Wykład 15

Recepturowe leki półstałe

Maści wg FP VI są półstałą postacią leku na skórę, błonę śluzową, do oczu, do uszu, w celu uzyskania działania miejscowego lub ogólnego w wyniku przeskórnej penetracji substancji leczniczej, a także w celu uzyskania efektu nawilżającego lub ochronnego.

Wg FP VI maść składa się z jednofazowego podłoża, w którym rozproszone są cząstki stałe lub ciecze.

Substancja lecznicza może być transportowana na drodze:

• absorpcji

• penetracji

• resorpcji

Najważniejsza bariera ochronna - rogowa warstwa naskórka o gr. 10-20 μm, a grubość całego naskórka 100 μm; tworzą ją ściśle ułożone zrogowaciałe komórki (wielowarstwowy nabłonek płaski rogowaciejący).

Podstawowa jednostka strukturalna - podwójna warstwa lipidowa - lipidy polarne i niepolarne (ceramidy, trójglicerydy, komórki tłuszczowe, cholesterol, sterole)

Pomiędzy grupami polarnymi jest niewielki (?) hydrofilowy z uwarunkowaną warstwą wody?

Żywe komórki naskórka - keratynocyty - szybko różnicują się i dzielą.

Skóra właściwa - 500-1000 μm, zbudowane z białek (kolagenu i elastyny, odpowiedzialne za wytrzymałość, elastyczność, sprężystość skóry) i monosacharydów

Warstwa ma charakter hydrożelu, w którym zawarte są pojedyncze komórki - fibroblasty.

Czynniki wpływające na szybkość uwalniania leku z maści:

1. właściwości substancji leczniczej (masa cząsteczkowa, lipofilność, ładunek)

• najszybciej przenikają substancje małocząsteczkowe, lipofilowe

• szybciej przenikają związki w postaci cząsteczkowej (lub/niż?) jonowej, nie dyfundują w lipidach (kwasy i zasady są korzystniejszą postacią niż sole)

właściwości postaci leku i podłoża

• istotny jest maksymalny współczynnik podziału podłoże/lipidy warstwy rogowej (łatwiej substancje lipofilowe przenikają z podłoża hydrofilowego niż lipofilowego)

• nie można uzyskać wysokiego stężenia substancji liofilowej w podłożu hydrofilowym

• sposób i wielkość powierzchni aplikacji leku

• ilość substancji wchłoniętej jest proporcjonalna do powierzchni aplikacji

• stężenie w warstwach skóry zależy też od stężenia w badanej postaci leku (zgodnie z prawem dyfuzji Ficka)

• ważne jest stężenie frakcji rozpuszczonej (zwiększenie stężenia substancji powyżej rozpuszczalności nie wpływa na wielkość dawki wchłoniętej)

• opatrunek okluzyjny - nie przepuszcza pary wodnej, zwiększa wchłanianie substancji leczniczej wskutek zwilżenia warstwy rogowej naskórka i zaburzenia organizacji lipidów międzykomórkowych

• stan skóry

• zbyt małe wchłanianie przez barierę (stratum corneum - warstwa zrogowaciała)

• zbyt duża przepuszczalność skóry w niektórych stanach chorobowych

Właściwości plastyczne oraz wewnętrzna struktura siateczkowa pozwalają na łatwe rozsmarowywanie maści na skórze lub błonie śluzowej.

Działanie terapeutyczne tej postaci leku zależy od

• zastosowanej substancji leczniczej

• odpowiednio dobranego podłoża maściowego

• substancji pomocniczych np. substancji zwiększających wchłanianie (tzw. promotory wchłaniania)

Grupy substancji poprawiających wchłanianie:

• alkohole (etylowy, izopropylowy)

• glikole (etylenowy, propylenowy)

• amidy (mocznik, dimetyloacetamid)

• kwasy tłuszczowe i estry (kwas olejowy, mirystynian izopropylu)

• tenzydy jonowe i niejonowe

• pirolidony

• sulfotlenki (DMSO - dimetylosulfotlenek)

• węglowodór aromatyczny (azon)

• terpeny (L-mentol, limonen)

• sole kwasów żółciowych (glikocholan sodu)

Substancje te powinny działać szybko i odwracalnie!

• Związki o charakterze lipidowym (kwas olejowy, terpeny cis i trans) mają zdolność do upłynniania lipidów przestrzeni międzykomórkowych.

• Związki o małej polarnej cząsteczce wiążą się odwracalnie z białkami wewnątrzkomórkowymi np. keratyną i ułatwiają penetrację substancji hydrofilowych (mocznik)

• Związki polarne zaburzają układ grup polarnych lipidów, co zwiększa przestrzeń hydrofilową między nimi (etanol, glikol propylenowy - większy współczynnik podziału między podłożem a warstwą rogową naskórka)

• Tenzydy i DMSO oddziałują na białka jak i lipidy, i w ten sposób zmieniają przepuszczalność skóry.

