybkością - materiał ulega zgniataniu, a dodatkowo jeszcze rozcieraniu
  stosowany do sporządzania zawiesin i maści typu zawiesina
  można wykorzystywać do homogenizacji, czyli równomiernego rozproszenia w zawiesinie (np. sproszkowaną substancję mieszamy z maścią i przepuszczamy przez młyn homogenizowana maść)

• Szybkoobrotowy młynek łopatkowy - do niewielkich ilości (20-30g) kruchego materiału; elementem rozdrabniającym jest szybko obracający się metalowy nożyk-łopatka obracający się nawet do 1000 obr./min.; korzystając z tego młynka można uzyskać rozdrobnienia nawet poniżej 30µm

• Moździerz i pistel - do rozdrabniania ręcznego wówczas, gdy wykorzystywana jest niewielka ilość materiału

• wymagany wkład dużej siły i dłuższy czas

• wykonane z porcelany - wewnętrzna powierzchnia moździerza musi być szorstka, pozbawiona glazury

• dolna część głowicy pistla musi być szorstka

• mogą być również wykonane moździerze agatowe lub stalowe

• moździerz mechaniczny - nieruchomy pistel i obracający się moździerz

Uzyskanie wymaganego rozdrobnienia jest uzależnione od:

• włożonej siły

• szorstkości powierzchni

• kształtu pistla - dobór bardzo istotny - krzywizna musi odpowiadać wewnętrznej krzywiźnie moździerza

• częstości zeskrobywania proszku przylegającego do powierzchni moździerza i pistla

• ilości proszkowanej substancji

Pomiar wielkości cząstek w proszkach wg FP VI

Pomiar stopnia rozdrobnienia określa się zależnie od potrzeby za pomocą:

• przesiewania przez sito
  rozdział rozdrobnionej substancji na frakcje za pomocą zestawu sit; zestaw do analizy sitowej składa się z kilku sit, które złączone razem tworzą szczelną kolumnę, zamkniętą u dołu odbieralnikiem, a od góry pokrywą; wielkość oczek w siatce poszczególnych sit zmniejsza się stopniowo, od sita górnego do dolnego; zatrzymane na poszczególnych sitach frakcje waży się i określa w procentach ich udział w składzie analizowanej próbki

• pomiaru pod mikroskopem
  do pomiaru należy stosować mikroskop zaopatrzony w mikrometr lub mikroskop projekcyjny; na szkiełku przedmiotowym należy umieścić kroplę zawiesiny badanej substancji w cieczy, której ta substancja jest nierozpuszczalna i przy odpowiednio dobranym powiększeniu (zwykle 400x) zmierzyć długość wszystkich cząstek w 5 dowolnie wybranych polach, nie mniej niż 300 cząstek łącznie

• pomiaru prędkości sedymentacji w zawiesinie
  analiza polega na wykorzystaniu różnic w szybkości opadania cząstek proszku zawieszonego w odpowiednim ośrodku rozpraszającym
  

Inne metody

• zastosowanie światła laserowego (dyfrakcja laserowa)
  najnowocześniejsza technika pomiaru wielkości cząstek nierozpuszczalnych; wykorzystanie zjawiska ugięcia i rozpraszania światła; w tej metodzie użyte jest światło laserowe ze względu na bardzo dużą spójność wiązki
  możliwy jest pomiar cząstek w zakresie 0,1 - 600 µm; wykorzystywanie metody do pomiaru wielkości cząstek w zawiesinach, emulsjach, aerozolach

• elektryczna
  wykorzystanie licznika Coultera; w celu analizy zawiesza się proszek w elektrolicie , w którym on się nie rozpuszcza; w elektrolicie umieszczone są 2 elektrody, z których jedna znajduje się w szklanej rurze mającej w dolnej części skalibrowany otwór; cząstki ciała stałego przechodząc przez otwór zmniejszają przepływ elektrolitu co powoduje zmiany napięcia elektrycznego na elektrodach; wywołują w ten sposób impulsy elektryczne proporcjonalne do objętości cząstek

• optyczna

Mikronizacja proszku

wg FP VI są to cząstki poniżej 10 µm

• postać proszków bardzo korzystna dla wykorzystania w procesie tworzenia leków

• stosowana, gdyż umożliwia zwiększenie powierzchni ciała stałego co powoduje zwiększenie szybkości rozpuszczania się w żołądku i innych płynach ustrojowych - zwiększony efekt wchłaniania umożliwia zmniejszenie dawki leku

• czasami mikronizacja może być zabiegiem niekorzystnym - w żołądku substancja może ulegać przyspieszonemu rozkładowi

