7862365975

EP 2 034 830 BI

regulacji ekspresji genów zaangażowanych w przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej (Riikonen i wsp.,

1995, J. Biol. Chem. 270:1 -5; i Langholz i wsp., 1995, J. Celi Biol. 131:1903-1915).

Antagoniści VLA-1

[0070]    Do leczenia udaru jako antagoniści VLA-1 mogą być stosowane różne środki. Takie środki obejmują przeciwciała przeciwko VLA-1 lub przeciwko części VLA-1, np. przeciwko podjednostce a1 VLA-1. Niektóre korzystne środki obejmują przeciwciała anty-VLA-1 ujawnione w zgłoszeniu patentowym US 60/283.794, złożonym 14 kwietnia 2001 i 60/303689, złożonym 06 lipca 2001 i ujawnione w WO 02/083854. Ujawnienia tych zgłoszeń są tu włączone w całości przez odniesienie. Inne środki obejmują małe cząsteczki, które blokują interakcje VLA-1 z jego ligandem, np. kolagenem lub lamininą, lub modulują sygnałowanie komórkowe integryny, aby zmniejszyć aktywność komórkową lub funkcję biochemiczną związaną z VLA-1. Środki użyteczne w ujawnionych tu sposobach obejmują także te, które zmniejszają ekspresję VLA-1, np. w terapii genowej i technologii antysensownej.

Przeciwciała anty-VLA-1

[0071]    Przykłady antagonistów VLA-1 obejmują przeciwciała, które wiążą się z VLA-1. W jednym wykonaniu przeciwciało hamuje interakcję między VLA-1 i ligandem VLA-1 (np. kolagenem) np. przez fizyczne blokowanie interakcji, zmniejszenie powinowactwa VLA-1 i/lub liganda VLA-1 przez jego odpowiednik, rozbicie lub destabilizację kompleksów VLA-1, sekwestrowanie VLA-1 lub kierowanie VLA-1 do degradacji. W jednym wykonaniu przeciwciało może wiązać się z VLA-1 przez jedną lub więcej reszt aminokwasowych, które są częścią powierzchni wiążącej VLA-1/ligand. Takie reszty aminokwasowe mogą być identyfikowane np. przez skanowanie alaninowe. W innym wykonaniu przeciwciało może wiązać się z resztami, które nie uczestniczą w wiązaniu VLA-1/ligand. Na przykład, przeciwciało może zmieniać konformację VLA-1 i tym samym zmniejszać powinowactwo wiązania, lub przeciwciało może sterycznie utrudniać wiązanie VLA-1/ligand. W jednym wykonaniu przeciwciało może zmniejszać aktywację lub aktywność zdarzenia, w którym pośredniczy VLA-1.

[0072]    Stosowany tu termin "przeciwciało" odnosi się do białka, które zawiera co najmniej jeden region zmienny immunoglobuliny, np. sekwencję aminokwasową, która dostarcza domenę zmienną immunoglobuli-ny lub sekwencję domeny zmiennej immunoglobuliny. Na przykład, przeciwciało może zawierać region zmienny łańcucha ciężkiego (H) (określany tutaj skrótem jako VH) i region zmienny łańcucha lekkiego (L) (określany tutaj skrótem jako VL). W innym przykładzie przeciwciało zawiera dwa regiony zmienne łańcucha ciężkiego (H) i dwa regiony zmienne łańcucha lekkiego (L). Określenie "przeciwciało" obejmuje fragmenty przeciwciał wiążące antygen (np. przeciwciała jednołańcuchowe, fragmenty Fab, fragmenty F(ab')2, fragmenty Fd, fragmenty Fv i fragmenty dAb), jak również kompletne przeciwciała, np. immunoglobuliny nienaruszone i/lub pełnej długości typu IgA IgG (na przykład, lgG1, lgG2, lgG3, lgG4), IgE, IgD, IgM (jak również ich podtypy). Łańcuchy lekkie immunoglobuliny mogą być typu kappa lub lambda. W jednym wykonaniu przeciwciało jest glikozylowane. Przeciwciało może być funkcjonalne dla cytotoksyczności zależnej od przeciwciał i/lub cytotoksyczności za pośrednictwem dopełniacza, lub może nie być funkcjonalne dla jednej lub obu tych aktywności.

[0073]    Regiony VH i VL można dalej podzielić na regiony hiperzmienne, określane jako "regiony determinujące dopasowanie" ("CDR"), przedzielone regionami o większej konserwatywności, określanymi jako "regiony zrębowe" (FR). Zasięg FR i CDR został precyzyjnie określony (patrz Kabat, EA i wsp.(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Humań Services, NIH Pub-lication No. 91-3242; and Chothia, C. i wsp. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917). Zastosowano tu definicje Kall