larsen0167

8. Środki znieczulające miejscowo 167

miejscowo zawiera więc przy prawidłowym pH tkanek znacznie więcej kationu niż zasady. Jest to klinicznie ważne, ponieważ kation jest formą aktywną - blokującą, tylko zas' wolna zasada potrafi przenikać błonę nerwu.

Niska wartość pl<_a podnosi stężenie niezjonizo-wanej zasady i sprzyja tym samym przenikaniu środka znieczulającego miejscowo do nerwu.

Po przeniknięciu niezjonizowanej zasady przez błonę nerwu musi ona przejść w postać kationową, aby wywrzeć działanie blokujące w kanałach sodowych. Procesowi temu sprzyja wysoka wartość pK_a środka znieczulającego.

Wartość pH roztworu anestetyku. Jeżeli pH roztworu anestetyku lokalnego zostanie podwyższone, to rośnie udział wolnej zasady i tym samym szybkość penetracji. Alkalizacja roztworu sprzyja więc przenikaniu anestetyku. Zakwaszenie zmniejsza udział wolnej zasady i mniej wówczas wnika substancji do tkanki nerwowej. Efekt ten tłumaczy małą skuteczność środków znieczulających miejscowo wstrzykniętych do zapalnie zmienionych (= kwaśnych) tkanek. Kwaśne dodatki stabilizujące w roztworze anestetyku mogą także osłabić działanie znieczulające. Dodatek C0₂ do anestetyku lokalnego sprzyja in vitro przenikaniu anestetyku przez osłonki nerwów: minimalne stężenie hamujące jest obniżone, a wystąpienie działania - przyspieszone.

3.4 Wiązanie z białkami

Wiązanie środków znieczulających miejscowo z proteinami ma przede wszystkim znaczenie dla farmakokinetyki, gdy związki w miejscu wstrzyknięcia wchłaniane są do krwi (zob. pkt 5). Ponadto aneste-tyki lokalne wiązane są przez białka tkanek w strukturach nerwów, co opóźnia ich absorpcję do krwi. Istnieje więc przez dłuższy czas większy gradient stężeń postaci dyfundującej anestetyku między tkanką oko-łonerwową a wewnętrzną stroną błony nerwu.

Tak więc substancje słabiej wiązane przez białka działają szybciej, ale krócej, związki mocniej wiązane - działają później, ale dłużej.

Do związków silnie wiązanych przez białka (i dobrze rozpuszczalnych w lipidach) należą:

-    bupiwakaina,

-    ropiwakaina,

-    etidokaina.

3.5 Stereoizomeria

Cząsteczka aminoamidów ma w środkowym łańcuchu asymetryczny atom węgla, który warunkuje optyczną stereoizomerię. Te związki istnieją jako racemiczna mieszanina enancjomerów (S i R). Oba enancjomery różnią się aktywnością wewnętrzną, toksycznością, wpływem na naczynia i bio-transformacją. Wydaje się, że R(+)-enancjomer bupiwakainy jest o 30% bardziej kardiotoksyczny niż S(-)-enancjomer. Ropiwakaina jest jedyną substancją, która istnieje tylko w formie S(-), a jest przy porównywalnej sile działania mniej kardioto-ksyczna niż bupiwakaina.

4 Mechanizm działania w błonie komórki nerwowej

Głównym miejscem działania środków znieczulających miejscowo jest błona nerwu. W tym miejscu anestetyki lokalne przerywają przewodnictwo impulsów przez bezpośrednią blokadę swoistych jonowo kanałów Na⁺. Amplituda i szybkość wzrostu potencjału czynnościowego maleją, próg pobudliwości i okresy refrakcji rosną. W końcu błona nerwu staje się zupełnie niepobudliwa.

4.1 Struktura i funkcja

błony komórki nerwowej

Błona komórkowa jest funkcjonalnie najważniejszą częścią aksonu. Służy ona przewodzeniu pobudzenia dla różnych funkcji nerwu, jak ból, dotyk, ucisk, temperatura, czucie głębokie, motoryka i funkcje autonomiczne. Błona otacza przewodzący pobudzenie akson (neuryt) i oddziela go od płynu pozakomórkowego. Składa się z podwójnej warstwy cząsteczek fosfolipidów, a do każdej z nich przylega warstwa białka (ryc. 8.2). Polarne grupy fosforanowe cząsteczki lipidów są skierowane ku przestrzeni pozakomórkowej i ku akso-plazmie, hydrofobowe łańcuchy lipidowe leżą naprzeciwko siebie i tworzą względnie nieprzepuszczalną barierę dla jonów. W matrycy lipidowej są ulokowane białka, które tworzą kanały i pory, przez które mogą wnikać jony. Kanały są otwierane i zamykane przez zależne od potencjału zmiany konfiguracji makrocząsteczek białka. Istnieją ka-