Podział maści:

1. ze względu na sposób podania: na skórę, błony, uszy, oczy, doodbytnicze, dopochwowe

2. ze względu na właściwości fizykochemiczne i sposób sporządzania - roztwory, zawiesiny, emulsje

3. ze względu na strukturę i budowę: żele, pasty, maści, kremy

4. głębokość wnikania substancji leczniczej

• powierzchniowe - epidermalne (naskórek - substancje lecznicze oddziaływają na żywe i martwe komórki)

• głębokie - endotermalne - skóra właściwa, tkanka mięśniowa

• ogólne (przedostają się do krwioobiegu)

1. uwzględniając pochodzenie przepisu

• maści oficinalne - wg przepisu farmakopealnego

• maści recepturowe - na podstawie recepty, wg przepisu lekarza

Różna struktura wpływa na wyodrębnienie typowych maści o strukturze siateczkowatej, w której tylko jedna faza jest ciągła. Podłoże w typowych maściach ma charakter jednofazowy.

• Maści lipofilowe

• Maści hydrofilowe

• Maści hydrofobowe wykonywane na podłożach bezwodnych, o niskiej liczbie wodnej: węglowodory, oleje roślinne, tłuszcze zwierzęce

• Maści absorpcyjne - bezwodne preparaty, trudno zmywalne, sporządzane na podłożach zawierających emulgatory w/o lub o/w ( maści hydrofobowe z dodatkiem lanoliny lub polisorbatów)

• Maści hydrofilowe - rzadziej stosowane; w skład ich wchodzą podłoża mieszające się z wodą (potrzebna konserwacja tego rodzaju maści)

Pasty - stężone maści, zawiesiny o zawartości nie mniej niż 40% substancji stałych

• działają wysuszająco - ze względu na zawartość substancji absorbujących (skrobia, tlenek cynku, węglan wapnia)

• podczas mieszania podłoża z proszkiem może dojść do dylatacji (twardnienie pasty)

• wyróżniamy pasty dermatologiczne i do zębów

• należy pamiętać o ich homogenizacji w trójwalcówkach

• wg FP VI - brak podanej ilości cząstek stałych

Kremy - układy emulsyjne o/w lub w/o zawierające wodę w fazie zewnętrznej lub wewnętrznej, lub jako rozpuszczalnik

Kremy: dermatologiczne, kosmetyczne, promieniochronne

Kremy kosmetyczne: produkowane przez przemysł, tzw. pielęgnacyjne - przeznaczone do pielęgnacji skóry:

• tłuste w/o

• nawilżające o/w

• odżywcze - z substancjami biologicznie czynnymi

Inny podział:

• na noc - tłuste

• dzienne - nawilżające, suche, beztłuszczowe

Kremy promienioochronne - zawierają filtry, chronią przed promieniowaniem ultrafioletowym UV-A, UV-B, UV-C, zawierają również estry kwasu p-aminobenzoesowego (PABA), salicylan benzylu, salicylan fenyloetylu, witaminy, aminokwasy, barwniki, wyciągi roślinne, oleje, estry kwasy p-dimetyloaminobenzoesowego.

Żele - koloidalne dyspersje ciała stałego w cieczy, gdzie obie fazy są ciągłe, substancja dyspergowana tworzy trójwymiarową strukturę sieciową, a więc cząstki fazy tej nie mają możliwości swobodnego poruszania się.

Powstają wskutek rozpuszczenia substancji żelujących w mieszaninie wody z glicerolem lub lipofilowym składniku żelu (np. parafinie płynnej)

Maści ochronne - ochraniają skórę przed czynnikami drażniącymi

• hydrofobowe (wodoodporne) - chronią przed działaniem wody, detergentów, kwasów, zasad

• dodatek substancji neutralizujących wzmaga działanie maści

• tlenek magnezu, mydło alkaliczne - przeciwko kwasom

• kwas borowy - przeciwko alkaliom

• korzystnie działa dodanie sylikonów - dimetylosiloksan

• lipofilowe - podłoża hydrożelowe, makrogolowe stanowią dobrą ochronę przed olejami, smarami, lakierami, węglowodorami, farbami drukarskimi

• maści te wymagają dodatku konserwantów oraz substancji higroskopijnych, zapobiegających wysychaniu

Ocena maści

1. konsystencja - decyduje o rozsmarowywalności oraz uwalnianiu substancji leczniczej, oznacza kompleks parametrów reologicznych (twardość, gęstość, lepkość)
   zależy od składu podłoża, właściwości substancji, warunków przechowywania, przebiegu procesu technologicznego
   aparaty do pomiaru konsystencji: penetrometr igłowy, stożkowy, aparat do testu wyciskowego
   

2. rozsmarowywalność - związania jest z konsystencją
   pomiary przy użyciu ekstensometru.
   pomiar polega na porównaniu pól powierzchni obciążonych próbek maści; wyniki podaje się w postaci wykresu przedstawiającego zależność wielkości powierzchni rozsmarowanej do nacisku; krzywe pozwalają na porównanie różnych maści i podłoży
   

3. właściwości reologiczne - lepkość strukturalna, plastyczność i granica płynięcia, tiksotropia. Cechy te mierzy się wykorzystując lepkościomierze (reometry) w tym wiskozymetry rotacyjne

Tiksotropia - izotermiczne przejście zolu w żel po zaprzestaniu działania czynnika mechanicznego; powrót do pierwotnej konsystencji po zaprzestaniu działaniu czynnika mechanicznego; zależy od temperatury - w 60°C nie musi powracać do pierwotnej postaci

Lepkość dynamiczna: opór jaki stawia ciało, inaczej tarcie wewnętrzne

Układy pomiarowe w wiskozymetrach mogą mieć kształt cylindrów i płytek.

