WYKŁAD 19
Leki do oczu
Leki do oczu (Ophthalmica)
Jałowe płynne, półpłynne lub stałe preparaty przeznaczone do podania do worka spojówkowego lub na gałkę oczną w celu leczniczym, profilaktycznym lub diagnostycznym
Podanie
miejscowe
wewnątrzgałkowe
per os lub ?
Zakażenia oczu
Antybiotyki (gentamycyna, neomycyna, bacytracyna) (niestety czerwonej czcionki nie wyłapał więc nie mam, potrzebne notatki do uzupełnienia)
Sulfonamidy (sulfacetamid)
Zw. p/wirusowe (acyklowir?)
substancje o działaniu przeciwzapalnym
kortykosteroidy
diklofenak
substancje stosowane w jaskrze
pilokarpina
timolol
substancje o działaniu przeciwalergicznym
kromoglikan
nafazolina
wchłanianie substancji leczniczej przez rogówkę, spojówkę i twardówkę
wchłanianie przez bogato unaczynioną spojówkę - dotarcie substancji do krążenia ogólnego (timolol w kroplach do oczu - działania niepożądane: zaburzenia sercowo naczyniowe, duszność)
lek podany do worka spojówkowego - kanałami łzowymi do nosa, gardła, przewodu pokarmowego - żołądka (uogólnione działania niepożądane)
Bariera rogówkowa
Przechodzenie substancji leczniczych przez rogówkę uzależnione od właściwości fizyko-chemicznych:
lipofilność (średnia lipofilność: log P 1-3)
pKa (jony nie przenikają)
wielkość cząsteczki (M.cz. poniżej 500)
10x razy bardziej rozpuszcza się w środowisku lipofilowym
Wiele leków ma działać powierzchniowo; bariera rogówkowa.... pilokarpina - substancja p.zapalna - głęboko
WPŁYW WARTOŚCI pH ŚRODOWISKA NA DYSCJACJĘ PILOKARPINY
pKa = 7,1
pH = ? zjonizowana niezjonizowana\
6,61% 93,39%
optymalna bo niezjonizowana
nietrwała!
Stosuje się chlorowodorek pilokarpiny pH=5
Zjonizowana niezjonizowana
98,61% 1,39% (tylko ta forma przenika
jon cząsteczka
w warstwie przedrogówkowej dzięki stałej dysocjacji.....
Krople do oczu - Guttae ophthamlicae, Oculoguttae
jałowe, wodne lub olejowe roztwory bądź zawiesiny jednej lub kilku substancji leczniczych, przeznaczone do wkraplania do worka spojówkowego lub na gałkę oczną
mogą zawierać dodatek substancji pomocniczych
opakowanie powinno umożliwiać dozowanie leku kroplami
pojemniki wielodawkowe nie powinny zawierać więcej niż 10 ml preparatu (2 x 5ml)
Substancje pomocnicze - cel stosowania:
doprowadzenie do uzyskania właściwego
ciśnienia osmotycznego\
pH
lepkości
napięcia powierzchniowego
zabezpieczenia przed niekorzystnym działaniem tlenu
Wymagania stawiane kroplom do oczu:
jałowość (!)
dodatek środków konserwujących
opakowanie chroniące przed zanieczyszczeniem drobnoustrojami
(Pseudomonas aerugonisa - pałeczka ropy błękitnej wytwarza kolagenazę - perforacja rogówki; bakteria ta bardzo szybko rozwija się w wodzie destylowanej)
Krople stosowane podczas i po zabiegach chirurgicznych oraz na oko zranione nie mogą zawierać środków konserwujących (pojemniki jednodawkowe)
Krople w postaci roztworów powinny być
przezroczyste
wolne od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych
(sączki klarujące membranowe o średnicy porów powyżej 0,5 μm lub Schotta G2, G3, G4)
pH kropli 3,5 - 8,5 (płynów do przemywania oczu 5,0 - 8,5)
inne pH: podrażnienie oka - łzawienie i szybkie wypłukiwanie leku z worka spojówkowego
izotonia z płynem łzowym
utrzymanie stałej zawartości wody w rogówce, odpowiednie jej spęcznienie i funkcje w układzie optycznym
zawartość substancji leczniczej (rzadko powyżej 3%)
konieczność izotonizowania przez dodatek substancji obojętnych zwiększających ciśnienie osmotyczne: roztwór NaCl, kwasu borowego, azotanu potasu
FPV dopuszcza odchylenie od izotonii w granicach obniżenia temperatury krzepnięcia od 0,50°C do 0,62°C (280 - 334 mOsm/L)
Roztwory hipertoniczne (np. krople z Sulfacetamidum natricum - odciągają obrzęk z oka i działają przeciwbakteryjnie)