• substancje zmikronizowane charakteryzują się dużą higroskopijnością - powinny być przechowywane w zamkniętych naczyniach; w wyniku agregacji i sorpcji wilgoci, zmikronizowanie proszki mogą tracić homogenność i właściwość swobodnego zsypu

Jak otrzymujemy:

• Mikronizacja w moździerzu
  rozpuszcza się proszek w lotnym rozpuszczalniku (eter, etanol), a następnie uciera się roztwór w moździerzu; w trakcie ucierania rozpuszczalnik ulatnia się, a wytrącające się cząstki ulegają zmikronizowana

• Młyn kulowy
  można w nich mikronizować substancje stałe; aby uzyskać duży stopień rozdrobnienia, należy poddać procesowi niewielką ilość substancji, używać małych kul, stosować powolne obroty i długie mielenie (nawet do 20h)

• Młyn koloidalny (do uzyskania cząstek o st. rozdrobnienia 5 µm)
  substancję drobnosproszkowaną zawiesza się w wodzie (ośrodku rozpraszającym)l proces polega na przepuszczeniu sporządzonej zawiesiny przez szczelinę jaką tworzy zewnętrzna obudowa młyna i współśrodkowy wirnik, obracający się z dużą prędkością
  można dodatkowo stosować go do emulgowania cieczy jako homogenizator

• Młyn strumieniowy
  brak części ruchomych; rozdrabnianie następuje w wyniku zderzeń i ścierania się cząstek wirujących w komorze młyna z prędkością 80 - 100 m/s

• Suszenie rozpyłowe
  suszenie płynnego materiału w postaci subtelnie rozdrobnionych kropli (mgły) w strumieniu gorącego czynnika suszącego, najczęściej powietrza

• Wytrącanie osadu
  osady mogą być otrzymywane z roztworów podczas reakcji chemicznych przez zmianę pH, temperatury, lub rozpuszczalnika; metoda oparta na krystalizacji

2. Oddzielanie ciał stałych od cieczy

Konieczność oddzielania ciał stałych o cieczy zachodzi wtedy, kiedy chcemy:

• oczyścić roztwór od zanieczyszczeń mechanicznych, dostających się przypadkowo do roztworu w trakcie jego przygotowania lub pochodzących z substancji

• oddzielić osad, zawierający np. substancję leczniczą od roztworu, w którym został wytrącony

• oddzielić roztwór od nierozpuszczalnych w nim substancji, np. otrzymując roztwory nasycone

• oddzielić uzyskany ekstrakt od ekstrahowanego materiału np. nalewkę od wytrawianego materiału roślinnego

Stosujemy:

• sączenie

• wirowanie

• wyciskanie

• klarowanie

• dekantowanie

Za szczególny przypadek oddzielenia ciał stałych od cieczy należy uznać usuwanie zanieczyszczeń mikrobiologicznych, czyli wyjaławianie roztworów metodą sączenia.

1. Sączenie (filtracja) - oddzielenie ciała stałego od cieczy za pomocą porowatej przegrody przepuszczalnej dla cieczy, a nieprzepuszczalnej dla cząstek ciała stałego
   szybkość sączenia zależy od:

• wielkości powierzchni przegrody sączącej

• średnicy porów

• ilości i wielkości oddzielanych cząstek

• lepkości cieczy

Rodzaje sączenia

• Sączenie grawitacyjne
  przepływ cieczy następuje w warunkach normalnego ciśnienia atmosferycznego, pod wpływem siły ciężkości

• Sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem (próżniowe)
  wykorzystanie podciśnienia wytworzonego pod przegrodą sączącą; do wytwarzania próżni służą pompki wodne lub pompy membranowe

• Sączenie pod zwiększonym ciśnieniem
  wykorzystanie nadciśnienia ponad przegrodą sączącą; wykorzystanie pomp perystaltycznych

Mechanizmy rozdziału cząstek ciała stałego od cieczy

• Sączenie powierzchniowe (oparty na mechanicznym odsiewaniu) - stosowana przegroda sącząca (sito) zatrzymuje cząstki których średnica jest większa od porów sączka

• Sączenie głębinowe - silnie rozwinięta powierzchnia porowata przegrody sączącej przyczynia się do zatrzymywania cząstek nawet mniejszych niż wielkość porów sączka w licznych, krętych, nieregularnych kanalikach przegrody sączącej; ma tu znaczenie zjawisko adsorpcji najmniejszych cząstek na porowatym materiale powierzchni kanalików