Układy pomiarowe mogą być typu:

• Searle - ruchomy jest element wewnętrzny lub górna część

• Couette - obraca się wewnętrzny cylinder lub dolne płytki

Reologia - bada odkształcenie ciała pod wpływem działającej siły (naprężeń). Na skutek przyłożenia naprężenia ścinającego i przy określonej szybkości ścinania maści zaczynają płynąć, co wynika ze zniszczenia ich wewnętrznej struktury.

Wyróżniamy ciała

• newtonowskie (rozpuszczalniki lub rozcieńczone roztwory) - lepkość dynamiczna tych ciał jest wielkością stałą, niezależną od naprężenia ścinającego

• 
  nienewtonowskie (maści) - lepkość nie jest w tym przypadku wielkością stałą w danej temperaturze, maleje wraz ze wzrostem szybkości ścinania i naprężenia ścinającego; dodatkowo ciała te charakteryzuje granica płynięcia - musi być przyłożona odpowiednia siła na jednostkę powierzchni (naprężenie ścinające), aby pokonać siły międzycząsteczkowe fazy rozproszonej i spowodować płynięcie np. maści

Reogramy - zależność szybkości ścinania od naprężenia ścinającego

Układy pseudoplastyczne - natychmiastowe płynięcie tuż po zastosowaniu naprężenia ścinającego, a ich lepkość maleje pod wpływem naprężenia ścinającego
polimery liniowe - karmeloza sodowa, metyloceluloza, alginiany

Wiskozymetry pozwalają na pomiar szybkości ścinania - zmiany szybkości poruszających się warstw w stosunku do odległości. między nimi; prędkość kątową podaje aparat przy ustalonej rosnącej i malejącej liczbie obrotów

Wyniki przedstawia się jako krzywe płynięcia wstępującego i zstępującego.

Plastyczność układu wyznaczana jest przez granicę płynięcia, a tiksotropia wyznaczana jest przez pole powierzchni zawarte pomiędzy krzywą płynięcia wstępującą i zstępującą (pętla histereza). Im większe pole powierzchni tym ciało ma większe właściwości tiksotropowe - posiada zdolność do powrotu do swojej konsystencji.

4. zdolność uwalniania substancji leczniczej

• badanie dostępności farmaceutycznej, które wykorzystuje właściwości substancji leczniczej

• substancje tworzące barwne połączenia ze związkiem w płynie akceptorowym można oznaczać kolorymetrycznie, substancje fluoryzujące - za pomocą promieniowania nadfioletowego, substancje radioaktywne - licznik Gaigera-Müllera, substancje przeciwbakteryjne - testy mikrobiologiczne

Metody badania uwalniania z maści:

1. metoda płytkowo-agarowa (substancje bakteriobójcze, radioaktywne)

2. metoda membranowa (substancje dyfundujące do wody, buforu, fizjologicznego roztwory 0,9% NaCl przez błonę półprzepuszczalna)

5. badanie pH - potencjometrycznie
   Kremy i żele rozcieńczamy wodą i mierzymy pH.
   Maści lipofilowe ekstrahuje się gorącą woda i w przesączu bada się pH.
   

6. Wielkość cząsteczek fazy rozproszonej
   - obserwacja pod mikroskopem powinna wykazać brak cząsteczek większych niż 90μm
   

7. Badania mikrobiologiczne
   - wymagana jałowość dla preparatów ocznych i na rany

Liczba wodna - ilość wody wyrażona w gramach, jaką jest w stanie trwale związać 100g podłoża maściowego w temp. 20°C.

Oceniając przydatność podłoży maściowych należy zwrócić uwagę na ich trwałość chemiczną oraz zdolność wiązania wody. Woda jest składnikiem znacznej ilości maści, co wymaga stosowania podłoży o wysokiej zdolności wiązania wody.

W celu określenia ilości wody używa się metody

• suszarkowej

• miareczkowej (odczynnik Fischera)

• destylacyjnej

Podczas przechowywania podłoża mogą ulegać zmianom fizycznym i chemicznym.

Dobre podłoże maściowe powinno nie mieć tendencji do rozwarstwiania - oznaczana jest ona przez liczbę potliwości. Mała liczba świadczy o dobrym połączeniu fazy płynnej i stałej co pozwala wywnioskować, że dane podłoże może być dłużej przechowywane bez zmiany jego cech reologicznych.

Inne badanie fazy niezwiązanej to test wyolejenia

Dobre podłoże maściowe

• duża jednorodność (homogenność)

• sprawdzana jest tolerancja skóry

• uczulenia mogą być wywołane przez wazeliny, lanolinę, eucerynę

• ogólne stany zapalne

• podczas sprawdzania podłoża należy uwzględnić stan skóry chorego pacjenta

---