Roztwory hipotoniczne - uszkodzenie komórek
Roztwory chlorku sodu - tolerancja 0,6 - 1,5%
Próbka preparatu kropli do oczu w postaci zawiesiny odpowiadająca 10μg substancji leczniczej nie powinna zawierać więcej niż 20 cząstek większych niż 25 μm, w tym nie więcej niż 2 cząstki większe niż 50 μm; żadna cząstka nie powinna być większa niż 90 μm
zawiesiny do oczu powinny być trwałe
w razie sedymentacji powinny równomiernie rozpraszać się po wstrząśnięciu
nie można wyjaławiać termicznie (zmiana wielkości cząsteczek rozproszonych)
nie można wyjaławiać przez sączenie
krople do oczu nie powinny działać drażniąco
Terminy ważności i trwałości okulistycznych leków recepturowych
Nieotwarty lek ze środkiem konserwującym można przechowywać 1 miesiąc, a po pierwszym użyciu - zazwyczaj 10 dni
leki bez antybiotyków (jodek potasu, fluoresceina)
bez konserwanta - po pierwszym otwarciu 24h
z dodatkiem konserwanta - po otwarciu 10 dni
leki z antybiotykami
termin ważności uzależniony jest od terminu trwałości danego antybiotyku
detreomycyna na buforze - 6 tygodni (termin ważności warunkuje środek konserwujący)
tetracykliny przechowywane w lodówce 6 dni, w temperaturze pokojowej - 3 dni
neomycyna - 14 dni
penicylina na cytrynianie - 7 dni
Wykonywanie kropli do oczu
Rozpuszczalniki
Aqua pro usu ophthalmico - woda do wstrzykiwań lub woda wysoce oczyszczona; do wykonywania leków do oczu niepoddawanych wyjaławianiu używa się wody jałowej
oleje
roślinne: rycynowy, arachidowy, oliwkowy, słonecznikowy
syntetyczne (Miglyol)
(wymagania jak dla Oleum pro iniectione)
przesączenie na ciepło przez bibułę i wyjałowienie w sterylizatorze powietrznym w temp. 170°C przez godzinę w zamkniętych naczyniach
Substancje lecznicze
Jałowe lub o ograniczonym zanieczyszczeniu mikrobiologicznym
Nie powinny zawierać zanieczyszczeń mechanicznych
Roztwory pomocnicze
Izotonizujące
A - roztwór chlorku sodu 9 g/l (0,9%)
B - roztwór azotanu potasu 16 g/l (1,6%)
(Protargol, Colargol, Targezyna, azotan srebra)
C - roztwór kwasu borowego 19 g/l (1,9%)
Buforujące
Konserwujące
Przeciwutleniające
Zwiększające lepkość
Buforowanie kropli ocznych:
Brak trwałości substancji leczniczej w roztworze o odczynie izohydrycznym
Słaba rozpuszczalność lub niewystarczająca dostępność biologiczna
Bufory:
Fosforanowy (neomycyna pH 6,5; prednizolon pH 6,6; tetracyklina pH 5,5)
Octanowy
Cytrynianowy (benzylopenicylina pH 6,0; idoksurydyna pH 6,0)
Boranowy (chloramfenikol pH 7,5; hypromeloza pH 8,4)
Euhydryczne pH (kompromisowe)
Uzyskanie trwałego preparatu o dobrej skuteczności terapeutycznej
Pilokarpina - szybkość przenikania zależy od pH
pH 8,0 - forma niezdysocjowana
łatwo przechodzi przez nabłonek rogówki
rozkłada się do kwasu pilokarpowego i izopilokarpiny
pH ok. 5,0 - optymalna trwałość
zaleca się by pH nie przekraczało 7,0
Roztwory substancji konserwujących
- utrzymanie jałowości, mimo nieaseptycznego pobierania leku z opakowania
Wymagania stawiane środkom konserwującym
dobrze rozpuszczalne w środowisku leku
nie mogą dawać niezgodności z substancjami leczniczymi i pomocniczymi
brak zapachu i barwy
trwałe i aktywne w różnym pH i w różnym zakresie temperatur
w małych stężeniach powinny działać na jak najszersze spektrum drobnoustrojów
powinny wykazywać szybkie działanie bakteriobójcze (do 1 b niszczyć pałeczkę ropy błękitnej - Pseudomonas aeruginosa)
nie powinny wywoływać powstawania szczepów opornych
w zastosowanych stężeniach nie mogą działać drażniąco, alergizująco i toksycznie
FPV zaleca stosowanie mieszanin środków konserwujących
Zasada I: łączy się dwa środki działające na różny zakres drobnoustrojów - rozszerzenie spektrum działania
Zasada II: łączy się dwa składniki gdzie jeden jest podstawowym środkiem konserwującym, a drugi wspomaga jego działanie (np. alkohol β-fenyloetylowy)