Cedzenie - mówimy o tym procesie, gdy do sączenia używa się przegród sączących o luźnej strukturze, takich jak wata lub tkanina; cedzi się najczęściej ciecze o dużej lepkości, zawiesiny, w których cząstki oddzielanego ciała stałego są dużych rozmiarów;

Ultrafiltracja - oddzielenie od roztworu makrocząsteczek (pirogeny, peptydy, białka, wirusy); stosowane są membrany o wielkości porów od 5 - 300nm; przykładem jest dializa

Hiperfiltracja - stosowane są membrany o wielkości porów od 0,3 - 10nm; usuwają na drodze „odsiewania” nawet związki małocząsteczkowe; proces odwróconej osmozy

Rodzaje przegród sączących

• porowate przegrody o różnej wielkości porów wykonywane z różnych materiałów; każdy materiał musi się charakteryzować:

• odpornością na substancje chemiczne

• dostateczną wytrzymałością mechaniczną

• odpornością cieplną w temperaturze sączenia

• nie może zanieczyszczać rozdzielanych frakcji

• nie może adsorbować rozpuszczanych substancji
  

• wata - cedzenie przez zwitek waty umieszczony na lejku pozwala na usunięcie z roztworu większych zanieczyszczeń; używane w przypadku przygotowywania leków do podania doustnego lub zewnętrznego

• szklana wata (dawniej) - zanieczyszczenia roztworów reaktywnych np. mocnych kwasów

• Tkaniny

• bawełniane (np. gaza), lniane lub syntetyczne - do cedzenia, kiedy zachodzi konieczność oddzielenia od cieczy dużych fragmentów ciała stałego lub cieczy o dużej lepkości;

• tkanina rozpięta na ramkach - cedzidło lub nucza

W technologii farmaceutycznej cedzenie znajduje głównie zastosowanie przy sporządzaniu nalewek, soków, wyciągów roślinnych oraz syropów.

• Bibuła - wykonana ze sprasowanych włókien celulozy; wielkość porów o średnicy 20 - 50 µm; mało odporna na kwasy, zasady; najlepsze sączki karbowane

• Sączki membranowe - błony o grubości 50 - 200 µm wykonane z polimeru (celulozy, poliamidu); zatrzymywanie cząstek stałych - powierzchniowe sączenie - nie adsorbują, brak włókienek i cząstek, które mogłyby być uwalniane podczas sączenia

Tab. Zastosowanie sączków o różnych średnicach porów

Średnica porów [µm]	Zastosowanie
0,2	Sączenie wyjaławiające - usuwanie mikroorganizmów z roztworu
0,45	Badanie jałowości; usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych (mechanicznych), gdy wymagana jest duża czystość roztworu i badanie roztworów pozajelitowych na zawartość tych zanieczyszczeń
0,8	Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych
1,2 5	Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych lub wstępna filtracja

• Filtry strzykawkowe - membrany (sączki) produkowane łącznie z oprawkami

• Sączki ze szkła spiekanego

• dyski szklane, umieszczone trwale w lejkach szklanych lub tyglach;

• warstwę sączącą otrzymuje się ze sproszkowanego szkła - formowane w granulki a następnie stapiane;

• o wielkości porów decyduje wielkość użytych ziaren;

• można wykorzystywać do metody próżniowej, ciśnieniowej;

• odporne na zasady, kwasy;

• mała zdolność absorpcyjna;

• możemy je wyjaławiać w autoklawach (parą wodną pod ciśnieniem), w suchym gorącym powietrzu;

• wielokrotnego użytku

• po każdym użyciu sączek należy płukać wodą destylowaną

• w celu usunięcia gromadzących się zanieczyszczeń organicznych używać perhydrolu lub gorącego stężonego kwasu siarkowego z dodatkiem azotanu potasu

• sączki zanieczyszczone tłuszczem lub węglowodorami oczyścić tetrachlorkiem węgla

• białka wymywać gorącym amoniakiem lub kwasem solnym

Sączki celulozowe - azbestowe; ceramiczne - wycofane z użytku

2. Klarowanie

• rozdział ciała stałego od cieczy;

• polega na (najczęściej) wytrząsaniu mętnej cieczy z dodatkiem absorbentu (talk, węgiel aktywowany, ziemia okrzemkowa, kaolit, bentonit)

• najmniejsze cząstki ulegają adsorpcji na dodanej substancji, powstają cząstki bardziej optymalne do sączenia

• dodatek adsorbentów przyspiesza odsączanie osadów bezpostaciowych (struktura ściśliwa)
  

• Dekantacja - oddzielenie ciała stałego od cieczy, sedymentacja; zlanie przed właściwym sączeniem
  

• Wirowanie - szybki, pozwala oddzielić cząstki fazy stałej od ciekłej przez wykorzystanie siły odśrodkowej w wirówce
  w ultrawirówce - do kilkuset tysięcy obrotów na min.
  

