CCF20090327005

742 E. BUDZISZ

DNA-lek bisalkilujący

a

wewnątrzniciowe

sieciowanie

b

międzyniciowe

sieciowanie

c

sieciowanie między hel iksami

Rysunek 2. Mechanizm działania związków o aktywności alkilującej

Schemat 2. Proponowany mechanizm sieciowania DNA-DNA

Alkilowanie atomu azotu w zasadzie purynowej powoduje pojawienie się na tym atomie ładunku dodatniego i, w związku z tym, przesunięcie równowagi w kierunku uprzywilejowanego w tych warunkach tautomerii enolowego. Konsekwencją

\_niionino tyi/nr^i/ r\c\rf* ■yągflH niP

/, cytozyną ale z tyminą. Ponadto alkilowanie atomu azotu w guaninie powoduje łatwość hydrolizy wiązania glikozydowego i - w konsekwencji - rozpad pierścienia purynowego [24],

Wśród leków alkilujących stosowanych w chemioterapii czerniaka złośliwego należy wyróżnić pochodne nitrozomocznika. Są to: karmustyna (1) (BCNU), lomu-slyna (2) (CCNU), fotemustyna (3), nimustyna (4) i streptozocyna (5) (Rys. 3).

fotemustyna (3)

karmustyna (1)

lomustyna (2)

nimustyna (4)

streptozocyna (5)

Rysunek 3. Podstawowe leki alkilujące stosowane w leczeniu nowotworów skóry

Działanie przeciwnowotworowe pochodnych nitrozomocznika polega przede wszystkim na uwalnianiu wysoko aktywnego rodnika alkilowego, zdolnego do przyłączenia się do atomu N-7 guaniny. Mechanizm działania jest podobny do mechanizmu przedstawionego na Rys. 2.

Jednym ze stosowanych od niedawna leków w chemioterapii czerniaka złośliwego jest fotemustyna (Fotemustina, Mustophora, dietylo{ l-[3-(2-chloroetylo)-3--nitrozoureido]etylo}fosfonian). Lek ten należy do cytostatyków o aktywności alkilującej. Mechanizm jej działania jest podobny do innych leków z grupy nitrozo-moczników [25]. Badania przedkliniczne wykazały aktywność przeciwnowotwo-rową fotemustyny wobec wielu linii komórek nowotworowych. Jak wynika z przeglądu wielu prac, fotemustyna ma udokumentowaną skuteczność w leczeniu przerzutowego czerniaka skóry. Lipofilowy charakter cząsteczki pozwala na dobrą prze-nikalność przez barierę krew-mózg i otwiera możliwość stosowania tego leku w pierwotnych i przerzutowych nowotworach mózgu [26]. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych, w których fotemustyna okazała się najbardziej skuteczna w lecze-niu gleiaków oraz czerniaka skóry i pałki ocznej Fotp.miistyne stnsnie sip 7amwnn