Środki konserwujące stosowane w recepturze leków ocznych:
Chlorek benzalkoniowy (IV-rzędowa zasada amoniowa - związek czynny kationowo)
Ułatwia przenikanie innym środkom konserwującym
Stosowany w stężeniu 0,01%
Łączy się go np. z chlorheksydyną, alkoholem β-fenyloetylowy czy tiomersalem
Chlorheksydyna (octan lub glukonian)
Związek czynny kationowo
Zabija przetrwalniki w podwyższonej temp. 90-100°C
Zmniejsza napięcie powierzchniowe i ułatwia penetrację innym środkom konserwującym
Właściwości przeciwbakteryjne
Niewielka toksyczność
Związki rtęci
azotan i boran fenylortęciowy (merfen)
etylortęciosalicylan sodu (tiomersal, mertiolat)
Mogą odkładać się w rogówce
Obecnie stosowany jedynie tiomersal
Hydroksybenzoesan metylu i propylu
(nipagina M, P lub aseptyka M, P)
Nie tworzą niezgodności
Alkohol β-fenyloetylowy
Związek czynny anionowo
Zwiększa przepuszczalność błony komórkowej
Ułatwia penetrację innym środkom konserwującym
W stężeniu 0,4%
Bronopol (bromowa pochodna 2-nitropropandiolu
Często stosowany w maściach okulistycznych czy kremach kosmetycznych
Razem z alkoholem β-fenyloetylowym wykazuje bardzo szybkie działanie - ciągu 15 min. niszczy pałeczkę ropy błękitnej
ŚRODKI KONSERWUJĄCE POWINNY BYĆ DODAWANE DO WSZYSTKICH POSTACI LEKU ZAWIERAJĄCYCH W SWYM SKŁADZIE WODĘ!
Roztwory przeciwutleniaczy dodawane są do kropli zawierających substancje łatwo ulegające utlenieniu
FPV dopuszcza:
wersenian disodowy (EDTA)
pirosiarczyn sodu
siarczyn sodu (do roztworów wodnych)
tokoferol (do roztworów olejowych)
Roztwory zwiększające lepkość
Pochodne celulozy (połączenia eterowe)
MC - metyloceluloza - eter metylowy celulozy
Koloid, stosowana w stężeniu 0,2 - 2,5%
HEC - hydroksyetyloceluloza
Nie wolno jej łączyć ze skrobią, żelatyną i innymi substancjami zwiększającymi lepkość
Stosowana w stężeniu 0,2 - 2,5%
Stabilna w szerokim zakresie pH
HPMC - hydroksypropylometyloceluloza (hypromelaza)
Do produkcji sztucznych łez
Stosowana w stężeniu 0,2 - 2,5 %
Na CMC - sól sodowa karboksymetylocelulozy, karmelowa sodowa
Charakter jonowy - nie może być stosowana z substancjami ulegającymi dysocjacji jonowej np. z alkaloidami
Stosowane stężenie w kroplach to 0,2 - 2,5%
2. Syntetyczne koloidy
PVP - poliwinylopirolidon
Stężenie w kroplach 0,1 - 2,0%
Może być stosowany z alkaloidami
PVA - polialkohol winylowy (poliwiol, mowlol)
Stosowane stężenie 0,1 - 4,0%
Niweluje drażniące działanie sterydów, soli metali ciężkich, alkaloidów i związków konserwujących
Występuje w preparacie Lacrimal
WŁAŚCIWOŚCI BIOADHEZYJNE
Karmelowa sodowa
Kwasy poliakrylowe (Carbopol)
Kwas hialuronowy (HA)
Napięcie powierzchniowe
Nabłonek rogówki - charakter lipofilowy - uniemożliwia prawidłowe zwilżenie rogówki po aplikacji roztworu wodnego
Wartość krytycznego napięcia powierzchni nabłonka rogówki wynosi 28 N/m (nie stosować roztworów o napięciu powierzchniowym powyżej 28 N/m)
Polisorbat 80 (monooleinian polioksyetylenosorbitanu)
IV-rzędowe sole amoniowe - stosowane jako środki konserwujące
+ Zwiększenie zwilżalności rogówki
+ Poprawa wchłania substancji leczniczej
+ Równomierne rozproszenie substancji leczniczej
− podrażnienie oka
− tworzenie kompleksów z substancjami leczniczymi i pomocniczymi
− zmiana wielkości uzyskanej kropli (dokładność dawkowania)
METODY WYKONYWANI KROPLI DO OCZU wg FPV
Metoda 1 - sterylizacja termiczna
(termostabilne związki lecznicze)
Metoda 2 - sączenie wyjaławiające
(substancje termolabilne, głównie antybiotyki)
Metoda 3 - jałowe składniki
(azotan srebra, epinefryna, targezyna)
Wyjałowienie leku i opakowań
Postępowanie aseptyczne
Ochrona przed wtórnym skażeniem - środki konserwujące
Przy znaku zapytania spojrzeć do Farmacji Stosowanej