• Wyciskanie - prasa śrubowa - oddzielanie soku, otrzymywanie soku z surowca roślinnego

3. Ważenie

Dokładne i czyste!

Rodzaje wag

• Odważnikowe - szalkowe

• Odważnikowe - belkowe (50 - 1000g)

• Elektroniczne

• Mechaniczne

• podstawowa czynność w wykonywaniu leków w warunkach aptecznych

• w zależności od zakresu pomiarowego wyróżniamy kilka typów każdego rodzaju wag

• w aptece do recepturowego sporządzania leków stosowane są nadal dwa typy wag odważnikowych, tzw. belkowych, mających wieszaki szalek zawieszone na jednym ostrzu wahadłowo

• 2 rodzaje odważników:

• mosiężne, niklowane lub chromowane o masie 1g, 2g, 5g, 10g, 20g, 50g, 100g, 200g w pudełku

• aluminiowe w postaci blaszek o specjalnym kształcie i różnej wielkości, poniżej 1g: 10mg, 20mg, 50mg, 100mg, 200mg, 500mg (kształt ich zależy od masy)
  

Zasady prawidłowego ważenia:

1. właściwe ustawienie i wypoziomowanie wagi na stole recepturowym

2. tarowanie naczyń lub opakowań, do których odważane są poszczególne składniki leku recepturowego

3. właściwe ważenie z odpowiednią dokładnością, kontrolowane ustawieniem „wskazówki” wagi w położeniu zerowym względnie jej równomiernym wychyleniu w obie strony od punktu zerowego

4. odważniki po lewej, substancje po prawej

Wagi elektryczne:

• system wewnętrznej lub zewnętrznej kalibracji, wykorzystanie wzorcowego odważnika

• mają zewnętrzną osłonę zabezpieczającą przed ruchem powietrza

• obecnie są wagi połączone z komputerem i drukarką

• 3 typy wag o maksymalny obciążeniu:

• 50g

• 100g

• 2000g

• czas ważenia znacznie się skraca

• wszystkie wagi muszą być legalizowane! (muszą posiadać certyfikat międzynarodowej jakości)

Ważenie:

• substancje sproszkowane - do każdej używamy oddzielnego krążka! ( ma to na celu niedopuszczenie zanieczyszczenia kolejnego proszka)

• korzystając z łopatki czyścimy wagę przed użyciem i po

• substancje ciekłe i płyny - tarujemy zlewkę i ważymy w tym naczyniu

• substancje maściowe - ważenie na papierkach pergaminowych

4. Mieszanie

• Cel: proces jednostkowy mający na celu

• uzyskanie homogennej mieszaniny kilki składników zarówno płynnych jak i stałych

• przyspieszenie rozpuszczania substancji

• sporządzanie roztworów, zawiesin, emulsji

• najprostszy jest mieszanie składników płynnych przy pomocy bagietki szklanej lub mieszadeł łopatkowych laboratoryjnych (obrót: kolisty, pionowy, poziomy, szybkość obrotu i kształt odgrywają istotną rolę)

• mieszanie składników stałych - w moździerzach; jeżeli preparat jest wieloskładnikowy o różnej ilości poszczególnych składników to istotny jest sposób i ch łączenia celem uzyskania jednorodności całego układu; zasady mieszania w moździerzu:

• zacieramy pory w moździerzu (składnikiem o największej zawartości)

• dodajemy najmniejszą przepisaną ilość substancji

• dokładnie mieszamy

• następnie dodajemy kolejne składniki

• mieszanie składników półstałych - w parownicach lub moździerzach

• jeżeli składniki maści stanowią 2 lub więcej rodzajów podłoży przepisanych w róznych ilościach to tok postępowania powinien być analogiczny do opisanego dla składników stałych

• przy mieszaniu składników stałych możemy zastosować metodę stopienia - składniki odważamy do parownicy lub moździerza i ogrzewamy na łaźni wodnej do całkowitego stopienia - zdejmujemy z łaźni i ciągle mieszamy

• unguator - urządzenia pozwalające na bardzo dokładne zmieszanie składników stałych; wykorzystywane do produkcji maści, żelów, kremów, czopków.

• mieszanie w unguatorze - odważamy składniki, przenosimy do pojemników z tworzyw sztucznych, gdzie następuje homogenizacja
  

---